醫(yī)學(xué)資料小細(xì)胞肺癌內(nèi)科診治爭論與共識(武漢)

1、小細(xì)胞肺癌內(nèi)科診治爭論與共識上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心占整個肺癌的15%25%左右 98%與吸煙有關(guān) 還和環(huán)境因素、基因缺陷有關(guān) 三分之二的患者在確診時為播散性疾病 對放化療敏感 具有快速分裂、增殖和早期擴(kuò)散等特性 病情發(fā)展迅速，病程短，惡性度高，預(yù)后較差小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)發(fā)病率近30年，SCLC總體發(fā)病率為9.34/10萬，列所有腫瘤的第14位1975-2006年SEER主要腫瘤發(fā)病率局限期小細(xì)胞肺癌的患者經(jīng)化療及胸部放療后中位生存期達(dá)15-20個月，2年生存率約為40-50%，5年生存率僅達(dá)到10-20%廣泛期小細(xì)胞肺癌的患者經(jīng)化療的緩解率約為40-70%，中位生存期7-11個月，2年生存率

2、低于5%小細(xì)胞肺癌治療的現(xiàn)狀PET-CT的參與使10%的局限期患者上升為廣泛期診 斷 原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶活檢病理或細(xì)胞學(xué)確診 小細(xì)胞或小細(xì)胞/非小細(xì)胞混合型肺癌分 期對于SCLC，目前常用的分期標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）、上世紀(jì)50年代美國退伍軍人總院制定的“局限期”和“廣泛期”分類。（2）、ISALC推薦使用的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。分期的成因?qū)?SCLC分為廣泛期和局限期是基于患者能否放療；指病變是否在一個放射野中TNM分期是基于患者能否通過手術(shù)治愈的需要由于TNM分期系統(tǒng)主要依賴于手術(shù)確認(rèn)其準(zhǔn)確性，而多數(shù)的SCLC患者確診時已失去手術(shù)機(jī)會，而是采用放化療為主的治療方法，因此我們常用前者的分期標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行臨床實(shí)踐

3、。2009年新版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版）背景1998年國際肺癌研究協(xié)會IASLC啟動了新一輪肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)的研究計劃。 收集了全球19個中心1990-2000年的100,869例肺癌病例； 最后一共81,495例肺癌（包括68,463例NSCLC和13,032例SCLC）納入統(tǒng)計。 13,032例SCLC中，8088例有TNM的分期資料，其中349例為病理TNM分期資料，余者為臨床TNM分期資料。對于SCLC，其TNM分期變更的內(nèi)容和NSCLC完全相同。新版TNM分期的變更內(nèi)容T分期將T1分為T1a（2cm）及T1b（2cm，3cm）將T2分為T2a（3cm，5cm）及T2b（5cm，7cm）腫瘤

4、7cm由原來的T2歸為T3；原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)其他癌結(jié)節(jié)由原來的T4歸為T3原發(fā)腫瘤同側(cè)胸腔內(nèi)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來的M1歸為T4胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）歸為M1N分期繼續(xù)使用原N分期方法M分期胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)歸為M1a遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺/胸膜外）歸為M1b。TNM分期T2bN0M0由B期改為A期T2aN1M0由B期改為A期T4N01M0由B期改為A期新舊分期系統(tǒng)對比TNM分期系統(tǒng)第6版第7版0期TisN0M0I期AT1N0M0BT2N0M0T2aN0M0II期AT1N1M0T2bN0M0,T1N1M0,T2aN1M0BT2N

5、1M0,T3N0M0T2bN1M0，T3N0M0III期AT3N1M0,T1N2MO,T2N2M0T3N2M0T3N1M0,T1N2MO,T2N2M0T3N2M0，T4N0M0,T4N1M0BanyT，N3,M0;T4,anyN,M0anyT，N3,M0;T4,N2,M0IV期anyT,anyN,M1SCLC第7版TNM分期的證據(jù)SCLC第7版TNM分期的證據(jù)除了IIA期病例數(shù)較少外，余下的病例隨分期增加而生存期縮短SCLC第7版TNM分期的證據(jù)胸腔積液有胸水的M0患者生存期介于無胸水的MO和M1之間（P0.001）IASLC 建議UICC7版的TNM分期同樣可以適用于SCLC。TNM分期是S

