正常組織放射反應(yīng)和損傷課件

1、正常組織放射反應(yīng)和損傷正常組織放射反應(yīng)和損傷.基本概念正常組織的結(jié)構(gòu)正常組織的放射反應(yīng)模式早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制正常組織的體積效應(yīng)正常組織和器官的放射損傷再程放射治療的正常組織耐受性.基本概念基本概念正常組織細(xì)胞與細(xì)胞之間不是孤立存在的，它們形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在正常情況下細(xì)胞的生、死之間維持著精確的平衡，它使機(jī)體的組織結(jié)構(gòu)及構(gòu)成組織的細(xì)胞數(shù)量保持在穩(wěn)定狀態(tài)。細(xì)胞損傷時(shí)不僅要考慮死亡細(xì)胞本身而且要考慮由死亡細(xì)胞帶來(lái)的連鎖反應(yīng)。必須弄懂組織的結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)?；靖拍钫＝M織的結(jié)構(gòu)正常組織結(jié)構(gòu)類型等級(jí)結(jié)構(gòu)組織（hierarchical tissue)在這種組織中干細(xì)胞、擴(kuò)增細(xì)胞

2、與功能細(xì)胞層之間具有清楚的可識(shí)別的界限靈活組織 (flexible tissue)細(xì)胞層次間沒(méi)有明顯的界限正常組織的結(jié)構(gòu)正常組織結(jié)構(gòu)類型等級(jí)結(jié)構(gòu)組織（hierarchical tissue) 等級(jí)結(jié)構(gòu)組織有三種不同分化層次的細(xì)胞 干細(xì)胞（stem cells）：自我復(fù)制和更新，可以分裂很多次并形成一系列分化特征的分化細(xì)胞。能避開(kāi)細(xì)胞分裂和分化之間的聯(lián)系，即其他細(xì)胞在每次有絲分裂后就會(huì)失去部分分化潛能而最終分化成不分裂的功能性細(xì)胞。正常情況下大部分干細(xì)胞都處于Go期，但刺激以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期 等級(jí)結(jié)構(gòu)組織（hierarchical tissue) . 功能細(xì)胞（functional cell

3、s）：通常沒(méi)有分裂能力最后因衰老而死亡（如血循環(huán)中的粒細(xì)胞和小腸黏膜絨毛細(xì)胞）。某一既定類型的所有細(xì)胞都具有相似的壽命，但不同類型的細(xì)胞之間壽命差別很大，如紅細(xì)胞的壽命為120天而粒細(xì)胞則不到1天 . 功能細(xì)胞（functional cells）： 正在成熟的細(xì)胞(maturating cells)：在這個(gè)層次中，分化的干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增（如骨髓中的幼紅細(xì)胞(erythroblats)和成粒細(xì)胞(granuloblats)就是中間層次的細(xì)胞）。. 正在成熟的細(xì)胞(maturating cells)：.靈活組織 (flexible tissue)特點(diǎn)干細(xì)胞與功能細(xì)胞間沒(méi)有明顯的界限細(xì)胞轉(zhuǎn)

4、化很慢 靈活組織 (flexible tissue)正常組織的放射敏感性正常組織放射敏感性取決于細(xì)胞的類型和分化程度。放射主要影響干細(xì)胞而對(duì)分化細(xì)胞的壽命無(wú)太大修飾作用正常組織的放射敏感性.在所有細(xì)胞中，干細(xì)胞最放射敏感成熟進(jìn)程中的細(xì)胞放射敏感性較低，且隨分化的完成繼續(xù)降低。不再分裂的充分分化了的細(xì)胞是非常放射抗拒的.給不同組織放射敏感性相同的干細(xì)胞以相同劑量的照射，損傷的表達(dá)和修復(fù)時(shí)間卻不相同，這是由子代細(xì)胞的固有特性決定的。如小腸和睪丸組織的干細(xì)胞具有相似的放射敏感性，小腸的損傷在幾天內(nèi)便表現(xiàn)出來(lái)并在兩周內(nèi)修復(fù)。而睪丸精子生成的減少可持續(xù)幾個(gè)月。.正常組織的放射反應(yīng)模式等級(jí)結(jié)構(gòu)制約模式（h

