藥物化學(xué)β內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、藥物化學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素藥物化學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素知識目標(biāo)：掌握-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用、主要不良反應(yīng)；熟悉-內(nèi)酰胺類抗生素的理化性質(zhì)、臨床用途；能力目標(biāo)：能夠運用所學(xué)對病人進行正確的用藥指導(dǎo)；情感態(tài)度與價值觀：學(xué)生具備勝任醫(yī)藥相關(guān)行業(yè)各崗位所必需的基本技能，養(yǎng)成良好職業(yè)素質(zhì)。學(xué)習(xí)要求2知識目標(biāo)：掌握-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用、主要不良反應(yīng)；難點重點典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點難點重點典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)重點與難點典型藥物的理化性質(zhì)及臨床用途構(gòu)效關(guān)系3難點重點典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點難點重點典型藥物的化學(xué)結(jié)一、概述-內(nèi)酰胺類抗生素是目前臨床上治療感染性疾病的重要藥物。該類藥物包括青霉素類、頭孢菌

2、素類、青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類和-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它們的共同特點是具有抗菌活性部分-內(nèi)酰胺環(huán)。6-氨基青霉烷酸為青霉素的基本結(jié)構(gòu)，其中有3個手性碳原子，絕對構(gòu)型為2S、5R、6R的異構(gòu)體。7-氨基頭孢烷酸為頭孢菌素類的基本母核，絕對構(gòu)型為6R、7R異構(gòu)體。 -內(nèi)酰胺類抗生素4一、概述-內(nèi)酰胺類抗生素是目前臨床上治療感染性疾病的重要藥抗生素的戰(zhàn)爭：從青霉素到-內(nèi)酰胺類抗生素5抗生素的戰(zhàn)爭：從青霉素到-內(nèi)酰胺類抗生素76879810911101211131214131514161517161817191820192120222123二、青霉素類 天然青霉素是霉菌屬的青霉菌經(jīng)發(fā)酵而得，共有7種成分，以

3、青霉素G和V的臨床應(yīng)用價值最高。青霉素V比G穩(wěn)定，口服有效。 22二、青霉素類 天然青霉素是霉菌屬的青霉菌經(jīng)發(fā)酵而得，共2325不耐酸口服無效口服藥不耐酶易產(chǎn)生耐藥性耐酶青霉素抗菌譜窄應(yīng)用范圍窄廣譜青霉素（一）天然青霉素類的共同特性24不耐酸口服無效口服藥不耐酶易產(chǎn)生耐藥性耐酶青霉素抗菌譜窄應(yīng)用青霉素鈉 化學(xué)名為（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽。又名芐青霉素鈉、青霉素G鈉。典型藥物123456725青霉素鈉 化學(xué)名為（2S，5R，6R）-3，3-二甲本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有引濕性。本品

4、遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效，水溶液在室溫放置易失效。本品在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶。青霉素鈉的水溶液遇稀鹽酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或過量的鹽酸中溶解。性 質(zhì)26本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有引濕性。性 質(zhì) 青霉素類的母核是由-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成，由于張力較大兩個環(huán)不共平面，因此-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基與氮上的孤對電子對不能形成共軛，易受到親核或親電性試劑的進攻，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。（與堿性條件下分解一致） 不耐酶不能與堿性藥物配伍27 青霉素類的母核是由-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成在稀酸溶液中（pH

5、4.0)及室溫條件下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑，進攻-內(nèi)酰胺環(huán)，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移重排生成青霉烯酸。不耐酸-+-28在稀酸溶液中（pH4.0)及室溫條件下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤在強酸或氯化高汞的作用下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑，進攻-內(nèi)酰胺環(huán)，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移重排生成青霉烯酸。不可口服不可與酸性藥物配伍29在強酸或氯化高汞的作用下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對電子作為親核主要用于革蘭陽性菌引起的全身或局部嚴(yán)重感染，應(yīng)盛于嚴(yán)封或者熔封的滅菌干燥容器內(nèi)，并置于陰涼處保存?，F(xiàn)用現(xiàn)配。30主要用于革蘭陽性菌引起的全身或局部嚴(yán)重感染，應(yīng)盛于嚴(yán)封或者熔知識鏈接青霉素過敏反應(yīng)機制 過敏性休克、蕁麻疹

6、和血管神經(jīng)性水腫等為臨床常見的青霉素過敏反應(yīng)表現(xiàn)，其引發(fā)過敏反應(yīng)的雜質(zhì)分內(nèi)源性和外源性兩類。外源性過敏原源于生產(chǎn)過程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成的青霉噻唑蛋白抗原；內(nèi)源性過敏原源于-內(nèi)酰胺開環(huán)后形成的聚合物，聚合度越高過敏反應(yīng)越強。生產(chǎn)過程中的成鹽、干燥、溫度及pH調(diào)節(jié)等均可刺激過敏反應(yīng)的發(fā)生。為了提高青霉素的用藥安全性，降低聚合物的生成是有效途徑之一。 31知識鏈接青霉素過敏反應(yīng)機制 過敏性休克、蕁麻疹和血管神3234（二）半合成青霉素在位引入吸電子基團 阻礙了青霉素在酸性條件下的電子轉(zhuǎn)移重排，增加了對酸的穩(wěn)定性。 在側(cè)鏈酰胺上連有較大空間位阻的取代基使酶作用的適應(yīng)

