SLE治療進(jìn)展-陳順樂課件

1、SLE治療進(jìn)展陳順樂上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院-風(fēng)濕病學(xué)科基本概念 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個(gè)主要臨床特征。流行病學(xué)SLE好發(fā)于生育年齡女性，多見于1545歲年齡段女男為 7 91國外患病率為14.6122/10萬人；我國的一項(xiàng)流行病學(xué)資料（上海紡織女工）顯示SLE的患病率約為70/10萬人，婦女中則高達(dá)113/10萬人狼瘡治療 (19482000s) 2000sNSAID類1951:保泰松1965: 消炎痛1974:布洛芬1990：COX2抗瘧藥1940:奎寧195

2、1:氯喹1947: 氮芥， 氨甲蝶呤1965:環(huán)磷酰胺, 硫唑嘌呤197090s： CyA， MMF糖皮質(zhì)激素1950后: 氫化可的松, 強(qiáng)的松1948: 可的松 免疫抑制劑1955:羥氯喹1998: FDA批準(zhǔn)生物制劑使用1980s-植物藥SLE預(yù)后Merrell and Shulman. J Chronic Dis. 1955;1(1):12-32. Estes and Christian. Medicine. 1971;50(2):85-95. Wallace et al. JAMA. 1981;245(9):934-938. Abu-Shakra et al. J Rheumatol.

3、 1995;22:12591264. Reveille et al. Arthritis Rheum. 1990;33:37-48. Kellem and Haserick. Arch Intern Med. 1964;113:200. Urowitz et al. Am J Med. 1976;60:221-225. N 1 y 5y 10y 15y (18)20Abu Shakra Canada 1995 665 98 93 85 79 68Ward MM America 1995 408 82 71 63 Murali R India 1997 95 89 77 60Wang F Mal

4、aya 1997 539 82 70Takei S Japan 1997 405 96Blanco FJ Spanish 1998 306 96 90 85 80Boey ML Singapor 1998 183 70 60Jacobsen S Danish 1998 513 97 91 76 64S Chen Shanghai 1998 50 98 98 84 76(70)Fig. Long -term survival rates compared with other reports NAuthor/ reported dateSLE合并重要臟器累及的治療狼瘡腎炎肺動脈高壓神經(jīng)精神狼瘡狼

5、瘡腎炎（LN）病理分型狼瘡腎炎作為SLE的一項(xiàng)主要表現(xiàn)，其病理變化、臨床特征、治療措施與預(yù)后都反映了SLE總體的變化與轉(zhuǎn)歸。WHO在1974年、1982年、1995年三次修定了狼瘡腎炎病理分型標(biāo)準(zhǔn)2003年國際腎臟病學(xué)會腎臟病理學(xué)會 (ISN/RPS)又作了第四次修定。 狼瘡性腎炎的治療(1) LN治療1980年代引入了CTX沖擊療法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的標(biāo)準(zhǔn)治療。 形成共識：治療慢性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎，可以分為誘導(dǎo)（induction）階段和維持（maintenance）階段。2000年代以后在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的治療規(guī)范化，和治療方案的推陳出新，激素

6、CTX誘導(dǎo)緩解后，不同維持治療方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序貫治療研究等狼瘡性腎炎的治療(2)NIH 的狼瘡性腎炎試驗(yàn)Austin HA III, et al, NEJM 1986: 314: 614-9狼瘡性腎炎的治療(3)狼瘡性腎炎接受不同劑量CTX治療的結(jié)果Houssiau FA et al Arthritis Rheum 2002; 46: 2121-31狼瘡性腎炎的治療(4)EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):Lupus Nephritis摘自Ann Rheu

7、m Dispublished online 5 Jul 2007狼瘡性腎炎的治療(5)腎炎預(yù)后腎活檢尿沉渣分析蛋白尿腎功能免疫學(xué)檢查（抗ds-DNA、C3）價(jià)值低，僅作輔助信息綜合分析摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼瘡性腎炎的治療(6)狼瘡腎炎續(xù)慣治療激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解期較強(qiáng)的免疫抑制治療維持治療期長期的較低的免疫抑制治療維持長期療效僅CTX療效明確，但副作用較多中短期霉酚酸酯相比CTX療效相當(dāng)，毒性較小對重癥狼瘡腎炎，尚不能替代靜脈應(yīng)用激素聯(lián)合CTX誘導(dǎo)緩解治療應(yīng)密切觀察，6個(gè)月無效應(yīng)考慮更積極治療維持治療用于不耐受Aza或Aza

8、治療后復(fù)發(fā)緩解后復(fù)發(fā)不常見，但應(yīng)密切隨訪摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼瘡性腎炎的治療(8)Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis: Patient SurvivalContreras G et al, NEJM 2004, 350:971-80狼瘡性腎炎的治療(9)肺動脈高壓發(fā)生率為5%-14%平均生存時(shí)間為2.3年臨床表現(xiàn)活動后氣促、胸痛、乏力、心悸、下肢浮腫等，常伴有雷諾氏現(xiàn)象多普勒心彩超可進(jìn)行篩查確診需經(jīng)右心導(dǎo)管檢查，平均肺動脈壓靜息狀態(tài)大于25mmHg或運(yùn)動狀態(tài)