5、ierarchical model)靈活模式（flexible model）正常組織的放射反應(yīng)模式等級(jí)結(jié)構(gòu)制約模式特點(diǎn)：為大多數(shù)上皮性早反應(yīng)組織所經(jīng)歷的放射反應(yīng)模式。結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織中至少存在著兩個(gè)層次的細(xì)胞（干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次）。損傷的表現(xiàn)的時(shí)間與細(xì)胞的更新轉(zhuǎn)化時(shí)間成比例。更新轉(zhuǎn)換時(shí)間是一個(gè)與功能細(xì)胞衰老所致的死亡有關(guān)的時(shí)間過(guò)程，與照射劑量無(wú)關(guān)。損傷的進(jìn)一步發(fā)展只取決于功能性細(xì)胞的壽命，照射通常不影響這個(gè)進(jìn)程等級(jí)結(jié)構(gòu)制約模式特點(diǎn)：靈活模式特點(diǎn)靈活組織沒(méi)有明確的細(xì)胞分化層次和嚴(yán)格的細(xì)胞等級(jí)結(jié)構(gòu)（如肝、腎等）。這些組織的更新慢，被諸如外科、化學(xué)或物理因素?fù)p傷后，所有細(xì)胞都進(jìn)入增殖。在這種組

6、織中，一個(gè)細(xì)胞衰老死亡后其位置由另一個(gè)細(xì)胞的分裂所取代。靈活模式特點(diǎn)組織增殖的圖解 A等級(jí)結(jié)構(gòu)系統(tǒng) B 靈活組織系統(tǒng) 組織增殖的圖解 A等級(jí)結(jié)構(gòu)系統(tǒng) 早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織為便于理解和進(jìn)行生物劑量的換算正常組織分成早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織臨床醫(yī)生在設(shè)計(jì)治療方案時(shí)應(yīng)特別注意早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織在生物效應(yīng)之間的重要差別。早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織為便于理解和進(jìn)行生物劑量的換算正常組織.早反應(yīng)組織細(xì)胞更新很快，照射以后損傷很快便會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。這類組織的/比值通常較高，晚反應(yīng)組織這些組織中細(xì)胞群體的更新很慢，損傷很晚才會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。晚反應(yīng)組織的/比值通常較低。.早反應(yīng)組織早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量1978年With

7、ers用等效總劑量和分次劑量作圖顯示：晚反應(yīng)組織的曲線比早反應(yīng)組織陡晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化更敏感。加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷加重與晚反應(yīng)組織相比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量的變化不太敏感。早反應(yīng)、晚反應(yīng)組織與分次劑量早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間晚反應(yīng)組織更新很慢，在放射治療期間一般不發(fā)生代償性增殖，因此對(duì)總治療時(shí)間的變化不敏感?？s短總治療時(shí)間會(huì)增加對(duì)腫瘤的殺滅。早反應(yīng)組織損傷也加重。在用LQ公式進(jìn)行生物等效換算時(shí)把腫瘤類似于早反應(yīng)組織看待，因此在不致引起嚴(yán)重急性反應(yīng)的情況下，為保證腫瘤控制應(yīng)盡量縮短總治療時(shí)間早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織與總治療時(shí)間晚反應(yīng)組織更新很慢，在放射早、晚期放

8、射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早、晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織器官與靈活組織器官的早期放射反應(yīng)發(fā)生及持續(xù)時(shí)間不同在結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織早期反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間取決于分化了的功能細(xì)胞的壽命而靈活組織則主要表現(xiàn)為級(jí)聯(lián)效應(yīng)反應(yīng)的嚴(yán)重程度反映了生、死干細(xì)胞之間的平衡。早期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織器官與靈活組織器官的早.有些器官同時(shí)存在早期和晚期效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。（如皮膚，除了早期的上皮反應(yīng)還會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的晚期損傷-纖維化、萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張）。在同一器官，可以順序地發(fā)生不同類型的損傷，其發(fā)生機(jī)制和靶細(xì)胞均不相同.晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制經(jīng)典概念假

