高等精細(xì)化學(xué)品化學(xué)及工藝學(xué)理論基礎(chǔ)

1、第二章 高等精細(xì)化學(xué)品化學(xué)基礎(chǔ) 高等精細(xì)化學(xué)品理論基礎(chǔ) 化學(xué)計量學(xué) 有機(jī)合成反應(yīng)器 有機(jī)合成中的溶劑效應(yīng) 有機(jī)催化過程12.1 高等精細(xì)化學(xué)品化學(xué)理論基礎(chǔ)22.1.1 分子骨架構(gòu)成 任何有機(jī)化合物都由兩部分構(gòu)成即:分子碳骨架 和官能團(tuán) 分子碳骨架決定分子的大小，是有機(jī)化合物的核心；官能團(tuán)則決定分子的性質(zhì)或種類分子碳骨架共有三種類型的碳碳化學(xué)鍵 碳碳單鍵 碳碳雙鍵 碳碳三鍵32.1.1.1 碳碳單鍵構(gòu)成的主要反應(yīng)Friedel-Crafts 反應(yīng) 烷基化 酰基化負(fù)碳離子的親核取代反應(yīng) 炔烴烴化反應(yīng)；烷基金屬烴化反應(yīng)；烯胺烴化；羰基 化合物烴化反應(yīng)；活潑亞甲基烴化反應(yīng) 負(fù)碳離子的親核加成反應(yīng) 與羰

2、基加成反應(yīng)；Darzen反應(yīng)；Reformatsky反應(yīng)；與二氧 化碳加成；與環(huán)氧烷加成；與羧酸衍生物加成；Michael 加成 偶聯(lián)反應(yīng) Wurtz反應(yīng)；Wurtz-Wittig反應(yīng)；Ulmann反應(yīng)；羰基 化合物偶聯(lián)反 應(yīng)；羥酮偶聯(lián)縮合反應(yīng) 羥醛縮合；安息香縮合；酯縮合4A 苯系芳香族化合物親電取代反應(yīng)A-1 苯環(huán)親電取代反應(yīng)過程5A-2 必須注意的幾個問題第一 親電取代反應(yīng)主要類型 鹵代（Cl +）、磺化（SO3）、硝化與亞硝化（NO2+; NO+ ）、烷基化（R +）、酰基化（RCO +） 第二 親電取代反應(yīng)過程中的取代基效應(yīng) 定位效應(yīng)（鄰對位定位與間位定位） 鈍化與活化效應(yīng) 位阻效應(yīng)

3、第三 親電取代反應(yīng)過程中的催化劑、溶劑等效應(yīng)第四 深度親電取代6A-3 能量曲線7A-4 苯環(huán)親電取代兩類定位基團(tuán)8A-5 苯環(huán)親電取代定位效應(yīng)舉例例2. 苯胺在不同濃度的硫酸介質(zhì)中硝化例1. 叔丁苯在乙酸介質(zhì)中硝化9A-6 苯環(huán)親電取代定位規(guī)律基團(tuán)不怕多，且看活鈍何？兩個一類基，活性應(yīng)先著。一活一鈍團(tuán)，活化起制約。鹵素遇吸電，鹵素更活潑。奇怪二鈍團(tuán)，惰性定結(jié)果。EWG: Electron withdrawing groupE RG: Electron releasing group10A-7 苯環(huán)親電取代反應(yīng)結(jié)果 苯環(huán)上親電取代反應(yīng)的結(jié)果遵從上述定位規(guī)律,可用定位規(guī)律預(yù)測反應(yīng)結(jié)果。但是，實際