9、大于30mmHg肺動脈高壓的治療(1)主肺動脈段突出周邊血管減少（剪枝現(xiàn)象）右室增大凸向胸骨后空間肺高壓的胸片發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓的治療(2)肺動脈高壓。肺動脈干明顯增粗，約為同平面升主動脈直徑1.5倍。3D重建顯示右下肺動脈明顯迂區(qū)、成角，管徑粗細(xì)不一肺動脈高壓治療(3)仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病科35例PAH患者 兩年隨訪 所有患者PASP40mmHg （UCG）分組：PASP：4074mmHg， 輕中度PASP：75mmHg 以上， 重度 張巍等，上海醫(yī)學(xué). 2007年30卷8期:612-614.肺動脈高壓治療(4)張巍等，上海醫(yī)學(xué)（待發(fā)表）35例患者臨床特點(diǎn)張巍等，上海醫(yī)學(xué). 2007年30卷8期:61

10、2-614.肺動脈高壓治療(5)肺高壓的功能分級A. NYHA 紐約心功能分級I級： 無癥狀，可以進(jìn)行正常的體力活動II級： 正常活動時(shí)有癥狀，體力活動輕微受限III級：少于正?；顒訒r(shí)即有癥狀，體力活動明顯受限III級：任何活動或甚至靜息時(shí)有癥狀B. WHO功能分級I級：體力活動不受限制。正常體力活動不會引起氣短或乏力、胸痛或近似暈厥II級：體力活動輕度受限。靜息時(shí)無癥狀，正常體力活動引起氣短或乏力、胸痛或近似暈厥III級：體力活動明顯受限。靜息時(shí)無癥狀，少于正常體力活動即可引起過度的氣短或乏力、胸痛或近似暈厥IV級：任何體力活動都伴隨有癥狀。出現(xiàn)右心衰竭征兆，靜息時(shí)可能出現(xiàn)呼吸困難和/或乏力

11、。進(jìn)行任何體力活動都會增加不適感ACCP循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的實(shí)踐指南. Introduction. Chest. 2004;126:7S-10S.肺動脈高壓治療(7)肺動脈高壓的治療應(yīng)針對不同情況進(jìn)行如合并有明確的其它引起肺高壓疾病，相應(yīng)處理（改善左心功能、瓣膜手術(shù)、氧療、抗凝、抗感染）類固醇激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A同時(shí)按心功能級別（參照紐約心臟協(xié)會的心功能評定標(biāo)準(zhǔn)）選擇使用鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體阻滯劑、5-磷酸二酯酶抑制劑治療若上述治療無效需考慮心肺移植肺動脈高壓治療(9)肺動脈高壓分級治療肺動脈高壓治療(11)PAH預(yù)后預(yù)示存活差的因子：其他建議高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)的判斷無右室衰竭的

12、臨床證據(jù)是逐步 進(jìn)展迅速II級和III級WHO功能分級IV級更長(400 m)6分鐘步行距離更短(90%的彌漫或復(fù)雜性病變患者可有異常表現(xiàn)腦電圖缺乏特異性抗磷脂抗體有報(bào)道與NPSLE相關(guān)，但診斷價(jià)值有限CT、MRI在診斷NPSLE中特異性和敏感性均不理想神經(jīng)精神狼瘡摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007神經(jīng)精神狼瘡(13)尚無一項(xiàng)單獨(dú)檢查可用于鑒別診斷以確診NPSLE，注意與相似神經(jīng)精神癥狀的其他疾病進(jìn)行鑒別診斷依賴臨床病史、試驗(yàn)室檢查、神經(jīng)精神表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、CSF、EEG等聯(lián)合分析摘自Ann Rheum Dispublished online

13、 5 Jul 2007神經(jīng)精神狼瘡(14)發(fā)病機(jī)制包括免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、脫髓鞘、抗磷脂抗體相關(guān)的缺血性損傷等等區(qū)分損傷原因很難，無禁忌時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制和抗凝治療急性炎癥性神經(jīng)精神系統(tǒng)損害推薦聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑（CTX）摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007神經(jīng)精神狼瘡(15)難治性SLE：治療策略有待突破出血性肺泡炎急進(jìn)性腎炎難治性血小板減少NPSLE癲癇持續(xù)狀態(tài)腸系膜血管炎抗CD20抗體治療難治性SLE抗CD20單抗治療誘導(dǎo)一例重癥NPSLE緩解F，15yo，學(xué)生，因“多關(guān)節(jié)痛2月余，發(fā)熱13天，伴癲癇發(fā)作”于2007年6月2日入院。癲癇

