異基因造血干細(xì)胞移植治療合并肺部真菌感染、肛周感染重型

1、通信作者：楊艷梅 ，E-mail : 異基因造血干細(xì)胞移植治療合并肺部真菌感染、肛周感染重型再生障礙性貧血一例云南省第一人民醫(yī)院血液科 楊艷梅 楊同華 劉建瓊 陸智祥 虞利群，昆明 650032摘要 目的 評(píng)價(jià)異基因造血干細(xì)胞移植治療合并肺部真菌感染、肛周感染重型再生障礙性貧血的療效。方法 對(duì)1例合并肺部真菌感染及肛周感染的重型再生障礙性貧血（SAA）15歲男孩,在感染好轉(zhuǎn)后，行異基因造血干細(xì)胞移植(骨髓+外周血)治療，供者為其胞姐, HLA配型全相合，預(yù)處理方案ATG+CTX，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)6.6097108/，CD34+細(xì)胞數(shù)7.2444106/。結(jié)果 患者造血、免疫重建順利，未再發(fā)生嚴(yán)重感

2、染。結(jié)論 異基因造血干細(xì)胞移植治療重型再生障礙性貧血療效好，移植前有感染不是絕對(duì)禁忌癥。關(guān)鍵詞 造血干細(xì)胞移植; 異基因; 貧血; 再生障礙性; 重型 重型再生障礙性貧血（SAA）進(jìn)展迅速，病死率高，患者常因嚴(yán)重感染、出血死亡，自然病程6個(gè)月左右，近年來(lái)隨著免疫、輸血、生物工程等學(xué)科的發(fā)展，由于免疫抑制療法、造血干細(xì)胞移植等新治療手段的開(kāi)展，預(yù)后明顯改善，1年生存率已由20世紀(jì)80年代的低于10%上升至70%左右1，2014年10月我們采用骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞移植治療SAA合并肺部真菌感染、肛周感染1例，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。臨床資料 患者,男，15歲，因“全身乏力伴發(fā)熱4天，口腔血泡

3、、血尿2天”于2014年8月15日入院?；颊哂?014年8月11日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力伴頭昏、發(fā)熱，體溫最高400C，咽痛，無(wú)畏寒、咳嗽、咯痰，8月13日出現(xiàn)口腔血泡、血尿，皮膚瘀斑、瘀點(diǎn)，就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，查血常規(guī)示全血細(xì)胞減少（具體不詳），遂到我院門診就診，查血常規(guī)WBC 0.92109/LN 0109/LHb115g/LPLT 2109/L,以“全血細(xì)胞減少原因待查”收住院。既往體健。入院時(shí)體檢：全身皮膚可見(jiàn)瘀斑、瘀點(diǎn)，口腔血皰，咽充血明顯，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨無(wú)壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心律齊，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾未觸及，入院后患者血紅蛋白進(jìn)行性下降，血常規(guī)WBC在

4、 0.66109/L 0.99109/LN 0109/L0.2109/LHb在49 g/L82g/LPLT在 2109/L 21109/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞在7 109/L10109/L，多次骨穿示有核細(xì)胞增生重度減低，造血細(xì)胞缺如，可見(jiàn)非造血細(xì)胞團(tuán)，巨核細(xì)胞少見(jiàn)，骨髓活檢符合再生障礙性貧血，染色體46，XY，血清鐵蛋白707ng/ml,乙肝兩對(duì)半，抗HCV陰性，肝腎功能正常，淋巴細(xì)胞亞群基本正常， CD55、CD59正常，G6PD正常,Coomb試驗(yàn)陰性，抗核抗體譜陰性，多腫瘤標(biāo)志物正常，甲狀腺功能正常，入院后予美羅培南抗感染，患者仍反復(fù)發(fā)熱，體溫在38.539.20C，8月17日CT示左肺下葉背

5、段結(jié)節(jié)，團(tuán)片狀高密度影，周圍可見(jiàn)毛玻璃影（見(jiàn)圖1），G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)陰性，骨髓培養(yǎng)及多次血培養(yǎng)未檢出致病菌，診斷考慮：1 重型再生障礙性貧血 2肺部真菌感染23上呼吸道感染， 8月20日加用伏立康唑注射液（輝瑞公司生產(chǎn)，商品名威凡），予重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）5g-1d-升白細(xì)胞，間斷輸入懸浮紅細(xì)胞及單采血小板，8月28日出現(xiàn)口腔多個(gè)潰瘍，復(fù)查CT示左肺下葉斑片狀密度增高影，病灶較前稍吸收，患者仍發(fā)熱，體溫在380C左右，8月30日加用卡泊分凈加強(qiáng)抗真菌治療，改美羅培南為哌拉西林他唑巴坦抗細(xì)菌治療，9月9日患者出現(xiàn)肛周腫痛，考慮合并肛周感染，改哌拉西林他唑巴坦為亞胺培南西司他汀抗

6、細(xì)菌治療后肛周腫痛好轉(zhuǎn)，9月11日復(fù)查CT示左肺下葉斑片狀密度增高影較前縮小，但患者仍反復(fù)高熱，體溫在390C左右，9月16日肛周腫痛加重，肛周膝胸位6點(diǎn)、12點(diǎn)可見(jiàn)裂口，有膿性分泌物，予聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療后疼痛減輕，體溫下降到37.537.80C， 9月23日復(fù)查CT示左肺下葉斑片狀密度增高影較前明顯吸收縮小，抗真菌治療改為兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈，9月24日肛周分泌物培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯菌，為多重耐藥菌，抗菌素改亞胺培南西司他汀及萬(wàn)古霉素為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，肛周感染明顯好轉(zhuǎn)，但患者體溫仍在37.20C 37.40C左右，于10月3日7日予兔抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（ATG，商品名即復(fù)寧，健贊公司生

