醫(yī)學資料小細胞肺癌內科診治爭論與共識(武漢)

1、小細胞肺癌內科診治爭論與共識上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心占整個肺癌的15%25%左右 98%與吸煙有關 還和環(huán)境因素、基因缺陷有關 三分之二的患者在確診時為播散性疾病 對放化療敏感 具有快速分裂、增殖和早期擴散等特性 病情發(fā)展迅速，病程短，惡性度高，預后較差小細胞肺癌的特點發(fā)病率近30年，SCLC總體發(fā)病率為9.34/10萬，列所有腫瘤的第14位1975-2006年SEER主要腫瘤發(fā)病率局限期小細胞肺癌的患者經化療及胸部放療后中位生存期達15-20個月，2年生存率約為40-50%，5年生存率僅達到10-20%廣泛期小細胞肺癌的患者經化療的緩解率約為40-70%，中位生存期7-11個月，2年生存率

2、低于5%小細胞肺癌治療的現(xiàn)狀PET-CT的參與使10%的局限期患者上升為廣泛期診 斷 原發(fā)或轉移病灶活檢病理或細胞學確診 小細胞或小細胞/非小細胞混合型肺癌分 期對于SCLC，目前常用的分期標準包括：（1）、上世紀50年代美國退伍軍人總院制定的“局限期”和“廣泛期”分類。（2）、ISALC推薦使用的TNM分期標準。分期的成因將 SCLC分為廣泛期和局限期是基于患者能否放療；指病變是否在一個放射野中TNM分期是基于患者能否通過手術治愈的需要由于TNM分期系統(tǒng)主要依賴于手術確認其準確性，而多數(shù)的SCLC患者確診時已失去手術機會，而是采用放化療為主的治療方法，因此我們常用前者的分期標準來進行臨床實踐

3、。2009年新版肺癌分期標準(第7版）背景1998年國際肺癌研究協(xié)會IASLC啟動了新一輪肺癌分期標準的研究計劃。 收集了全球19個中心1990-2000年的100,869例肺癌病例； 最后一共81,495例肺癌（包括68,463例NSCLC和13,032例SCLC）納入統(tǒng)計。 13,032例SCLC中，8088例有TNM的分期資料，其中349例為病理TNM分期資料，余者為臨床TNM分期資料。對于SCLC，其TNM分期變更的內容和NSCLC完全相同。新版TNM分期的變更內容T分期將T1分為T1a（2cm）及T1b（2cm，3cm）將T2分為T2a（3cm，5cm）及T2b（5cm，7cm）腫瘤

4、7cm由原來的T2歸為T3；原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)其他癌結節(jié)由原來的T4歸為T3原發(fā)腫瘤同側胸腔內不同肺葉出現(xiàn)癌結節(jié)由原來的M1歸為T4胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節(jié)）歸為M1N分期繼續(xù)使用原N分期方法M分期胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結節(jié)）以及對側肺葉出現(xiàn)癌結節(jié)歸為M1a遠處轉移（肺/胸膜外）歸為M1b。TNM分期T2bN0M0由B期改為A期T2aN1M0由B期改為A期T4N01M0由B期改為A期新舊分期系統(tǒng)對比TNM分期系統(tǒng)第6版第7版0期TisN0M0I期AT1N0M0BT2N0M0T2aN0M0II期AT1N1M0T2bN0M0,T1N1M0,T2aN1M0BT2N

5、1M0,T3N0M0T2bN1M0，T3N0M0III期AT3N1M0,T1N2MO,T2N2M0T3N2M0T3N1M0,T1N2MO,T2N2M0T3N2M0，T4N0M0,T4N1M0BanyT，N3,M0;T4,anyN,M0anyT，N3,M0;T4,N2,M0IV期anyT,anyN,M1SCLC第7版TNM分期的證據SCLC第7版TNM分期的證據除了IIA期病例數(shù)較少外，余下的病例隨分期增加而生存期縮短SCLC第7版TNM分期的證據胸腔積液有胸水的M0患者生存期介于無胸水的MO和M1之間（P0.001）IASLC 建議UICC7版的TNM分期同樣可以適用于SCLC。TNM分期是S