9、設(shè)正常組織中的靶細(xì)胞（Target cell）決定事件（如照射）的臨床過(guò)程。主要強(qiáng)調(diào)特異性靶細(xì)胞的存在，修復(fù)和再群體化能力。最初的放射效應(yīng)是由實(shí)質(zhì)細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)締組織產(chǎn)生的。Travis對(duì)“晚期反應(yīng)”的定義是：晚期反應(yīng)是指實(shí)質(zhì)細(xì)胞耗竭后無(wú)力再生而最終導(dǎo)致的纖維化晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制經(jīng)典概念 .新認(rèn)識(shí)放射誘發(fā)的長(zhǎng)久性細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)(cascades of cytokine)照射后即刻 -細(xì)胞成分（如膜、胞漿體和DNA等）的損傷-啟動(dòng)細(xì)胞間的對(duì)話-基因表達(dá)發(fā)生了改變。反應(yīng)的過(guò)程是：立即釋放mRNA -立即到達(dá)各自相鄰細(xì)胞的受體，-通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)受體細(xì)胞被激活-導(dǎo)致少量的或一系列細(xì)胞因子的表

10、達(dá)-最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致纖維化的產(chǎn)生。 .新認(rèn)識(shí)正常組織的體積效應(yīng)器官的組織結(jié)構(gòu)體積效應(yīng)的分類組織結(jié)構(gòu)vs體積效應(yīng)正常組織的體積效應(yīng) 器官的組織結(jié)構(gòu)平行結(jié)構(gòu)(parallel organization)串聯(lián)結(jié)構(gòu)(serially organized structure)功能性亞單位（functional subunits,FSU)1988由Withers提出，指來(lái)自克隆源細(xì)胞的能使組織再生的最大組織體積或細(xì)胞單位 器官的組織結(jié)構(gòu)體積效應(yīng)的分類結(jié)構(gòu)性組織耐受（structural tissue tolerance)取決于細(xì)胞的放射敏感性以及在限定體積內(nèi)使成熟細(xì)胞群保持

11、在臨界水平以上的干細(xì)胞活力功能性耐受(functional tolerance)取決于作為一個(gè)整體的器官是否能繼續(xù)行使功能體積效應(yīng)的分類結(jié)構(gòu)性組織耐受（structural tis 組織結(jié)構(gòu)vs體積效應(yīng)在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)（如脊髓），一個(gè)亞單位的失活會(huì)導(dǎo)致整個(gè)器官功能的喪失（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)烈地受非均勻性熱點(diǎn)劑量的影響） 組織結(jié)構(gòu)vs體積效應(yīng)在串聯(lián)組織結(jié)構(gòu)（如脊髓），一個(gè)亞單 .平行組織結(jié)構(gòu)(parallel organization)如肺、腎，功能性損傷的出現(xiàn)取決于受照射以后FSU數(shù)的臨界水平（發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)取決于受照射體積的大小，而不是小的熱點(diǎn)存在） .正常組織和器官的放射損傷消化道黏膜小腸

12、干細(xì)胞位于隱窩中心部，絨毛細(xì)胞位于隱窩的上1/3。分化細(xì)胞不斷向隱窩上部移動(dòng)，在絨毛頂部成熟并最后脫落。人小腸絨毛細(xì)胞的更新時(shí)間為3-4天。當(dāng)照射劑量較高時(shí)，4-5天后黏膜出現(xiàn)潰瘍、腹瀉等癥狀(這是小腸黏膜被覆細(xì)胞不斷耗減的結(jié)果)。晚期反應(yīng)：人小腸晚期反應(yīng)通常在放療結(jié)束后12-24月之間。小腸壁增厚、纖維化。正常組織和器官的放射損傷消化道黏膜皮膚 組織學(xué)提示：皮膚由表皮和真皮構(gòu)成。人表皮增殖單位里，從細(xì)胞離開(kāi)基底層進(jìn)行分化到最后脫落的總轉(zhuǎn)化時(shí)間約14天左右（7-21天，取決于身體的部位）。皮膚 急性皮膚損傷早期紅斑（early erythema）單次大于5Gy的照射后幾小時(shí)，由于血管的擴(kuò)張、水