14、反復(fù)、持續(xù)發(fā)作EEG提示“輕至中度彌漫性異?！?，頭顱CT和腰穿檢查均無陽性發(fā)現(xiàn)。經(jīng)多次MP大劑量沖擊聯(lián)合多種抗癲癇治療病情不能控制。Rituximabd0, 獲得家屬知情同意, 500mg; d7用第二次6/14用藥后,d3患者的體溫即開始下降，d4抽搐癥狀得到控制，患者意識開始清醒流式細(xì)胞儀：B細(xì)胞（CD19+細(xì)胞）已被大量清除MRI復(fù)查：病變明顯改善快速減少甲強(qiáng)龍和抗癲癇藥物劑量，在初次使用RTX的15天后MP劑量減少了2/3（6月29日MP40mg/d），病情控制滿意。由于大劑量激素沖擊治療（10天內(nèi)累計(jì)7g），病情仍然進(jìn)展，因此本例的療效單純用激素沖擊難以解釋；用抗癲癇藥物也不能夠解釋

15、對原發(fā)病的控制和顱內(nèi)病灶的迅速吸收；加之對激素和抗癲癇藥物得以迅速撤減也進(jìn)一步支持：rituximab在本例的誘導(dǎo)治療中起了主導(dǎo)的作用Tokunaga等報(bào)道使用rituximab治療10例難治性NPSLE （ARD2007）所有的患者均先經(jīng)過激素和不同的免疫抑制劑如CTX、AZA，CsA等治療而效果不佳。開放非對照研究（1）經(jīng)rituximab治療后全部10例NPSLE病情均有改善，按治療前后SLEDAI積分評估均有明顯下降，其中4例患者達(dá)到了完全緩解；（2）并且rituximab起效甚快，多數(shù)病例接受治療后5天可出現(xiàn)癥狀改善、部分病例甚至在用藥后2天癥狀即好轉(zhuǎn)；（3）療效延續(xù)時(shí)間長，10例患

16、者的平均緩解時(shí)間為14.1月，最長達(dá)到了29月；（4）安全耐受性甚好幾個(gè)問題適應(yīng)癥禁忌癥安全性用藥的時(shí)機(jī)/方案合并用藥的方案監(jiān)測指標(biāo)起效時(shí)間/持續(xù)緩解期誰更容易復(fù)發(fā)？(CD19,BLyS,ENAs)治療新策略T Cell TargetsAnti-CD3Anti-CD4Anti-CD40LCTLA4-IgB Cell TargetsAnti-CD20Anti-CD22Anti-B7Anti-BLyS TACI-IgLJP394Cytokine TargetsAnti-IFN (a or g)Anti-TNF-aAnti-IL-6RAnti-IL-10Complement System Targe

17、tsAnti-C5C3 convertase inhibitor (Crry-Ig)Regulatory Cell TargetsCD4+CD25+ T CellsCrow MK. Collaboration, Genetic Associations, and Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2008;358:956-61. 隨著生物靶向性治療的興起，使狼瘡的治療策略進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代，但有關(guān)安全性、有效性以及市場價(jià)格的問題，尚待進(jìn)一步的研究。 改善狼瘡預(yù)后所面對的問題 狼瘡合并早發(fā)動脈粥樣硬化感染臟器衰竭腫瘤1950s 狼瘡活動1980s 腎衰 感染1990

18、s MB Urowitz early 感染 late 動脈粥樣硬化性疾病2000 in Asia 感染 死亡的主要原因西方國家狼瘡患者的死因 Country(N)Cause of deathInfection%ActiveSLE%Renal%Cardio-vascular%Cerebro- vascular%Malignancy%Ward WW1995US (144)22341666Abu Shakra1996Canada(124)32164.815.56.5Cervera R1999European working party (45)28.928.926.7Jacobsen S1999De

19、nmark (122)2015.6267.3Country(n)Cause of deathInfection%SLE Related%Vascular%Others%ET Koh1997Singapore(67)40.344.87.5Cancer 5.9WU Kim1999Korea(43)32.52510Pul Ht 15TTP 7.5Unknown 10CC Mok1998Hong Kong(9)6733-Malaviya AN1997 N India (31)29426.5Unknown23Shun-le Chen1999ShanghaiChina(16)313111 22亞洲狼瘡患者的死因 系統(tǒng)性紅斑狼瘡早發(fā)動脈粥樣硬化頸動脈斑塊發(fā)生率*發(fā)生斑塊數(shù)SLE患者16/111正常對照 0/40*（P=0.007）各年齡段SLE患者斑塊發(fā)生率不同年齡段SLE患者與對照組動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率的比較Mary J.Roman, et al. N Engl J Med 2003;349:2399-406SLE患者中有斑塊組和無斑塊組血脂情況比較(仁濟(jì)醫(yī)院)有斑塊的SLE患者與無斑塊的SLE患者之間血脂水平均無明顯差異有斑塊組(n=16)無斑塊組(n=95)總膽固醇 (mmol/L) 5.4(4.3-5.7) 4.7(4.0-5.8