6、CLC重要的預(yù)后因子，與美國退伍軍人總院的分期系統(tǒng)相比，能夠提供更詳細(xì)的信息。推薦在進(jìn)行臨床研究時，使用新版TNM分期系統(tǒng)而在臨床實(shí)踐中，可以并用兩種分期系統(tǒng)來自胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)共回顧性分析了2001-2006年間224例SCLC的分期資料根據(jù)不同的分期，T、N分級進(jìn)行了UICC6和UICC7版兩種分期的分析比較來自胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)UICC 6版P=.000UICC 7版P=.000T1-T4(任何N)MO的生存曲線NO-N3（任何T）M0患者的生存曲線（P=.000）來自胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)根據(jù)UICC第7版TNM分期進(jìn)行的生存分析（P=.000）來自胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)來自胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)T4MSTP同葉肺

7、轉(zhuǎn)移（T3）14.7.001余T49.5惡性胸水（m1a）5.5UICC 6版分期中三種不同的T4的生存期分析及生存曲線一線治療PE療法DDP 80mg/m2Day12128天為1周期（X4），與放療同步治療（45Gy）VP-16 10 0mg/ m2Day1、2、3 LD（局限期） 治療方案： 期（T1/T2N0M0）： 手術(shù)術(shù)后化療（4周期）期以上：化療聯(lián)合放療 （同步治療或序貫治療） 化療方案：期以上治療方案EP方案：同前放療：1.5Gy/次 2次/日 或2Gy/次 1次/日 ，總量 45Gy放療在化療1個周期后介入化療及放療同時并用，比序貫治療生存率高（1年生存率分別為55.3%、35

8、.4%）；放療每日2次比每日1次照射生存率高，但發(fā)生放射性食道炎幾率也增加（32%）；標(biāo)準(zhǔn)方案：化療（EP方案4周期） + 放療 臨床分期超過T1-2，N0的局限期患者PS好者：化療+同步胸部放療PS差者：化療+放射治療（序貫）局限期SCLC治療的共識和爭議共 識放療和 EP方案聯(lián)合是目前局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療放療早期（化療后9周內(nèi)）參與療效優(yōu)于晚期（化療后9周后）參與與放療聯(lián)合時選用EP方案爭 議序貫還是同步放療參與綜合治療的時間、范圍和劑量。時間劑量分割方法化療藥物的選擇廣泛期小細(xì)胞肺癌一線化療化療的緩解率約為40-70%中位生存期為7-11個月，2年生存率低于5%。大多數(shù)廣泛期病人的T

9、TP仍很短，多數(shù)CR病人在90天內(nèi)病人進(jìn)展。1981-1999年之間的有19個臨床試驗(yàn)對比鉑類和非鉑類化療方案，META分析顯示行鉑類為基礎(chǔ)的方案化療的病人緩解率和總生存期明顯提高。廣泛期小細(xì)胞肺癌一線化療方案DDP 75mg/m2 d1VP16 100mg/m2 d1 2 3 4周期CBP AUC6VP16 100mg/m2 d1 2 3 4周期DDP 60mg/m2 d1CPT-11 60mg/m2 d1、8、15 4周期IP方案一線治療SCLC 期研究結(jié)果(日本JCOG9511)IPEPP值有效率（）84.467.50.02中位生存時間（月）12.89.40.002中位無進(jìn)展生存時間（月

10、）6.94.80.0031年生存率（）58.437.72年生存率（）19.55.2Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDP(2002)IP方案一線治療SCLC 期研究結(jié)果(加拿大等)IPEPP值有效率（）4843.60.01中位生存時間（月）9.310.20.011年生存率（）3535.2 副反應(yīng)以骨髓抑制和腹瀉為主100 80 60 40 20 0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數(shù)總生存率（）CPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果0 12 24 36 60 Noda K, e

11、t al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案總生存率顯著優(yōu)于VP16+DDPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月數(shù)無進(jìn)展生存率（）CPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案無進(jìn)展生存率顯著優(yōu)于VP16+DDPCPT-11一線治療SCLC研究結(jié)果Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91發(fā)病率（）CPT-11+DDP方案

12、安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDPIrinotecan + cisplatin vs etoposide+ cisplatin治療ED-SCLC的比較研究期臨床試驗(yàn)CPT-11DDPVP-16DDP患者例數(shù)216106給藥方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一個療程，共4個療程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程Hanna NH et al ASCO 2005; LBA7004CPT-11/P vs EP治療ED-SCLC的比較研究試驗(yàn)結(jié)果CPT-11DDPVP-

