微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用課件

1、微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用長(zhǎng)沙市三醫(yī)院消化內(nèi)科 周政文 人體正常微生物群是微生物與其宿主在共同進(jìn)化過(guò)程中形成的。研究正常微生物群、宿主和外環(huán)境構(gòu)成的生態(tài)系統(tǒng)的科學(xué)稱為微生態(tài)學(xué)。正常情況下這生態(tài)系統(tǒng)是相互依賴、制約而達(dá)到平衡的。 腸道微生態(tài)學(xué)是人體微生態(tài)學(xué)的重要組成部分。腸道是一個(gè)綜合的、復(fù)雜的包括許多在物理和化學(xué)方面迥然不同的區(qū)域，稱為生態(tài)區(qū)。 腸道微生物群除細(xì)菌外，還有少量的真菌、支原體及螺旋體等。一、消化道正常細(xì)菌的組成 細(xì)菌在人的消化道中形成一個(gè)龐大復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，結(jié)腸中細(xì)菌可達(dá)400500種之多，胃內(nèi)正常菌群較少，見(jiàn)表。消化道正常菌群：菌群胃空腸回腸盲腸活菌總數(shù)010301041051081

2、0101012需氧或兼性厭氧菌鏈球菌01030104102105104109乳酸桿菌010301041021051061010葡萄球菌01020102102105102105腸道桿菌01020103103108105108真菌01020102102104104106專性厭氧菌擬桿菌001031071091012雙歧桿菌001031061081010梭狀芽孢桿菌00102104108109真桿菌0001091012pH3.06.07.07.56.87.3表中數(shù)字為每克糞便含菌量（一） 胃內(nèi)正常菌群： 胃內(nèi)細(xì)菌含量通常小于103/ml菌落形成單位（CFU）主要是相對(duì)耐酸的菌群，其中G+需氧菌占優(yōu)勢(shì)

3、，常見(jiàn)的為鏈球菌、葡萄球菌、乳桿菌、直菌和少量厭氧菌pH45 僅耐酸的乳酸桿菌和鏈球菌能生存pH5 口腔及糞便中見(jiàn)到的細(xì)菌也能分離到胃內(nèi)菌群處于動(dòng)態(tài)變化中，受食物入胃的細(xì)菌、胃排空過(guò)程的影響。（二） 小腸內(nèi)正常菌群：細(xì)菌較結(jié)腸少：胃酸和膽汁酸的滅菌作用 小腸蠕動(dòng)的清掃作用 IgA（黏膜分泌）及黏液的殺菌作用上段小腸細(xì)菌少，下段小腸明顯增加 二、腸道菌群的生理作用（一） 對(duì)小腸結(jié)構(gòu)的影響： 無(wú)菌動(dòng)物盲腸腫大。因?yàn)橐恍┗衔锊荒鼙荒c道菌群降解，引起滲透壓的改變，出現(xiàn)水潴留所致。其中特別是梭狀芽孢桿菌和擬桿菌的定植。 無(wú)菌動(dòng)物的腸黏膜變薄，絨毛纖細(xì)，隱窩淺，黏膜表面積減少，重量變輕和再生能力顯著減弱

4、。如將無(wú)菌動(dòng)物暴露于腸道菌群，則黏膜萎縮情況可很快恢復(fù)正常。1、 物質(zhì)代謝作用：參與食物的消化吸收過(guò)程（1）可使碳水化合物及內(nèi)源性糖蛋白發(fā)酵，產(chǎn)生可被結(jié)腸吸收 的短鏈脂肪酸。（2）雙歧桿菌分泌多種酶，將不溶性蛋白、脂肪和糖變?yōu)榭扇芏?，雙歧桿菌能產(chǎn)酸，使PH降低，有利于鈣和維生素D吸收。（3）結(jié)腸中產(chǎn)甲烷菌，減少腸道氣體。（4）分解蛋白質(zhì)和尿素產(chǎn)生氨。（二） 腸道菌群與人體營(yíng)養(yǎng)2、 合成維生素雙歧桿菌：產(chǎn)生維生素B1、D1、B2、B6、B12、 煙酸、葉酸等大腸桿菌：產(chǎn)生維生素B1，還合成維生素K乳鏈球菌：產(chǎn)生維生素C（三）防御機(jī)制1、 直接作用生物拮抗作用 腸道正常菌群中專性厭氧菌占主導(dǎo)，