6、CLC重要的預后因子，與美國退伍軍人總院的分期系統(tǒng)相比，能夠提供更詳細的信息。推薦在進行臨床研究時，使用新版TNM分期系統(tǒng)而在臨床實踐中，可以并用兩種分期系統(tǒng)來自胸科醫(yī)院的數(shù)據共回顧性分析了2001-2006年間224例SCLC的分期資料根據不同的分期，T、N分級進行了UICC6和UICC7版兩種分期的分析比較來自胸科醫(yī)院的數(shù)據UICC 6版P=.000UICC 7版P=.000T1-T4(任何N)MO的生存曲線NO-N3（任何T）M0患者的生存曲線（P=.000）來自胸科醫(yī)院的數(shù)據根據UICC第7版TNM分期進行的生存分析（P=.000）來自胸科醫(yī)院的數(shù)據來自胸科醫(yī)院的數(shù)據T4MSTP同葉肺

7、轉移（T3）14.7.001余T49.5惡性胸水（m1a）5.5UICC 6版分期中三種不同的T4的生存期分析及生存曲線一線治療PE療法DDP 80mg/m2Day12128天為1周期（X4），與放療同步治療（45Gy）VP-16 10 0mg/ m2Day1、2、3 LD（局限期） 治療方案： 期（T1/T2N0M0）： 手術術后化療（4周期）期以上：化療聯(lián)合放療 （同步治療或序貫治療） 化療方案：期以上治療方案EP方案：同前放療：1.5Gy/次 2次/日 或2Gy/次 1次/日 ，總量 45Gy放療在化療1個周期后介入化療及放療同時并用，比序貫治療生存率高（1年生存率分別為55.3%、35

8、.4%）；放療每日2次比每日1次照射生存率高，但發(fā)生放射性食道炎幾率也增加（32%）；標準方案：化療（EP方案4周期） + 放療 臨床分期超過T1-2，N0的局限期患者PS好者：化療+同步胸部放療PS差者：化療+放射治療（序貫）局限期SCLC治療的共識和爭議共 識放療和 EP方案聯(lián)合是目前局限期SCLC的標準治療放療早期（化療后9周內）參與療效優(yōu)于晚期（化療后9周后）參與與放療聯(lián)合時選用EP方案爭 議序貫還是同步放療參與綜合治療的時間、范圍和劑量。時間劑量分割方法化療藥物的選擇廣泛期小細胞肺癌一線化療化療的緩解率約為40-70%中位生存期為7-11個月，2年生存率低于5%。大多數(shù)廣泛期病人的T

9、TP仍很短，多數(shù)CR病人在90天內病人進展。1981-1999年之間的有19個臨床試驗對比鉑類和非鉑類化療方案，META分析顯示行鉑類為基礎的方案化療的病人緩解率和總生存期明顯提高。廣泛期小細胞肺癌一線化療方案DDP 75mg/m2 d1VP16 100mg/m2 d1 2 3 4周期CBP AUC6VP16 100mg/m2 d1 2 3 4周期DDP 60mg/m2 d1CPT-11 60mg/m2 d1、8、15 4周期IP方案一線治療SCLC 期研究結果(日本JCOG9511)IPEPP值有效率（）84.467.50.02中位生存時間（月）12.89.40.002中位無進展生存時間（月

10、）6.94.80.0031年生存率（）58.437.72年生存率（）19.55.2Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDP(2002)IP方案一線治療SCLC 期研究結果(加拿大等)IPEPP值有效率（）4843.60.01中位生存時間（月）9.310.20.011年生存率（）3535.2 副反應以骨髓抑制和腹瀉為主100 80 60 40 20 0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數(shù)總生存率（）CPT-11一線治療SCLC研究結果0 12 24 36 60 Noda K, e

11、t al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案總生存率顯著優(yōu)于VP16+DDPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月數(shù)無進展生存率（）CPT-11一線治療SCLC研究結果Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案無進展生存率顯著優(yōu)于VP16+DDPCPT-11一線治療SCLC研究結果Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91發(fā)病率（）CPT-11+DDP方案