13、16DDP有效率（）4843.6中位生存時間（月）9.310.2中位無進(jìn)展生存時間（月）4.14.61年生存率（）3536.1Hanna NH et al ASCO 2005; LBA7004ITT 治療人群CPT-11/P vs EP治療ED-SCLC的比較研究毒性反應(yīng)3-4級毒性反應(yīng)（）CPT-11DDPVP-16DDPP值中性粒細(xì)胞減少36860.0001中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱4100.0577貧血5110.0268血小板減少4191.0mg/dl)下降25%慎用UGA1A1*6 / UTT1A1 *6 0.5mg/dl (60%)安全小細(xì)胞肺癌CPT-11化療與UGT1基因多態(tài)性的關(guān)系（

14、Font等）UGT1(PR+SD)1年生存率6/626%17%6/7 7/745%58%病 例 王XX，男性，51歲；支氣管鏡診斷SCLC(廣泛期)2007年8月以頭暈、嘔吐為首發(fā)癥狀，診斷腦轉(zhuǎn)移瘤，行全腦放療40Gy2007年10月，行PE方案化療4周期，復(fù)查頭顱MRI，示腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)改用IP方案化療2周期，復(fù)查頭顱MRI示CR CPT-11 100mg d1,8,15 + DDP 50mg d1-308-08-07，治療前08-10-20，治療后治療前后腦轉(zhuǎn)移灶對比08-08-07，治療前08-10-20，治療后治療前后腦轉(zhuǎn)移灶對比TP（95CI）EP（95CI）HRP值MST（月）39.3

15、（37.442.4）40.5（37.143.6）1.060.47341年生存率（）31.4（26.437）39.3（26.830）MTTP（月）24.1（22.125.1）25（24.126.9）1.190.02CR (例/%)25/22021/251OR(%)63（58.267.8）68.9（64.373.4）J. R. Eckardt, Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 621s Abstract 7003. 拓?fù)涮婵下?lián)合順鉑（TP）與EP方案在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的隨機(jī)比較小細(xì)胞肺癌治療療效有效率（%）MST(月)3年生存率（）LD952840ED859-

16、1110預(yù)后不良因子：PS狀況、臨床分期、LDH 、ALP 、低鈉血癥、男性2001年SCLC的二線治療SCLC二線化療一線化療失敗后，一般狀況較好的SCLC患者應(yīng)當(dāng)接受二線治療SCLC二線治療目前未有標(biāo)準(zhǔn)方案建議臨床研究 ESMO guidelines Ann Oncol 2008 19 suppl 241-42二線化療方案含ADM的方案CTX 1000mg/m2 d1ADM 45mg/m2 d1 VCR 1.4mg/m2 d1 CTX 1000mg/m2 d1ADM 45mg/m2 d1 VP16 100mg/m2 d1 2 3二線化療方案含IFO的方案IFO 5000mg/m2 d1(持

17、續(xù)滴注)CBP 400mg/m2 d1VP16 100mg/m2 d1 2 3二線化療進(jìn)展拓?fù)涮婵凳茄芯孔钤绾妥疃嗟亩€治療藥物。 在美國被批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)SCLC的單藥 單藥二線治療難治性和化療敏感SCLC的緩 解率分別為2%-11%、14%-37%研究顯示口服拓?fù)涮婵祵?fù)發(fā)、耐藥的SCLC可以延長生存期和提高生活質(zhì)量（ II期研究）方法nRR(%)中位生存期一年生存率(%)主要不良事件發(fā)生率(3/4級) (%)研究者CPT-11 60mg/m2 d1,8,15DDP 30mg/m2 d1,8,15 q28d212932 W1Y:43%2Y:11%白細(xì)胞減少 80 %貧血 38%腹瀉 38 %N

18、akanishi Y et al（1999）1CPT-11 60mg/m2 d1,8,15DDP 30mg/m2 d1,8,15 q4w21807.9 MNA嗜中性粒細(xì)胞減少 36%腹瀉 8 %Ando M et al（2004）2CPT-11 50mg/m2 d1,8,15Carb AUC 2 d1,8,15 q4w21316.1 MNA嗜中性粒細(xì)胞減少 52 %血小板減少 21%腹瀉 7 %Naka N et al（2002）3CPT-11 50mg/m2 d1,8Carb AUC 5 d1 q3w2268.2194 DNA嗜中性粒細(xì)胞減少 63 %血細(xì)胞減少58%貧血 67%腹瀉 21