7、產(chǎn)）+環(huán)磷酰胺（CTX）(ATG 200 mg d-5,175 mg d- 4，-3,CTX 2.4g d-5,-4,-3,-2 ) 方預(yù)處理，輸ATG期間患者出現(xiàn)高熱及全身皮膚充血性紅斑，予甲潑尼龍及抗組胺藥抗過(guò)敏后癥狀緩解，10月8日輸入HLA配型10/10全相合胞姐（血型供者A型，受者O型）骨髓單個(gè)核細(xì)胞數(shù)1.3153108/，CD34+細(xì)胞數(shù)3.4408106/，10月9日輸入胞姐外周血干細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞數(shù)5.2944108/，CD34+細(xì)胞數(shù)3.8014106/。從預(yù)處理開(kāi)始停用兩性霉素B，使用卡泊芬凈50mg/天抗真菌治療至中性粒細(xì)胞 0.5109/L時(shí)改為伏立康唑口服序貫治療，直到

8、移植后3月停用。預(yù)處理方案治療期間，患者入住百級(jí)層流室進(jìn)行全環(huán)境保護(hù)，無(wú)菌飲食，口服腸道不吸收抗菌素，予止吐、腸外營(yíng)養(yǎng)，采用水化、堿化尿液、美司納預(yù)防出血性膀胱炎，采用更昔洛偉預(yù)防巨細(xì)胞病毒（CMV）感染,復(fù)方磺胺甲惡唑預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染。輸注輻照后的單采血小板或懸浮紅細(xì)胞，維持血小板在20109/L，血紅蛋白在 80g/L以上，+1d開(kāi)始予rhG-CSF5g-1d-1，+7d開(kāi)始予重組人血小板生成素1.5萬(wàn)單位/d促進(jìn)造血。采用環(huán)胞素A（CsA ）加短程甲氨喋呤（MTX）及霉酚酸酯（MMF）方案預(yù)防移植物抗宿主病, 予免疫球蛋白5g/d增強(qiáng)免疫力，患者造血重建順利，10月20日WBC4.22

9、109/LN 2.2109/L 、Hb80g/LPLT 3 2109/L，10月25日血常規(guī)WBC3.48109/LHb83g/LPLT 119109/L，肛周感染控制，無(wú)發(fā)熱。10月27日出現(xiàn)背部皮膚帶狀皰疹，予膦甲酸及大劑量免疫球蛋白后11月5日皰疹結(jié)痂。11月7日復(fù)查骨穿示有核細(xì)胞增生活躍，三系增生良好，染色體46，XX,10月23日及11月7日STR-PCR嵌合體檢查示完全嵌合狀態(tài)， 11月19日復(fù)查CT示雙肺未見(jiàn)異常，病情好轉(zhuǎn)出院，隨訪至2016年1月30日，患者血常規(guī)三系一直正常，未再發(fā)生過(guò)真菌感染及肛周感染。圖1 1例重型再障的CT圖像討論再生障礙性貧血（AA）是一種骨髓衰竭性疾

10、病，以全血細(xì)胞減少和骨髓增生低下為特征，重型再生障礙性貧血病情重，預(yù)后兇險(xiǎn)，多于發(fā)病1年內(nèi)死亡，大量臨床研究表明，抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG）治療SAA有效率為40%-70%，可使40%-80%病人脫離輸血，有效病例于12月血象開(kāi)始改善，多數(shù)先為Hb上升，繼之WBC、PLT上升。但此類患者由于長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)粒細(xì)胞缺乏，免疫功能低下，ALG/ATG為強(qiáng)烈免疫抑制劑，治療中需用糖皮質(zhì)激素預(yù)防血清病反應(yīng)，ALG/ATG起效慢，3-6個(gè)評(píng)價(jià)效果，治療前需無(wú)感染或感染控制后,而SAA患者往往面臨難以控制的感染，治療難度大，使部分無(wú)HLA配型全相合同胞供者的患者失去治療機(jī)會(huì)。對(duì)于年齡小

11、于40歲，且有HLA配型全相合同胞供者的SAA患者，因起效快，療效徹底，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和克隆性疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)小的特點(diǎn)，骨髓移植為標(biāo)準(zhǔn)治療3。與骨髓移植相比，異基因外周血造血干細(xì)胞移植后，造血、免疫重建快于骨髓移植，可降低造血干細(xì)胞移植后的近期感染、出血和早期死亡率。國(guó)外有研究報(bào)道，活動(dòng)性感染并非是移植的絕對(duì)禁忌癥，移植后粒細(xì)胞重建較快，通過(guò)移植重建中性粒細(xì)胞來(lái)控制感染，可能是患者生存的唯一希望4，本例患者移植前有肺部真菌感染及肛周感染，在感染好轉(zhuǎn)后，我們采用骨髓聯(lián)合外周血的造血干細(xì)胞混合性移植，達(dá)到快速且持久的造血及免疫重建，移植后感染很快控制，沒(méi)有再發(fā)生嚴(yán)重的感染，未發(fā)生排斥反應(yīng)，未發(fā)生移植物抗宿主病，效果好，但因病例少，有待于今后進(jìn)一步積累和觀察。 參考文獻(xiàn)1 張茂宏.J.嚴(yán)重型再生障礙性貧血的藥物治療, 中華血液學(xué)雜志，1997,18（4）:171-172. 2 中國(guó)侵襲性真菌感染工作組. J.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則（第四次修訂）， 中華內(nèi)科雜志，2013,52（8）:704-708.3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組.