13、腫出現(xiàn)類似于曬傷的早期紅斑，可持續(xù)幾天。干性和濕性脫皮這是與細(xì)胞死亡有關(guān)的繼發(fā)反應(yīng)。單次10Gy以后出現(xiàn)干性脫皮，15 Gy以后出現(xiàn)濕性脫皮急性皮膚損傷早期紅斑（early erythema）晚期皮膚損傷真皮最突出的反應(yīng)是發(fā)生延遲反應(yīng)。這些反應(yīng)比早期反應(yīng)嚴(yán)重，因它是不可逆的。皮膚變薄、變脆、輕微損傷即可造成難以愈合的潰瘍晚期皮膚損傷睪丸組織學(xué)提示：足細(xì)胞(sertoli cells)，對(duì)微環(huán)境起作用，幫助生發(fā)細(xì)胞增殖分化生發(fā)細(xì)胞(germinal cells),這些細(xì)胞的分化是有嚴(yán)格規(guī)律的（干細(xì)胞、又稱未分化型精原細(xì)胞A，-A1-A2-A3-精原細(xì)胞B-精母細(xì)胞-精細(xì)胞-精子。在人，從生精管內(nèi)

14、干細(xì)胞到成熟精子的轉(zhuǎn)化時(shí)間是74天。間細(xì)胞(leydig cells),分泌睪丸酮，受垂體促性腺激素、催乳素和黃體激素的調(diào)節(jié)。睪丸組織學(xué)提示：睪丸放射反應(yīng) 相當(dāng)?shù)偷恼丈鋭┝勘銜?huì)影響精子的生成（在人，0.08 Gy的照射就可造成暫時(shí)性的精子數(shù)量下降，2 Gy照射可發(fā)生持續(xù)1-2年的精子缺乏）。間細(xì)胞對(duì)照射很耐受，大劑量照射也很少影響間細(xì)胞。因此睪丸受照射可引起不育但不影響第二性征和性欲。在動(dòng)物，極低劑量率的慢性照射（1 Gy/天），就足以打亂精子的生成過(guò)程。分次照射與單次照射效果一樣。睪丸放射反應(yīng) 相當(dāng)?shù)偷恼丈鋭┝勘銜?huì)影響精子的生成（在人，0神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)提示：神經(jīng)元（不分裂）星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠

15、質(zhì)細(xì)胞（參與髓鞘形成）神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)提示：脊髓早期脊髓病變50-60 Gy/照射結(jié)束后幾周，早期可出現(xiàn)可逆性的髓鞘病變，特征是彌漫性脫髓鞘。約2月后可觀察到再髓鞘化脊髓早期脊髓病變. 晚期反應(yīng)4-6月可出現(xiàn)明顯的壞死截癱，一般出現(xiàn)在照射后的6個(gè)月-4年，可以是突發(fā)的，也可以是逐漸發(fā)生的。是一種不可逆的損傷. 晚期反應(yīng)腦脫髓鞘（通常發(fā)生于照射后的6個(gè)月內(nèi)）腦壞死（多發(fā)生照射后6個(gè)月-3年）兒童急性白血病預(yù)防照射，劑量應(yīng)限制在30 Gy/3周，增高劑量會(huì)使智力發(fā)育受損害腦脫髓鞘（通常發(fā)生于照射后的6個(gè)月內(nèi)）腦壞死（多發(fā)生照射后6周圍神經(jīng)神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見(jiàn)乳癌病人對(duì)腋窩和鎖骨上淋巴

16、結(jié)的照射時(shí)常會(huì)涉及臂神經(jīng)叢神經(jīng)叢損傷的主要表現(xiàn)是混合性的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)缺失（潛伏期6個(gè)月至數(shù)年）病因是漸進(jìn)性血管再生障礙、纖維化周圍神經(jīng)神經(jīng)叢和神經(jīng)根的損傷比脊髓和腦更常見(jiàn) 肺組織學(xué)提示早期損傷：放射性肺炎晚期損傷：放射性纖維化（肺泡壁增厚-彌漫性纖維化） 肺再程治療的正常組織耐受性決定再程放療的安全劑量是非常復(fù)雜的,主要取決于增殖性再生（Proliferative regeneration）的發(fā)生時(shí)間，組織恢復(fù)程度組織再生過(guò)程完成以后仍存在的正常組織殘留損傷的程度 再程治療的正常組織耐受性再次治療時(shí)應(yīng)考慮的因素首次治療是否達(dá)到全部耐受劑量首次治療是否有損傷殘留兩次治療間隔時(shí)間兩次治療靶區(qū)是否相同