19、%Hirose T et al（2003）4開普拓聯(lián)合鉑類有效治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC開普拓聯(lián)合非鉑類有效治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC(II期研究)方法 nRR(%)中位生存期一年生存率(%)主要不良事件發(fā)生率(3/4級) (%)研究者CPT-11 80mg/m2 d1,8,15VP16 1.5g/m2 d1-3 q4w3452.9NANA嗜中性粒細(xì)胞減少 52.9%腹瀉 5.9 %Ichiki M et al (2003)1CPT-11 300mg/m2 d8GEM 1000mg/m2 d1,8 q21d31106.0MNA嗜中性粒細(xì)胞減少 29%血細(xì)胞減少 13% 腹瀉 10Agelaki S

20、 et al (2004)2其他藥物培美曲塞氨柔比星長春氟寧來自上海市胸科醫(yī)院的資料：一線化療資料基本項(xiàng)目患者例數(shù)（共19例）所占比例（%）一線化療方案EPNIPIVPGP一線化療最佳療效CRPRSDPD一線化療IV度骨髓抑是否133210114411868.415.810.55.3057.921.121.15.394.7全體患者CPT-11治療后MST：6.6個月全體患者CPT-11治療后1年生存率：26.3%全體患者CPT-11治療后兩組患者CPT-11治療后MST：一線治療PFS3月組 2.6個月一線治療PFS3月組 10.7個月兩組患者CPT-11治療后1年生存率：一線治療PFS3月組

21、,無1年以上生存數(shù)據(jù)一線治療PFS3月組 35.7%P=0.96根據(jù)一線PFS時間做分組分析：一線治療PFS3月組：5例（26.3%）一線治療PFS3月組：14例（73.7%）CPT-11治療的毒副反應(yīng)毒副反應(yīng) 毒性分級I度 II度 III度 IV度 合計白細(xì)胞減少血紅蛋白減少血小板減少胃腸道反應(yīng)腹瀉3（15.8） 3（15.8） 6（31.6）6（31.6） 4（21.1） 0（0）4（21.1） 2（10.5） 2（10.5）1（26.7） 4（21.1） 3（15.8）2（10.5） 0（0） 0（0） 2（10.5） 14（73.3） 0（0） 10（52.6） 0（0） 8（42.1

22、） 0（6.7） 8（42.1） 0（0） 2（10.5）Amrubicin Vs Topotecan 治療復(fù)治SCLC患者的II期臨床研究(2009ASCO) 2:1J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8054)兩組的療效Response,n(%)AMR(50)Topo(26)ORR18(36)2(8)CR6(12)1(4)PR12(24)1(4)Stable disease15(30)13(50)Progressive disease13(26)7(27)N/A4(8)4(15)J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

23、abstr 8054)Irinotecan 聯(lián)合泰素二線治療 SCLC 2007ASCO首要研究終點(diǎn)：緩解率（入組55例患者）泰素 (75 mg/m2) ； irinotecan (50 mg/m2) days 1 & 8，每三周一個周期緩解率：37% (95% CI 19%-55%) ，其中PR 9例；CR1例. 8例患者(24%) SD. 中位生存期19.6 周(95% CI 15.1-29.4)1年生存率15%JCO， 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).SCLC的靶向治療-潛在的選擇MMPIsAnti-

24、angiogenic drugsRTKIsFTIsVaccinesAntisense oligonucleotidesMisc.Marimastat in SCLCShepherd et al. J Clin Oncol 20:4434, 2002Eligibility Criteria: Histologic or cytologic proof 4 cycles 1st line CT Complete or partial remission 18 years of age ECOG PS = 0-1 Life expectancy 12 weeks, Marimastat 10 mg

25、bidPlacebo one capsule bidRANDOMIZERandomization had to take place within 28 days of the last dose of chemotherapy & could not occur before hematologic recovery. If thoracic &/or cranial irradiation was given after chemotherapy, randomization had to take place between 7 & 14 days after the last dose