5、數(shù)量超過(guò)G-菌100010000倍，它在腸道內(nèi)定植性，繁殖優(yōu)勢(shì)及排他性，限制了致病作用的腸道生物及其毒素與黏膜上皮接觸。如母乳喂養(yǎng)兒腸道中雙歧桿菌占90%，它對(duì)條件致病菌如大腸桿菌、變形桿菌和葡萄球菌、痢疾桿菌、沙門菌屬均有強(qiáng)烈拮抗作用而不易患病。2、 間接作用免疫機(jī)能 腸道正常菌群一方面作為與宿主終生相伴的抗原庫(kù)，刺激免疫系統(tǒng)，使宿主對(duì)病原性微生物保持一定程度的免疫力；另一方面促進(jìn)宿主免疫器官的發(fā)育成熟，產(chǎn)生免疫及清除功能。1 柳氮磺胺吡啶（SASP）在腸道細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為具有抗?jié)冃越Y(jié)腸炎活性的磺胺吡啶和5-對(duì)氨基水楊酸； 2 使從膽汁分泌的氯霉素或地高辛脫結(jié)合，有利于藥物的再吸收和肝腸循

6、環(huán)；（四） 參與藥物代謝作用3、使地高辛轉(zhuǎn)化成失活的還原性代謝產(chǎn)物，降低治療作用；4、左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，不能通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致治療帕金森綜合征療效不佳。（一） 促進(jìn)作用 食物中硝酸鹽，經(jīng)大腸桿菌產(chǎn)生的硝酸鹽還原酶作用形成亞硝酸鹽，在經(jīng)結(jié)腸多種細(xì)菌作用及胺化合成亞硝酸胺而致癌。 無(wú)菌動(dòng)物中幾乎不發(fā)生結(jié)腸癌。 產(chǎn)甲烷菌與結(jié)腸癌關(guān)系密切，結(jié)腸癌患者較正常人產(chǎn)甲烷菌多，健康人為25%，結(jié)腸癌為50%，結(jié)腸癌腫切除后產(chǎn)甲烷菌顯著減少。三、腸道菌群與癌癥（二） 抑癌作用 雙歧桿菌具有明顯的抗腫瘤作用。 大腸桿菌也有一定的抗癌作用。 這些菌主要通過(guò)誘導(dǎo)和激活腫瘤殺傷細(xì)胞，提高機(jī)體抗腫瘤能力，或者降解食物

7、中的亞硝酸胺為胺和亞硝酸鹽，從而消除其致癌性；此外，還可能與提高機(jī)體的抗變異原活性有關(guān)，間接抑制癌的發(fā)生。（一） 急慢性腹瀉與菌群失調(diào) 各種原因的腹瀉可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，反之腸道菌群失調(diào)也可引起腹瀉。正常情況下腸道菌群可抑制致病菌在腸道的繁殖，其中，雙歧桿菌、擬桿菌和非致病性大腸桿菌起著重要的作用。四、腸道菌群失調(diào)1、 急性腹瀉、腸炎、痢疾時(shí)腸道菌群嚴(yán)重比例失調(diào)，常住菌明顯減少。 如厭氧菌群中的雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌明顯減少，腸球菌亦減少，而需氧菌相對(duì)增加。其原因?yàn)椋耗c道蠕動(dòng)過(guò)快，再加上腸上皮細(xì)胞分泌增加，使微生物相互作用的時(shí)間變短。腸道正常菌群數(shù)量減少，抗定植能力下降，從而使外籍菌群和腸