4、結(jié)果則是這些基團(tuán)電子效應(yīng)、空間效應(yīng)以及反應(yīng)條件的綜合體現(xiàn)。例如，11A-8 萘系芳香族化合物親電取代反應(yīng)A-8-1 a-和 b-取代反應(yīng)活性差異結(jié)論：a-位反應(yīng)活性大于b-位，但a-位取代后與另一個環(huán)a-位氫產(chǎn)生迫位效應(yīng)使其熱力學(xué)穩(wěn)定性下降。因此，a-取代與b-取代產(chǎn)物在長時間高溫處理時會形成熱力學(xué)平衡混合物。12A-8-2 親電取代定位規(guī)律反應(yīng)示例 13A-9 親電取代擴(kuò)展 A-9-1 多級親電取代14A-9-2 分子內(nèi)親電取代15A-9-3 多分子親電取代16A-9-4 深度親電取代171 Friedel-Crasts 烷基化與?；磻?yīng) 各有什么特點？2 下列化合物是重要的醫(yī)藥中間體，

5、如何合成該中間體？作業(yè)18分析：合成：作業(yè)參考答案19特點： 由于炔鈉具有很強(qiáng)堿性，所以對鹵代烴要求為伯鹵 代烷，否則，將發(fā)生鹵代烴的消除反應(yīng)。另外，鹵 代芳烴一般不發(fā)生該反應(yīng)，但是當(dāng)鹵原子鄰對位有 吸電子基團(tuán)時也可以發(fā)生此反應(yīng)。B 炔烴烴化反應(yīng)20特點 ： 有些教材將該反應(yīng)歸為偶聯(lián)反應(yīng)。它要求鹵代烷活 性較高，例如烯丙型鹵代烴，鹵化芐以及大多數(shù)碘 代烷等；除了Grignard試劑外，烷基鋰（RLi）也 會發(fā)生類似反應(yīng)，反應(yīng)在無水醚介質(zhì)中進(jìn)行。C 烷基金屬的烴化反應(yīng)21特點：條件溫和、不需要強(qiáng)堿，避免了羰基化合物自身縮合，不對稱羰 基化合物，烴化高選擇性的發(fā)生在取代基少的碳原子上。D 烯胺烴化

6、以及酰化反應(yīng)22特點：合成甲基酮，羧酸的典型反應(yīng)，但是，由于反應(yīng)在強(qiáng)堿性介質(zhì)中 進(jìn)行，鹵代烷必須為伯鹵代烷；另外，還可以用酰鹵代替鹵代烷 進(jìn)行類似反應(yīng)，從而合成出許多化合物。COMe, CN, CO2Et, CHO, NO2 etc.E 活潑亞甲基的烴化反應(yīng)23特點：反應(yīng)后形成了手性碳中心，其立體化學(xué)問題符合Cram規(guī)則 和 A-10elkin規(guī)則）。參見：R. S. 沃德著，王德坤，陶京朝，廖新成譯. 有機(jī)合成中德選擇性. 科學(xué)出版社，2003，pp.1114R M: R Li、R Na、R MgX、R2 CuLi以及炔鈉等等。 F 羰基的親核加成反應(yīng)24-炔醇 脫水后形成烯基炔烴，后者選擇

7、性還原形成共軛二烯烴，直接將-炔醇催化水合則可以合成-羥基酮，后者脫水則又形成,不飽和羰基化合物 。例如， F-1 -炔醇合成25Darzen反應(yīng)相當(dāng)于將原有羰基化合物的羰基氧原子換成醛基。有時也可以由鹵代酮代替Darzen反應(yīng)中的鹵代酸酯進(jìn)行類似反應(yīng)。例如， F-2 Darzen反應(yīng) 26二氧化碳可以作為特殊的羰基化合物與Grignard試劑等有機(jī)金屬試劑發(fā)生親核加成形成多一個碳原子的羧酸。例如， F-3 Reformatsky 反應(yīng) 27Grignard 試劑或烷基金屬試劑與,不飽和羰基化合物或,不飽和羧酸衍生物的加成反應(yīng) RM: RMgX，RLi, R2CuLi, 活潑亞甲基鈉鹽等F-4