12、安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDPIrinotecan + cisplatin vs etoposide+ cisplatin治療ED-SCLC的比較研究期臨床試驗CPT-11DDPVP-16DDP患者例數(shù)216106給藥方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一個療程，共4個療程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程Hanna NH et al ASCO 2005; LBA7004CPT-11/P vs EP治療ED-SCLC的比較研究試驗結果CPT-11DDPVP-

13、16DDP有效率（）4843.6中位生存時間（月）9.310.2中位無進展生存時間（月）4.14.61年生存率（）3536.1Hanna NH et al ASCO 2005; LBA7004ITT 治療人群CPT-11/P vs EP治療ED-SCLC的比較研究毒性反應3-4級毒性反應（）CPT-11DDPVP-16DDPP值中性粒細胞減少36860.0001中性粒細胞減少性發(fā)熱4100.0577貧血5110.0268血小板減少4191.0mg/dl)下降25%慎用UGA1A1*6 / UTT1A1 *6 0.5mg/dl (60%)安全小細胞肺癌CPT-11化療與UGT1基因多態(tài)性的關系（

14、Font等）UGT1(PR+SD)1年生存率6/626%17%6/7 7/745%58%病 例 王XX，男性，51歲；支氣管鏡診斷SCLC(廣泛期)2007年8月以頭暈、嘔吐為首發(fā)癥狀，診斷腦轉移瘤，行全腦放療40Gy2007年10月，行PE方案化療4周期，復查頭顱MRI，示腦轉移復發(fā)改用IP方案化療2周期，復查頭顱MRI示CR CPT-11 100mg d1,8,15 + DDP 50mg d1-308-08-07，治療前08-10-20，治療后治療前后腦轉移灶對比08-08-07，治療前08-10-20，治療后治療前后腦轉移灶對比TP（95CI）EP（95CI）HRP值MST（月）39.3

15、（37.442.4）40.5（37.143.6）1.060.47341年生存率（）31.4（26.437）39.3（26.830）MTTP（月）24.1（22.125.1）25（24.126.9）1.190.02CR (例/%)25/22021/251OR(%)63（58.267.8）68.9（64.373.4）J. R. Eckardt, Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 621s Abstract 7003. 拓撲替肯聯(lián)合順鉑（TP）與EP方案在廣泛期小細胞肺癌中的隨機比較小細胞肺癌治療療效有效率（%）MST(月)3年生存率（）LD952840ED859-

16、1110預后不良因子：PS狀況、臨床分期、LDH 、ALP 、低鈉血癥、男性2001年SCLC的二線治療SCLC二線化療一線化療失敗后，一般狀況較好的SCLC患者應當接受二線治療SCLC二線治療目前未有標準方案建議臨床研究 ESMO guidelines Ann Oncol 2008 19 suppl 241-42二線化療方案含ADM的方案CTX 1000mg/m2 d1ADM 45mg/m2 d1 VCR 1.4mg/m2 d1 CTX 1000mg/m2 d1ADM 45mg/m2 d1 VP16 100mg/m2 d1 2 3二線化療方案含IFO的方案IFO 5000mg/m2 d1(持

17、續(xù)滴注)CBP 400mg/m2 d1VP16 100mg/m2 d1 2 3二線化療進展拓撲替康是研究最早和最多的二線治療藥物。 在美國被批準治療復發(fā)SCLC的單藥 單藥二線治療難治性和化療敏感SCLC的緩 解率分別為2%-11%、14%-37%研究顯示口服拓撲替康對復發(fā)、耐藥的SCLC可以延長生存期和提高生活質量（ II期研究）方法nRR(%)中位生存期一年生存率(%)主要不良事件發(fā)生率(3/4級) (%)研究者CPT-11 60mg/m2 d1,8,15DDP 30mg/m2 d1,8,15 q28d212932 W1Y:43%2Y:11%白細胞減少 80 %貧血 38%腹瀉 38 %N

18、akanishi Y et al（1999）1CPT-11 60mg/m2 d1,8,15DDP 30mg/m2 d1,8,15 q4w21807.9 MNA嗜中性粒細胞減少 36%腹瀉 8 %Ando M et al（2004）2CPT-11 50mg/m2 d1,8,15Carb AUC 2 d1,8,15 q4w21316.1 MNA嗜中性粒細胞減少 52 %血小板減少 21%腹瀉 7 %Naka N et al（2002）3CPT-11 50mg/m2 d1,8Carb AUC 5 d1 q3w2268.2194 DNA嗜中性粒細胞減少 63 %血細胞減少58%貧血 67%腹瀉 21

