表觀遺傳學作業(yè) (1)課件

1、表 觀 遺 傳 學（epigenetics）熊智娟2140458概 況同卵雙生的雙胞胎雖然有著相同的DNA序列，卻存在表型的差異和疾病易感染的差異。概 況復雜疾病的產生臍疝-巨舌-巨人綜合征概 況基因組攜帶有兩類遺傳信息一類： 提供生命的蛋白質的模板，稱為遺傳編碼信息另一類：提供基因選擇性表達（何時，何地，何種方式） 的指令，稱為表觀遺傳信息。概 況表觀遺傳學概念 研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調控的可遺傳變化，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學分支。概 況特點表觀遺傳學的研究內容：基因選擇性轉錄表達的調控DNA甲基化組蛋白修飾染色質重塑基因印記基因轉錄后的調控基

2、因組中非編碼RNA（1）siRNA (2)miRNARNA的可變剪接概 況概 況表觀遺傳學機制組蛋白修飾2染色質重塑3RNA 調 控4DNA 甲基化1二、組蛋白修飾表觀遺傳學機制組蛋白修飾種類乙?；? 一般與活化的染色質構型相關聯，乙酰化修飾大多發(fā)生在H3、H4的 Lys 殘基上。甲基化- 發(fā)生在H3、H4的 Lys 和 Asp 殘基上，可以與基因抑制有關，也可以與基因的激活相關，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化- 發(fā)生與 Ser 殘基，一般與基因活化相關。泛素化- 一般是C端Lys修飾，啟動基因表達。SUMO（一種類泛素蛋白）化- 可穩(wěn)定異染色質。其他修飾表觀遺傳學機制表觀遺傳學機制表

3、觀遺傳學機制組蛋白變體 雖然組蛋白具有很強的保守性，但是核心組蛋白有不同的變體。通過氨基酸序列比較，發(fā)現這些變體與核心組蛋白有不同的差異。一些變體能顯著改變核小體的生物學特征，而另外一些變體則定位到基因組特定區(qū)域，發(fā)揮生物學功能 表觀遺傳學機制表觀遺傳學機制Acetylation四、RNA調控1995，RNAi現象首次在線蟲中發(fā)現。1998，RNAi概念的首次提出。1999，RNAi作用機制模型的提出。在線蟲、果蠅、擬南芥及斑馬魚等多種生物內發(fā)現RNAi現象。2001，RNAi技術成功誘導培養(yǎng)的哺乳動物細胞基因沉默現象。RNAi 技術被Science評為2001年度的十大科技進展之一。至今，蓬

4、勃發(fā)展，成為分子生物學領域最為熱門的方向之一。表觀遺傳學機制RNA干擾（RNAi）作用是生物體內的一種通過雙鏈RNA分子在RNA水平上誘導特異性序列基因沉默的過程。由于RNAi發(fā)生在轉錄后水平，所以又稱為轉錄后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。表觀遺傳學機制siRNAsiRNA結構：21-23nt的雙鏈結構，序列與靶mRNA有同源性，雙鏈兩端各有2個突出非配對的3堿基。siRNA功能：是RNAi 作用的重要組分，是RNAi發(fā)生的中介分子。內源性siRNA是細胞能夠抵御轉座子、轉基因和病毒的侵略。表觀遺傳學機制siRNA介導的RNA

5、i表觀遺傳學機制siRNAi 的特點：高效性和濃度依賴性特異性位置效應時間效應細胞間RNAi的可傳播性多基因參與及ATP依賴性表觀遺傳學機制miRNA結構：21-25nt長的單鏈小分子RNA ，5端有一個磷酸基團，3端為羥基，由具有發(fā)夾結構的約70-90個堿基大小的單鏈RNA前體經過Dicer酶加工后生成。特點：具有高度的保守性、時序性和組織特異性 。表觀遺傳學機制miRNA介導的RNAi表觀遺傳學機制Pol ll: RNA聚合酶IIDCL1,Droshe:RNA內切酶Ran-GTP/HASTYRan-GTP/Expotitins:Ran-GTP依賴的核質/細胞質轉運蛋白Helicase:RN

6、A解旋酶RISC：RNA誘導的沉默復合物正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m表觀遺傳學機制表觀遺傳學機制與之對應的是母源該片段的缺失，則引起Angelman (AS)綜合癥X染色體失活過程模式圖表觀遺傳學機制小鼠X染色體上連鎖著一個被稱為X染色體失活中心（Xic),可以轉錄一種非編碼RNA，即X染色體失活特異性的轉錄本（Xist)表觀遺傳學機制巴氏小體表觀遺傳學對醫(yī)學的影響1.環(huán)境對基因表達的調控作用表型=基因型+環(huán)境2 環(huán)境因素對人的影

7、響 (1) 癌癥（2）衰老（3）基因印記異常（4）自身免疫性疾病3 表觀治療表觀遺傳學與醫(yī)學表觀遺傳學與癌癥DNA甲基化 （1）高甲基化（Hypermethylation):基因表達量低 （2）低甲基化（Hypomethylation):基因表達量高腫瘤細胞：（1）整個基因組甲基化程度很低（2）某些抑癌基因錯誤的發(fā)生甲基化被沉默甲基化程度低：染色體容易發(fā)生功能異常表觀遺傳學與醫(yī)學表觀治療1.DNA甲基化抑制劑（1）CpG島異常甲基化：癌癥發(fā)生早期（2）小分子抑制劑：特異性不高（3）研究前景：選擇性抑制甲基化，激活保護性基因2.組蛋白去乙?；敢种苿?）組蛋白的乙?；福℉ATs):增強轉錄因

8、子活性（2）組蛋白的去乙酰化酶（HDAC s):減弱轉錄因子活性（3）抑制去乙?；涸鰪娹D錄保護性基因（4）對特異性要求不高表觀遺傳學與醫(yī)學表觀基因組學和人類表觀基因組計劃表觀遺傳學使人們認識到，同基因組的序列一樣，基因組的修飾也包括有遺傳信息。人類表觀基因組計劃是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點（methylation variable position,MVP）圖譜參考文獻1 張永彪,褚嘉祜.表觀遺傳學與人類基因組.科學(上海),2007,59(3),34-37.2 梁前進,表觀遺傳學理論方法研究進展(1).生物學通報,2007,42(10),4-7.3 張麗麗,吳建新. DNA甲基化-腫瘤產生的一種表觀遺傳學機制。遺傳HEREDITAS (Beijing),28(7),2006,800805.4 蔣智文 ,劉新光 ,周中軍.組蛋白修飾調節(jié)機制的研究進展.生物化學與生物物理進展，2009,36(10):1252-1259.5 李文藝,表觀遺傳學及其研究進展. 。Journal of Anhui Agri Sci2009，37( 4)：63586360.6何靈江，邵偉，表觀遺傳學研究進展。生物學教學.