8、 Michael 加成28 環(huán)氧化合物與羰基化合物類似也可以與Grignard試劑、有機(jī)鋰等有機(jī)金屬試劑發(fā)生親核加成形成多二個碳原子的醇。例如， F-5 環(huán)氧烷的親核加成反應(yīng)29 羧酸衍生物：酰鹵、酸酐、羧酸酯以及不含活潑氫原子的酰胺均可以與Grignard試劑、有機(jī)鋰等有機(jī)金屬試劑發(fā)生親核加成形成不同類型的醇。這構(gòu)成醇類化合物的有效合成方法。例如， 活性順序：酰鹵酮羧酸酯酰胺， F-6 羧酸衍生物的親核加成反應(yīng)30作業(yè)：7-氯-2-氧代庚酸乙酯是重要的藥物中間體，用至少兩種方法合成31 Wurtz-Wittig 反應(yīng) Ulmann 反應(yīng) Wurtz反應(yīng)G 偶聯(lián)反應(yīng)32 羰基化合物的自由基偶聯(lián)

9、 羥酮偶聯(lián)反應(yīng) 33 羥醛縮合 安息香縮合 Mannich反應(yīng) H 縮合反應(yīng)34 Claisen 酯縮合反應(yīng) 特殊酯縮合 （Dickmann 酯縮合）351 消除反應(yīng) 醇脫水；鹵代烴脫鹵化氫或鹵素 ；季銨堿熱分解反應(yīng) ；鹵代醇脫次鹵酸；羧酸酯的熱分解反應(yīng)等。 2 縮合反應(yīng) 羥醛縮合；Knoevenagel-Doebner 反應(yīng) ；Perkin 反應(yīng)；Wittig縮合反應(yīng)等。 2.1.1.2 碳碳雙鍵構(gòu)成的主要反應(yīng)36 醇脫水 鹵代烴脫鹵化氫或鹵素 季銨堿熱分解反應(yīng) 羧酸酯的熱分解反應(yīng) 鹵代醇脫次鹵酸：鹵代醇與二價錫化合物、二價鈦化合物或者鋅乙酸作用可以消除次鹵酸形成烯烴，其中以碘代醇產(chǎn)率最好。

10、此反應(yīng)也具有反式消除的特點，因此選擇合適的可以立體選擇性的形成一定構(gòu)型的烯烴。例如：A 消除反應(yīng)37 羥醛縮合 Knoevenagel 反應(yīng) Knoevenagel-Doebner 反應(yīng) Perkin反應(yīng) Wittig縮合反應(yīng)催化劑：氨，伯胺，仲胺；改為吡啶哌啶，收率大大提高B 縮合反應(yīng)38 生成的烯烴一般不發(fā)生異構(gòu)化; 收率高，反應(yīng)條件溫和; 可以通過改變反應(yīng)條件立體選擇性地形成順 式或者反式烯烴 當(dāng)試劑遇到,-不飽和羰基化合物時，不 發(fā)生1,4-加成反應(yīng)B-1 Wittig 縮合反應(yīng)特點39 通用性 環(huán)外雙鍵的合成 B-2 Wittig 縮合反應(yīng)的應(yīng)用40 利用Wittig 試劑合成維生素

11、 A B-3 Wittig 縮合反應(yīng)的應(yīng)用411 炔鈉烴化反應(yīng)2 鄰位二鹵化物脫去二分子鹵化氫3 甲基酮脫水4 鄰位二酮脫氧2.1.1.3 碳碳三鍵構(gòu)成的主要反應(yīng)42卡賓參與的反應(yīng)周環(huán)反應(yīng)C1化學(xué)生物化學(xué)反應(yīng)各種重排反應(yīng)2.2.1.4 構(gòu)成分子碳骨架的其它方法（了解）432.1.2 高等精細(xì)化學(xué)品化工設(shè)計策略442.1.2.1 分子設(shè)計的集束戰(zhàn)略 1/2判斷一個合成方法的優(yōu)劣時，首要的標(biāo)準(zhǔn)是，它必須簡短。試計算下列兩個合成的產(chǎn)率，設(shè)每步的產(chǎn)率均為90%：分三步合成（1）的最終產(chǎn)率為73%；而分五步合成（2）的產(chǎn)率為59%。顯然，如果一個合成多達(dá)十步時，即使每步合成的產(chǎn)率都是90%，總產(chǎn)率降低至