7、性降低從而增加了-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。在側(cè)鏈位引入極性基團如：氨基、羧基、磺酸基等擴大了抗菌譜。耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素33（二）半合成青霉素在位引入吸電子基團 阻礙了青霉素在酸性（三）典型藥物苯唑西林鈉 Oxacillin Sodium化學(xué)名為（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異惡唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物?！窘Y(jié)構(gòu)特點】根據(jù)電子等排原理以異 唑環(huán)取代側(cè)鏈苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。 H2O34（三）典型藥物苯唑西林鈉 Oxacillin Sod

8、ium3537性 質(zhì)本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末；無臭或微臭。本品在溶于水，極微溶于丙酮或丁醇，幾乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度為+195 +214。苯唑西林在弱酸性條件下，經(jīng)水浴加熱30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波長處有最大吸收。本品在臨床上主要用于治療耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。36性 質(zhì)本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末；無臭或微臭。38阿莫西林 Amoxicillin化學(xué)名為(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氧基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2

9、-甲酸三水合物，又名為羥氨芐青霉素。37阿莫西林 Amoxicillin化學(xué)名為(2S,5R,6R3840性 質(zhì) 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；味微苦。 本品在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶。在水中 （1mg/ml）比旋度為+290 +310。 具有酸堿兩性（酸性功能基：羧基、酚羥基； 堿性功能基：氨基） 多聚合反應(yīng)（-氨基的強親核性 ） 39性 質(zhì) 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；味微苦。41三、頭孢菌素類 頭孢菌素類主要是指半合成的廣譜抗生素，是由天然的頭孢菌素C經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而得。頭孢菌素C的母核為四元的-內(nèi)酰胺環(huán)和六元的氫化噻嗪環(huán)的稠合體系，側(cè)鏈為親水性的D-氨基己二單酰氨基。（一）概述40三、

10、頭孢菌素類 頭孢菌素類主要是指半合成的廣譜抗生素，知識鏈接頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造II能影響對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 IV能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì) I是抗菌譜的決定性基團III對抗菌效力有影響41知識鏈接頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造II能影響對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)（二）典型藥物頭孢氨芐 Cefalexin化學(xué)名為（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先鋒霉素IV、頭孢力新、苯甘孢霉素。H2O42（二）典型藥物頭孢氨芐 Cefalexin化學(xué)名為（6R，74345性 質(zhì) 本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。本品

11、在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度為+144 +158。 穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH9，水溶液易分解。促進分解因素：強酸、強堿、加熱及光照。 聚合反應(yīng)：在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物 ，引起過敏反應(yīng)的發(fā)生。44性 質(zhì) 本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium化學(xué)名為（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。 45頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium化學(xué)名為（6464

12、8 本品為白色、類白色或微黃白色結(jié)晶；無臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。在水中（10mg/ml）比旋度為+56 +64。 耐酶和廣譜特性：源于位的順式甲氧肟基 （對酶穩(wěn)定）；2-氨基噻唑基 （增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力 ）。 避光貯存（光照下發(fā)生順反異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化）。性 質(zhì)47 本品為白色、類白色或微黃白色結(jié)晶；無臭或微有特殊臭。本品在四、非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素和 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 氧青霉素類 青霉烷砜類非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑48四、非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素和 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 碳495150525

13、1535254課 件flash真金霉菌軟 件錄 像視頻欣賞53課 件flash真金霉菌軟 件錄 像視頻欣 知識拓展切勿濫用抗生素（耐藥基因傳遞和超級細(xì)菌產(chǎn)生）54 知識拓展切勿濫用抗生素（耐藥基因傳遞和超級細(xì)菌產(chǎn)生）55575658575958605961606261636264636564666567課 件flash超級細(xì)菌軟 件錄 像視頻欣賞66課 件flash超級細(xì)菌軟 件錄 像視頻欣 為什么青霉素G不能口服?其鈉鹽為什么必須做成滅菌粉末應(yīng)用于臨床? 青霉素G為天然的抗生素,其基本母核由四元的-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成,環(huán)的張力較大，另外結(jié)構(gòu)中-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子上的孤對電

14、子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，生成變質(zhì)產(chǎn)物。如在酸性條件下，隨著pH不同，因電子轉(zhuǎn)移而引起重排，最終分解為青霉醛和青霉胺，因此，青霉素G不能口服。青霉素G鈉遇水易發(fā)生水解，因此，要把它做成滅菌的粉末，臨用前現(xiàn)配制。課堂練習(xí)67 為什么青霉素G不能口服?其鈉鹽為什么必須做成滅菌粉末應(yīng)用于實例分析 下列用藥合理嗎？ 某男，30歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G鈉與5%碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？ 分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8時極易分解失活。處方中兩者混合后pH8，使青霉素G失效。68實例分析 下列用藥合理嗎？ 分析：不合理。因青霉素在pH低于 試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析苯唑西林主要用于治療耐青霉素G的金黃色葡萄球菌