8、道非優(yōu)勢(shì)細(xì)菌增加。3、 慢性腹瀉原因相對(duì)較復(fù)雜 常見(jiàn)的有慢性菌痢，腸道易激綜合征、急性菌痢后腹瀉、吸收不良綜合征等。慢性腹瀉患者腸道中擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌，腸道桿菌數(shù)量顯著減少，而真桿菌、韋榮球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌顯著增多。 慢性腹瀉與腸道菌群失調(diào)互為因果。（二） 抗生素相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎 1893年Finney首次報(bào)告假膜性腸炎。1977年以后研究證明，抗生素使用后導(dǎo)致腸道難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，產(chǎn)生大量毒素A（腸毒素），毒素B（細(xì)胞毒素）等，輕癥僅有腹瀉，腸黏膜病理變化不明顯，稱為抗生素相關(guān)性腹瀉；重癥伴有全身癥狀，結(jié)直腸出現(xiàn)特征病理改變，稱為抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎或抗生素相關(guān)性假膜性結(jié)腸炎

9、。（1） 脂肪瀉 分泌在十二指腸膽汁中結(jié)合型膽酸在腸道細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)變或游離膽汁酸；腸腔中結(jié)合型膽酸缺乏使脂肪不易形成微膠粒，影響脂肪的吸收；此外，細(xì)菌過(guò)渡生長(zhǎng)，也影響脂肪的吸收。（2） 維生素缺乏 細(xì)菌過(guò)渡生長(zhǎng)，爭(zhēng)奪膳食中的維生素B12，病人發(fā)生維生素B12缺乏，致大細(xì)胞性貧血；此外，引起維生素A和胡蘿卜素缺乏，致夜盲癥。（3） 碳水化合物吸收不良 一方面小腸細(xì)菌分解和發(fā)酵碳水化合物，使之消耗增加；另一方面導(dǎo)致腸細(xì)胞消化與吸收碳水化合物能力下降。2、 發(fā)病機(jī)制（4） 低蛋白血癥 細(xì)菌對(duì)蛋白質(zhì)的脫氨作用及游離膽汁酸抑制小腸氨基酸的吸收；加之腸黏膜細(xì)胞的損傷亦使吸收氨基酸和肽的能力降低。（5） 水

10、電解質(zhì)紊亂 游離膽汁酸和細(xì)菌代謝產(chǎn)物，如乙醇、短鏈脂肪酸外毒素等引起水電解質(zhì)的丟失；另外，游離膽汁酸和羥基脂肪酸到達(dá)結(jié)腸后，可促進(jìn)結(jié)腸分泌，加重水、電解質(zhì)的丟失。（一） 微生態(tài)制劑的定義 一切能促進(jìn)正常微生物群生長(zhǎng)繁殖，并產(chǎn)生一定的生態(tài)效應(yīng)的這類制劑成為微生態(tài)制劑。 微生態(tài)制劑，廣義地說(shuō)既包括正常微生態(tài)成員，尤其是優(yōu)勢(shì)種群在內(nèi)的活的生物制劑，還應(yīng)包括一切能促進(jìn)正常微生物生長(zhǎng)、繁殖，尤其是調(diào)整和恢復(fù)群落、優(yōu)勢(shì)種群的物質(zhì)，也就是說(shuō)這些物質(zhì)可以是活的生物制劑，也可以是非生命的有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物。五、微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用（二） 微生態(tài)制劑的種類微生態(tài)制劑可以分為益生菌、益生元和合生元三類 益生元是促進(jìn)益

11、生菌生長(zhǎng)的物質(zhì)， 合生元是益生菌再加上益生元的制劑，我們醫(yī)院的培菲康、金雙岐是合生元制劑。（三） 微生態(tài)制劑的作用機(jī)制 微生態(tài)制劑在日本80年代中期已有26種之多，在西方也有一些微生態(tài)制劑，且數(shù)量品種在不斷增加。 在我國(guó)，1990年上海信誼藥廠研制的雙歧三聯(lián)活菌膠囊（培菲康）為我國(guó)第一家微生態(tài)制劑。1、 調(diào)整微生態(tài)失調(diào) 如雙歧桿菌和乳酸桿菌制劑口服后，在腸內(nèi)繁殖，產(chǎn)生大量的乳酸和醋酸促進(jìn)腸蠕動(dòng)改善通便；同時(shí)對(duì)外襲菌有抑制作用，可消除腸道感染或腹瀉。 雙歧桿菌可產(chǎn)生大量揮發(fā)性脂肪酸，對(duì)需氧菌的過(guò)度繁殖有抑制作用；乳酸桿菌和雙歧桿菌均可抑制腸道腐敗菌和產(chǎn)生尿素酸的細(xì)菌，減少內(nèi)毒素和尿素酶的含量，降