26、 of radiation.Marimastat in SCLCShepherd et al. J Clin Oncol 20:4434, 2002Overall SurvivalPlacebo: 9.7 moMarimastat: 9.3 mo為什么MMPIs 對于SCLC無效?Michael et al. J Clin Oncol 17: 1802, 1999研究設(shè)計錯誤?靶點(diǎn)錯誤?單因素分析:MMP-11 (p=0.025)MMP-14 (p=0.042)多因素分析:MMP-11 (p=0.032)RR = 2.97MMP-14 (p=0.019)RR = 3.93Tanomastat

27、selective for MMP-2,9; against MMP-1,7,11血管生成抑制劑治療SCLC小細(xì)胞肺癌:是否是血管生成抑制劑較好的作用靶點(diǎn)?抗血管生成藥物1999 NCI SOS 會議的結(jié)論SCLC 是一個 “理想的作用靶點(diǎn)”“高度血管新生 生長迅速的腫瘤” 意味著 “更多的依賴血管生成的機(jī)制”.早期治療似乎有效& 臨床研究將會關(guān)注 “最小的殘留病灶” (例如:“維持” Rx).廣泛期SCLC患者一線治療（Should be “piloted” 1st in ED SCLC pts）VEGF & SCLCLucchi et al. Eur J Cardio-Thorac Sur

28、g 21:1105, 2002E3501: EP + 抗VEGF 單抗治療廣泛期SCLC的II期臨床研究入選標(biāo)準(zhǔn): 廣泛期SCLC ECOG PS 0-2 未接受放療治療方案: CDDP: 60 mg/m2 on day 1 VP16: 120 mg/m2 on days 1-3 Bevacizumab: 15 mg/kg on day 1 Repeat cycle every 3 weeks51例患者入選,中位年齡66歲(46-81 )客觀緩解率84% (95% CI 71-93%)中位 TTP : 9.13 月(95% CI 7.36-9.46 月). 中位生存期12.1 月 (95% C

29、I 9.6-13.5 月);1年生存率51%,2年生存率14%, 未出現(xiàn)明顯的出血事件JTO December 2009 - Volume 4 1555-1560泰素聯(lián)合bevacizumab (B) 治療化療敏感的復(fù)發(fā)SCLC: 2008 ASCO首要研究終點(diǎn):PFS泰素 90mg/m2 iv on days 1, 8, 15 *4bevacizumab 10mg/kg iv on days 1 , 15 直到PDPR:11.1%, SD:55.5%, PD:33.3%PFS: 13 周MST: 21 周J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1

30、9013) Sorafenib 治療廣泛期SCLC: 2008ASCOSorafenib治療鉑類方案后復(fù)發(fā)的廣泛期SCLC患者的II期臨床研究 sorafenib 400mg PO BID，28日為一個周期PR:4%, SD:32% 以往鉑類敏感的患者M(jìn)ST: 7 月；以往鉑類耐藥的患者M(jìn)ST: 5 月；兩組患者中位PFS均為2月J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8039) 通過疫苗治療SCLCEORTC 08971-08971bThe SILVA TrialSurvival in an International Phase III Pro

31、spective Randomized LD Small Cell Lung Cancer Vaccination Study with Adjuvant BEC2 & BCGEORTC 08971 (Silva Study)Giaccone et al. J Clin Oncol (in press)BEC 2 ，一種抗個體遺傳型的單克隆抗體，模仿GD3的功能 (一種神經(jīng)節(jié)苷脂，在大部分SCLC細(xì)胞膜表明表達(dá)).BEC 2/BCG 疫苗表明安全性較好 & 促使抗GD3的患者緩解.一小部分患者長期存活.(n=7)(n=8)(n=15)EORTC 08971 (Silva Study)Giacc

32、one et al. J Clin Oncol (in press)觀察組:(n=258)Vaccination:(n=257)中位年齡(range):58 (33-81)59 (35-89)性別:男62%63%女38%37%KPS:60-70%7%5%80%93%95%Positive PPD:12%10%EORTC 08971 (Silva Study)Giaccone et al. J Clin Oncol (in press)觀察組:(n=258)Vaccination:(n=257)緩解率:CR48%50%PR51%50%NC/PD1%0%TRT:Concomitant58%58%Sequential39%41%Other3%1%PCI:No38%39%Yes62%61%EORTC 08971 (Silva Study)Giaccone et al. J Clin Oncol (in press)觀察組:(n=258)Vaccination:(n=257)中位隨訪時間34.1 mo34