甲狀腺相關性眼病新進展課件

1、甲狀腺相關性眼病臨床與基礎(jch)研究上海長征醫(yī)院 石勇銓第一頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.內容提要(ni rn t yo)臨床表現與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉歸4第二頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.一種器官特異性自身(zshn)免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關性眼病(TAO)第三頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO病理(bngl)改變眼外肌眶脂肪(zhfng)第四頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.單個核細胞(xbo)、CDR-陽性淋巴細胞浸潤CD45RO陽性的T細胞(xbo)和巨

2、噬細胞(xbo)在浸潤TAO眼眶(ynkung)組織免疫組化第五頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO眼眶(ynkung)組織免疫組化anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody 第六頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO發(fā)病(f bng)機制細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細胞產生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPAR途徑等

3、，正向調控脂肪細胞分化增殖；危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復視(f sh)增加3.1倍，療效顯著降低第七頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.體液(ty)免疫途徑第八頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.細胞免疫(miny)途徑Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 識別分泌釋放刺激轉化？第九頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.甲狀腺相關性眼病眼眶(ynkung)成纖維細胞m

4、icroRNA調控促甲狀腺激素受體表達的機制研究上海市科委基礎(jch)重點項目 （08JC1407400）第十頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO患者眼眶成纖維細胞TSHR表達(biod)升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表達水平標準系數t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達(biod)水平與CAS評分正相關第十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.結果(ji gu)qRT-PCR檢測兩組差異結果miRNA芯片(xn pin)篩查眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenT眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519

5、eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-mi

6、R-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預測(yc)以TSHR為靶基因的miRNAs第42位第十二頁，共

7、四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.啟動子信號通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：- 促進(cjn)，-| 抑制。生物(shngw)信息學分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調控(di

8、o kn)TSHR基因促進甲狀腺相關性眼病發(fā)病的機制研究第十三頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.內容提要(ni rn t yo)臨床表現與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉歸4第十四頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.根據甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(kngjn)型 95%功能低下型TAO臨床(ln chun)分型第十五頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現為突眼、眼瞼退縮(tu su)、球結膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視、及視神經受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床

9、表現第十六頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展. 由于TAO嚴重程度不同，與其(yq)治療密切相關，常用TAO的嚴重程度及活動度來評價病情：眼病分級標準，即NO SPECS標準眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分復視的主觀評分標準第十七頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.Nospecs 分級標準相當于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade 0 無0Grade a 微小 2Grade b中等4Grade c顯著63級(突眼度)Grade 0 - 94級 (眼外肌受累)Grade 0 無0Grade a 運動略有影響4Grade b 運動明顯

10、受限8Grade c 眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade 0 無0Grade a 角膜點彩5Grade b 角膜潰瘍10Grade c 角膜云翳/壞死/穿孔156級 (視力喪失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012Grade c 20/20018TAO嚴重(ynzhng)程度評分第十八頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.臨床(ln chun)活動性積分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結膜彌漫性充

11、血；5)球結膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床(ln chun)活動性評分7)眼瞼水腫(shuzhng)；8)突眼度在13個月內增加2mm或以上；9)13個月內視敏度下降1行；10)13個月內眼球運動在任何方向下降5。或以下。以上每點為1分。02為無活動；36為輕度活動；710為活動。第十九頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.復視(f sh)的主觀評分標準分 級定 義0級無復視I級患者勞累后出現的一過性復視II級向上或向兩側凝視后出現的非持續(xù)性復視III級可被棱鏡糾正的持續(xù)復視IV級棱鏡無法糾正的持續(xù)復視第二十頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.內容提要(ni rn t yo)臨床表現與

12、分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學檢查3治療方法與療效轉歸4第二十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO輔助(fzh)檢查實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體(kngt)：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗第二十二頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.（二）影像學檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準確地判斷(pndun)病變的組織結構眼眶CT：顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構眼眶MRI：觀察眼眶結構形態(tài)學改變，評判眼病活動度

13、核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助(fzh)檢查第二十三頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.影像學檢查(jinch)第二十四頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.影像學檢查(jinch)第二十五頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO診斷(zhndun)90%以上TAO患者伴有GD，根據甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復視(f sh)等。不典型的病例需通過相

14、應的實驗室檢查、影像學檢查及其他檢查，可進行判斷。第二十六頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO診斷(zhndun) 參照(cnzho)Bartley的TAO診斷標準若患者出現眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，雙眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現眼外肌增大；視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。第二十七頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO診斷(zhndun) 參照Bartley的TA