19、%Hirose T et al（2003）4開普拓聯(lián)合鉑類有效治療復發(fā)或難治性SCLC開普拓聯(lián)合非鉑類有效治療復發(fā)或難治性SCLC(II期研究)方法 nRR(%)中位生存期一年生存率(%)主要不良事件發(fā)生率(3/4級) (%)研究者CPT-11 80mg/m2 d1,8,15VP16 1.5g/m2 d1-3 q4w3452.9NANA嗜中性粒細胞減少 52.9%腹瀉 5.9 %Ichiki M et al (2003)1CPT-11 300mg/m2 d8GEM 1000mg/m2 d1,8 q21d31106.0MNA嗜中性粒細胞減少 29%血細胞減少 13% 腹瀉 10Agelaki S

20、 et al (2004)2其他藥物培美曲塞氨柔比星長春氟寧來自上海市胸科醫(yī)院的資料：一線化療資料基本項目患者例數(shù)（共19例）所占比例（%）一線化療方案EPNIPIVPGP一線化療最佳療效CRPRSDPD一線化療IV度骨髓抑是否133210114411868.415.810.55.3057.921.121.15.394.7全體患者CPT-11治療后MST：6.6個月全體患者CPT-11治療后1年生存率：26.3%全體患者CPT-11治療后兩組患者CPT-11治療后MST：一線治療PFS3月組 2.6個月一線治療PFS3月組 10.7個月兩組患者CPT-11治療后1年生存率：一線治療PFS3月組

21、,無1年以上生存數(shù)據一線治療PFS3月組 35.7%P=0.96根據一線PFS時間做分組分析：一線治療PFS3月組：5例（26.3%）一線治療PFS3月組：14例（73.7%）CPT-11治療的毒副反應毒副反應 毒性分級I度 II度 III度 IV度 合計白細胞減少血紅蛋白減少血小板減少胃腸道反應腹瀉3（15.8） 3（15.8） 6（31.6）6（31.6） 4（21.1） 0（0）4（21.1） 2（10.5） 2（10.5）1（26.7） 4（21.1） 3（15.8）2（10.5） 0（0） 0（0） 2（10.5） 14（73.3） 0（0） 10（52.6） 0（0） 8（42.1

22、） 0（6.7） 8（42.1） 0（0） 2（10.5）Amrubicin Vs Topotecan 治療復治SCLC患者的II期臨床研究(2009ASCO) 2:1J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8054)兩組的療效Response,n(%)AMR(50)Topo(26)ORR18(36)2(8)CR6(12)1(4)PR12(24)1(4)Stable disease15(30)13(50)Progressive disease13(26)7(27)N/A4(8)4(15)J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl;

23、abstr 8054)Irinotecan 聯(lián)合泰素二線治療 SCLC 2007ASCO首要研究終點：緩解率（入組55例患者）泰素 (75 mg/m2) ； irinotecan (50 mg/m2) days 1 & 8，每三周一個周期緩解率：37% (95% CI 19%-55%) ，其中PR 9例；CR1例. 8例患者(24%) SD. 中位生存期19.6 周(95% CI 15.1-29.4)1年生存率15%JCO， 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).SCLC的靶向治療-潛在的選擇MMPIsAnti-

24、angiogenic drugsRTKIsFTIsVaccinesAntisense oligonucleotidesMisc.Marimastat in SCLCShepherd et al. J Clin Oncol 20:4434, 2002Eligibility Criteria: Histologic or cytologic proof 4 cycles 1st line CT Complete or partial remission 18 years of age ECOG PS = 0-1 Life expectancy 12 weeks, Marimastat 10 mg

25、bidPlacebo one capsule bidRANDOMIZERandomization had to take place within 28 days of the last dose of chemotherapy & could not occur before hematologic recovery. If thoracic &/or cranial irradiation was given after chemotherapy, randomization had to take place between 7 & 14 days after the last dose

