抗膽堿酯酶藥課件

1、第一節(jié) 膽堿酯酶真性膽堿酯酶 又稱乙酰膽堿酯酶，存在于膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)-肌肉接 頭、紅細(xì)胞中，能迅速水解乙酰膽堿的專一酶。假性膽堿酯酶 又稱丁酰膽堿酯酶，存在于血漿、肝腦、皮膚(p f)及胃腸道， 對(duì)乙酰膽堿作用較弱，可水解琥珀膽堿、普魯卡因等。ACHE的表面活性中心： 陰離子部位含有谷氨酸殘基 酯解部位絲氨酸羥基+組氨酸咪唑環(huán)第一頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥ACHE水解ACH的過(guò)程1.結(jié)合：ACHE的陰離子部位和ACH的季銨陽(yáng)離子頭靜電吸引，ACHE的酯解部位的絲氨酸羥基與ACH的羰基碳共價(jià)結(jié)合。2.酯解：脂鍵斷裂，復(fù)合物裂解(li ji)為膽堿和乙?；憠A酯酶。3.水解：乙酰化膽堿酯酶水

2、解出乙酸，ACHE的活性恢復(fù)。第二頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量(dling)堆積，從而激動(dòng)突觸后膜的M受體和N受體，產(chǎn)生M樣和N樣作用。分為易逆型和難逆型抗膽堿酯酶藥第三頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥抗膽堿酯酶藥（AChE）易逆性抗膽堿酯酶藥: 新斯的明等 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)(yuj)磷酸酯類藥第四頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥 新斯的明(neostigmine)人工合成品體內(nèi)過(guò)程1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú) 中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用(c

3、iyng)皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后510min起作 用，維持24h。第五頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥作用機(jī)制及藥理作用1、抑制AchE，使Ach破壞減少，導(dǎo)致Ach在體內(nèi)(t ni)大量堆積，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動(dòng)N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。新斯的明對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。第六頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥臨床應(yīng)用1、重癥肌無(wú)力 興奮骨骼肌的作用最強(qiáng) 抑制AChE，可以使Ach大量堆積，激動(dòng)N2受體 直接激動(dòng)N2受體 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach 注意(zh y)：過(guò)量可

4、造成“膽堿能危象” 2、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留 3、肌松藥過(guò)量中毒 4、阿托品中毒 5、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速第七頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥不良反應(yīng)膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛(f tn)、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻以及支氣管哮喘的病人。第八頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥藥物的相互作用氨基糖苷類抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎寧抑制神經(jīng)肌肉接頭(ji tu)，而拮抗新斯的明的作用。新斯的明可是酯類麻醉藥、琥珀膽堿的滅活減慢而出現(xiàn)中毒反應(yīng)，拮抗全麻藥的肌松作用。

5、第九頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥注意事項(xiàng)：1、使用前先測(cè)心率(xn l)。用藥后觀察，防止膽堿能危象。2、重癥肌無(wú)力患者用新斯的明后，若癥狀反而加重，考慮膽堿能危象，停止用藥。3、有吞咽困難者，避免口服給藥。4、使用前要準(zhǔn)備急救藥物和設(shè)備。如抗膽堿藥阿托品、抗過(guò)敏休克藥腎上腺素、心肺復(fù)蘇機(jī)、輔助呼吸機(jī)等。第十頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)1.脂溶性高，口服易吸收(xshu)，易透過(guò)血腦屏障及角膜2.對(duì)眼部作用比毛果云香堿強(qiáng)3.使用不慎可產(chǎn)生中樞及N樣作用臨床應(yīng)用:各種青光眼不作首選藥。 第十一頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥 吡斯的明主要

6、用于重癥肌無(wú)力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點(diǎn)：1.作用弱、起效慢、維持久(68h) 2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起(ynq)膽堿能危象。第十二頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥 安貝氯銨特點(diǎn)(tdin)：1.作用強(qiáng)而持久，可口服給藥2.主要用于治療重癥肌無(wú)力。第十三頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥 加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn)：抗AchE作用(zuyng)只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無(wú)力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎 (小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無(wú)力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救第十四頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥二、難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌

7、磷（3911）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂(lè)果(l u)（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲(chóng)（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等 第十五頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收中毒途徑中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類P與AchE上酯解部位的OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多(u du)而引起中毒。第十六頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥【中毒(zhng d)癥狀】廣泛而多樣

8、，可分為急性毒性和慢性毒性。 （1）M樣癥狀：瞳孔縮小；腺體分泌(fnm)增加； 呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁； 心率減慢、Bp下降 。 （2）N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生(chnshng)骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。1急性毒性 第十七頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥（3）中樞(zhngsh)癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞(zhngsh)麻痹2、慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他(qt)。3、遲發(fā)型神經(jīng)損害：神經(jīng)軸突脫髓鞘，進(jìn)行性上下肢麻痹。中毒類型 輕度(qn d)中毒：只有M 樣癥狀

9、。中度中毒：M、N 樣癥狀并重度中毒：M、N 樣癥狀，并有中樞癥狀。第十八頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活(fhu)藥 碘解磷定 （派姆 PAM） 氯磷定 （PAM-Cl） 肟類化合物第十九頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥氯磷定（ PAMCl ）水溶性高，溶液穩(wěn)定(wndng)，可iv或im給藥，半衰期1小時(shí)，要多次反復(fù)用藥?！舅幚碜饔谩?1. 氯磷定與磷酰化膽堿酯酶（中毒酶）的磷?；Y(jié)合，形成磷?；攘锥ǎo(wú)毒），使AchE游離（復(fù)活）。 2. 直接(zhji)與有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷?；攘锥?，由尿排出。 第二十頁(yè)，共二十二頁(yè)。抗膽堿酯酶藥 1. 對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中毒療效好；對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏中毒療效稍差；對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效。 2. 迅速制止肌顫，對(duì)CNS中毒癥狀也有效，對(duì)M、N1樣癥狀療效較差。 3. 不能直接對(duì)抗(dukng)已積聚的ACh。 4. 對(duì)已老化的磷?；憠A酯酶無(wú)效，故早用藥?！九R床(ln chun)應(yīng)用】使用原則(yunz) 及早、足量、反復(fù)用藥.第二十一頁(yè)，共二十二頁(yè)?？鼓憠A酯酶藥內(nèi)容(nirng)總結(jié)第一節(jié) 膽堿酯酶。3.水解：乙酰化膽堿酯酶水解出乙酸，ACHE的活性恢復(fù)。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大。膽堿能危象(cholin