15、O診斷標準若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累(shu li)或視神經功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。第二十八頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.內容提要(ni rn t yo)臨床表現與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉歸4第二十九頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.TAO治療(zhlio)方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質激素、環(huán)保霉素A等生長抑素各種中藥 各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯合(linh)治療 球后照射眼部局部注射眶部減壓手術血漿置換第三十頁，共四十七頁。

16、甲狀腺相關性眼病新進展.糖皮質激素治療(zhlio) 糖皮質激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調節(jié)作用，是目前(mqin)中重度活動期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強的松60-100 mgd，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強的松龍05-10gd，每周3d，應用3周(尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg /周療效為6377 ，療程往往局限于36個月,推薦累積的激素用量不超過6 g。第三十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.免疫抑制治療(zhlio)高劑量糖皮質激素不能取得良好效果時，可以嘗試環(huán)孢素A 與糖皮質激素的聯合治療可改善眼部不適

17、及充血癥狀 可減少激素(j s)用量, 使患者容易接受對眼外肌功能恢復、突眼效果不著第三十二頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.生長抑素治療(zhlio)生長抑素可以阻斷IGF-1 與其受體的結合并減少血漿中的生長激素從而抑制(yzh)IGF-1 的作用。奧曲肽( octreotide) 和蘭瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可與除SSTR4 以外的各亞型SSTR 作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應用較少體外實驗顯示SOM230 比奧曲肽具有更強的對前脂肪細胞增殖及向脂肪細胞轉化的抑制作用。第三十三頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進

18、展.其他(qt)免疫抑制治療抗CD20 單克隆抗體立妥昔( Rituximab，RTX) ，通過與成熟B細胞表面表達的CD20的黏合從而阻斷B細胞的活化與分化，但不影響干細胞分化為B 細胞及漿細胞產生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細胞的吞噬、黏附作用，抑制細胞因子的產生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞的增殖(zngzh)及其功能療效及安全性有待進一步的證實。第三十四頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.其他(qt)免疫抑制治療細胞因子調節(jié)劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 可以(ky)抑制人類白細胞抗原( HLA) -DR 的表達和TNF-的轉錄，抑制成纖維細胞增生、前

19、脂肪細胞分化為脂肪細胞以及GAG的分泌。TNF- 單克隆抗體英夫利昔單抗( Infliximab) 和可溶性TNF受體依那西普( Etanercept) 目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。第三十五頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.其他藥物(yow)治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG 產生?？擅黠@改善眼部疼痛及復視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR-)拮抗劑：PPAR-是一類轉錄因子(ynz)，參與脂肪形成， PPAR-激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉化，PPAR- 拮抗劑可能成為今

20、后治療TAO 的新方法。第三十六頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.眼眶(ynkung)放射治療激素治療無效，同時伴有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。可以殺傷對放射線敏感的T細胞和成纖維細胞，對突眼或眼球活動受限以及復視效果較好。治療方案 累積劑量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周眼眶放射治療與糖皮質激素有協同作用(zuyng)糖尿病視網膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證第三十七頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.手術(shush)治療眼眶減壓術的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經，引起視神經病變，

21、視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術方式提上瞼肌后徙術、提上瞼肌截除術、Muller肌后徙術軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術可有效(yuxio)地改善復視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質量。第三十八頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.甲狀腺相關性眼病嚴重程度、治療療效及安全性的影響(yngxing)因素分析碩士(shush)研究生 ：梁翠指導老師：石勇銓第三十九頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.激素沖擊治療患者基本(jbn)情況年齡（歲）55總人數17293315男2899女1521246吸煙人數0377體重（kg）54.068.76

22、61.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS評分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等級左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等級右眼3.121.222.761.332.971.333.601.12NOSPEC評分左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC評分右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不同年齡組患者(hunzh)男女比例、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析第四十頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.NOSP

23、EC評分男性患者(hunzh)高于女性 男女t檢驗P值平均年齡（歲）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS評分1.361.311.481.410.4220.674NOSPEC等級左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：*為P0.05,*為P0.01。第四十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.不同(b tn)性別眼征改善情況性別眼征改善情況女男消失11減輕9425無改善3616合計13142有效率72.52%61.90%第四十二頁，共四十七頁。甲狀腺相關性眼病新進展.其它因素與眼征改善相關(xinggun)情況年齡T