26、 of radiation.Marimastat in SCLCShepherd et al. J Clin Oncol 20:4434, 2002Overall SurvivalPlacebo: 9.7 moMarimastat: 9.3 mo為什么MMPIs 對于SCLC無效?Michael et al. J Clin Oncol 17: 1802, 1999研究設計錯誤?靶點錯誤?單因素分析:MMP-11 (p=0.025)MMP-14 (p=0.042)多因素分析:MMP-11 (p=0.032)RR = 2.97MMP-14 (p=0.019)RR = 3.93Tanomastat

27、selective for MMP-2,9; against MMP-1,7,11血管生成抑制劑治療SCLC小細胞肺癌:是否是血管生成抑制劑較好的作用靶點?抗血管生成藥物1999 NCI SOS 會議的結論SCLC 是一個 “理想的作用靶點”“高度血管新生 生長迅速的腫瘤” 意味著 “更多的依賴血管生成的機制”.早期治療似乎有效& 臨床研究將會關注 “最小的殘留病灶” (例如:“維持” Rx).廣泛期SCLC患者一線治療（Should be “piloted” 1st in ED SCLC pts）VEGF & SCLCLucchi et al. Eur J Cardio-Thorac Sur

28、g 21:1105, 2002E3501: EP + 抗VEGF 單抗治療廣泛期SCLC的II期臨床研究入選標準: 廣泛期SCLC ECOG PS 0-2 未接受放療治療方案: CDDP: 60 mg/m2 on day 1 VP16: 120 mg/m2 on days 1-3 Bevacizumab: 15 mg/kg on day 1 Repeat cycle every 3 weeks51例患者入選,中位年齡66歲(46-81 )客觀緩解率84% (95% CI 71-93%)中位 TTP : 9.13 月(95% CI 7.36-9.46 月). 中位生存期12.1 月 (95% C

29、I 9.6-13.5 月);1年生存率51%,2年生存率14%, 未出現(xiàn)明顯的出血事件JTO December 2009 - Volume 4 1555-1560泰素聯(lián)合bevacizumab (B) 治療化療敏感的復發(fā)SCLC: 2008 ASCO首要研究終點:PFS泰素 90mg/m2 iv on days 1, 8, 15 *4bevacizumab 10mg/kg iv on days 1 , 15 直到PDPR:11.1%, SD:55.5%, PD:33.3%PFS: 13 周MST: 21 周J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1

30、9013) Sorafenib 治療廣泛期SCLC: 2008ASCOSorafenib治療鉑類方案后復發(fā)的廣泛期SCLC患者的II期臨床研究 sorafenib 400mg PO BID，28日為一個周期PR:4%, SD:32% 以往鉑類敏感的患者MST: 7 月；以往鉑類耐藥的患者MST: 5 月；兩組患者中位PFS均為2月J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8039) 通過疫苗治療SCLCEORTC 08971-08971bThe SILVA TrialSurvival in an International Phase III Pro

31、spective Randomized LD Small Cell Lung Cancer Vaccination Study with Adjuvant BEC2 & BCGEORTC 08971 (Silva Study)Giaccone et al. J Clin Oncol (in press)BEC 2 ，一種抗個體遺傳型的單克隆抗體，模仿GD3的功能 (一種神經節(jié)苷脂，在大部分SCLC細胞膜表明表達).BEC 2/BCG 疫苗表明安全性較好 & 促使抗GD3的患者緩解.一小部分患者長期存活.(n=7)(n=8)(n=15)EORTC 08971 (Silva Study)Giacc

32、one et al. J Clin Oncol (in press)觀察組:(n=258)Vaccination:(n=257)中位年齡(range):58 (33-81)59 (35-89)性別:男62%63%女38%37%KPS:60-70%7%5%80%93%95%Positive PPD:12%10%EORTC 08971 (Silva Study)Giaccone et al. J Clin Oncol (in press)觀察組:(n=258)Vaccination:(n=257)緩解率:CR48%50%PR51%50%NC/PD1%0%TRT:Concomitant58%58%Sequential39%41%Other3%1%PCI:No38%39%Yes62%61%EORTC 08971 (Silva Study)Giaccone et al. J Clin Oncol (in press)觀察組:(n=258)Vaccination:(n=257)中位隨訪時間34.1 mo34