12、低血氨，從而治療肝昏迷。使用雙歧桿菌和乳酸桿菌，對(duì)老年病的防治有益，梅奇尼可夫曾提出一個(gè)古老命題；即飲酸牛奶可延年益壽，支持的依據(jù)愈來(lái)愈多。2、 生物拮抗 微生態(tài)制劑具有定植性、排他性及繁殖性。 微生態(tài)制劑中的活菌可以成為微群落中的一員，對(duì)非自然的微生物發(fā)生拮抗作用。如乳酸桿菌可黏附于腸道細(xì)胞上起占位性競(jìng)爭(zhēng)作用，防止致病菌的定居。同時(shí)還爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)，其代謝產(chǎn)物（脂肪酸）產(chǎn)生抗生素和細(xì)菌素的作用。 腸道菌群對(duì)痢疾桿菌拮抗能力按順序?yàn)榇竽c桿菌、脆弱類桿菌、糞鏈球菌及分叉桿菌；此外，大腸桿菌對(duì)鼠傷寒沙門菌也有拮抗作用。3、代謝作用 微生態(tài)制劑的代謝產(chǎn)物如乳酸、醋酸及其他有機(jī)酸等，改善生化和物理環(huán)境，從而

13、有別于保持生態(tài)平衡。如乳酸桿菌可產(chǎn)生天然抗生素、嗜酸菌素、乳糖菌素；鏈球菌可產(chǎn)生乳酸鏈球菌肽，生成過(guò)氧化氫，起殺菌作用。（1） 特異性免疫抗毒素 兼性需氧的G-桿菌及G+球菌，在腸道內(nèi)生長(zhǎng)、繁殖、死亡和溶解過(guò)程，不斷有內(nèi)毒素釋放，這些內(nèi)毒素可作為抗原，刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗毒素，正常情況下，不會(huì)危害宿主，保持生態(tài)平衡。最近證明乳酸桿菌可刺激腸道局部免疫反應(yīng)，雙歧桿菌可刺激體液免疫反應(yīng)。4、 免疫作用（2） 免疫激活作用促分裂因子 免疫激活作用是間接促進(jìn)免疫反應(yīng)的一種作用。 正常微生物群的某些成員有這種作用，主要是細(xì)菌或細(xì)胞壁刺激宿主免疫細(xì)胞，使其激活，產(chǎn)生促分裂因子，促進(jìn)巨嗜細(xì)胞吞噬活力或作為佐

14、劑而發(fā)揮作用。 國(guó)外，對(duì)厭氧菌棒狀菌研究，對(duì)某些惡性或良性腫瘤有一定的治療作用；還有用溶血性鏈球菌（OK-432）和紅奴卡放線菌作為抗腫瘤的免疫制劑。此外，雙歧桿菌其死菌有明顯的抗腫瘤活性。（四） 濫用抗生素所產(chǎn)生的弊病1、 引起內(nèi)源性感染癥或二重感染癥 抗生素的抑制或殺滅作用不問(wèn)青紅皂白，在抑殺致病微生物的同時(shí)，也抑殺了機(jī)體內(nèi)的生理微生物，擾亂了微生態(tài)系中種群或群落間相互制約的格局，破壞了微生態(tài)平衡，造成共生菌或過(guò)路菌（主要是條件致病菌）過(guò)度繁殖和毒素的釋放，極易引起內(nèi)源性感染和二重感染癥（如假膜性腸炎），致使疾病加劇或纏綿難愈。 2、 抗生素的抗菌譜越廣，發(fā)生菌群失調(diào)和二重感染率愈高。 3、 愈用抗生素，致使