17、重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等再次治療時(shí)應(yīng)考慮的因素首次治療是否達(dá)到全部耐受劑量 皮膚：以皮膚紅斑和濕性脫皮為觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示：嚙齒動(dòng)物在初次采用完全性耐受劑量照射后8周以上可以再行放射治療。目前所能得到的再程治療以后皮膚晚期放射損傷的分析資料不多。但一些結(jié)果提示，皮膚對(duì)再程放射治療晚期反應(yīng)的耐受性低于急性反應(yīng)。再程治療的正常組織耐受性研究 皮膚：再程治療的正常組織耐受性研究小鼠皮膚再次放射治療的耐受性小鼠皮膚再次放射治療的耐受性小鼠小腸黏膜對(duì)前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反應(yīng)相似。在初次照射后8周內(nèi)恢復(fù)對(duì)再程放射治療的完全耐受性(Reynaud 和Travis，1984)

18、。未受過(guò)照射的小鼠隱窩細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)換時(shí)間大約是15小時(shí)左右，照射后3天增殖加快。目前，尚沒(méi)有初次照射后晚期腸管綜合癥對(duì)再程放療耐受性的資料 小腸小鼠小腸黏膜對(duì)前次照射的再程放射治療耐受性的表現(xiàn)與皮膚急性反 照射以后骨髓各層次的細(xì)胞急驟耗減，很快便發(fā)生再生過(guò)程。全身單次劑量（-4Gy）照射以后干細(xì)胞（克隆形成單位CFUS）的恢復(fù)在2-4周接近正常水平。高劑量照射以后，可發(fā)生CFUS 的持續(xù)性耗減，但這種現(xiàn)象可被定向前體細(xì)胞(Committed precursor cells)增高而使外周血保持在正常水平的假象所掩蓋。骨髓 骨髓 再次損傷可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下。再次照射存活的CFUS自我更新

19、能力減弱，在這種情況下任何額外的打擊都能促使平衡傾向于嚴(yán)重的骨髓衰竭。這已經(jīng)在病人中得到證實(shí)，在初次全身照射4Gy后2-4周的再程放療僅照射了1Gy，第二次照射產(chǎn)生了嚴(yán)重的長(zhǎng)期性骨髓萎縮并導(dǎo)致病人死亡?？傊?，如果干細(xì)胞的再生時(shí)間是充足的，骨髓可以恢復(fù)一些對(duì)再程放療的耐受性。如果依據(jù)成熟的外周血水平來(lái)判斷骨髓的恢復(fù)狀態(tài)則是非常錯(cuò)誤的 . 再次損傷可使干細(xì)胞池降至臨界水平以下。再次照射存活的CF 小鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)肺具有一定的恢復(fù)和再程治療耐受性。小鼠雙肺初次給予6Gy照射（即50%致死性肺炎BEDt的31%），在4周時(shí)能夠耐受一定的再程治療（Terry,1988）。在第一次受到亞耐受劑量的照射以后需較長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)第二次照射的耐受性較差較高劑量的初次照射后恢復(fù)是較慢的。超過(guò)BEDt70%的初次照射后則不能達(dá)到對(duì)再程治療的完全耐受。 肺 肺小鼠肺組織再次放射治療的耐受性 小鼠肺組織再次放射治療的耐受性 根據(jù)臨床的實(shí)際觀察，一般脊髓是不考慮做再次放療的。因?yàn)榉派渲委熱t(yī)生都知道脊髓放射性損傷的嚴(yán)重后果（脊髓炎和截癱）。脊髓根據(jù)臨床的實(shí)際觀察，一般脊髓是不考慮做