12、少35%！結(jié)論：短步驟的合成為良好的合成。452.1.2.1 分子設(shè)計的集束戰(zhàn)略 2/2采用集束（或收斂）型的而不是直線五步戰(zhàn)略，我們就可以達(dá)到三步合成的戰(zhàn)略目的。這就是： 結(jié)論：多步驟的合成中，集束戰(zhàn)略是提高合成效率的重要途徑。如果每一步產(chǎn)率仍為90%，那么這個五步集束型合成的總產(chǎn)率，很明顯與三步合成的總效率是一樣的，即73% 46A 分子設(shè)計的合成樹集束（或收斂）型合成戰(zhàn)略，形成合成樹：目標(biāo)分子合成樹 47 2001年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，下列化合物可以防止癌癥患者在化療過程中的脫發(fā)問題，因此癌癥患者不必?fù)?dān)心化療后可能成為禿子。試從合成戰(zhàn)略角度分析這個化合物是如何對接起來的？（只做分析不要求合成）作

13、業(yè)482.1.2.2 反應(yīng)次序的合理安排任何一個復(fù)雜化合物的合成均會涉及多步合成，經(jīng)常出現(xiàn)同型戰(zhàn)略問題。例如， 結(jié)論：路線2優(yōu)于路線149反應(yīng)次序的合理安排（原則）1 多步合成中，盡可能將收率低的反應(yīng)安排在前面，遵從 先難后易的原則；2 將價格高的原料盡可能安排在實驗后期使用；3 安排實驗次序時應(yīng)該考慮前面的反應(yīng)是否對后面的反應(yīng) 有利。例如，比較：502.1.2.3 模型化合物的運(yùn)用“類比推理（Reasoning by Analogy）”這個方法對于有機(jī)合成是很有用的。在設(shè)計合成路線時，為確定某個中間物M能否如所預(yù)期地轉(zhuǎn)變?yōu)樗哪繕?biāo)化合物（TM），以及經(jīng)過什么樣的途徑才能最好地達(dá)到這個目的，

14、可以選取一個結(jié)構(gòu)與M盡可能相似，并且已知其合成方法，能夠制取一定數(shù)量的化合物M為模型化合物（Model Compound），由它的表現(xiàn)（從文獻(xiàn)上查閱，必要時也可經(jīng)過實物試驗）來類推M的可能表現(xiàn)。 已知：求證：51作業(yè)已知：合成52答案比較：532.1.2.4 對稱性運(yùn)用分子的對稱現(xiàn)象可以表現(xiàn)于目標(biāo)分子，也可以目標(biāo)分子并不對稱，但經(jīng)過適當(dāng)?shù)牟痖_后，卻可以得到對稱的中間物，Corey稱前者為實在分子對稱(Actual Molecular Symmetry),后者為潛在分子對稱(Potential Molecular symmetry)兩者都能用來幫助簡化合成問題。思考:活性艷藍(lán)KN-FB的結(jié)構(gòu) 5

15、42.1.2.5 極性翻轉(zhuǎn) 大多數(shù)有機(jī)分子的合成可以分為兩個問題：一個是碳骨的構(gòu)成；另一個是官能團(tuán)的引入，變換和（或）除去。在構(gòu)成碳碳鍵的反應(yīng)中，除游離基反應(yīng)和協(xié)同反應(yīng)等反應(yīng)以外，大部分屬于極性反應(yīng)。 極性反轉(zhuǎn)是指有機(jī)化合物中碳原子上的電荷反轉(zhuǎn)，即由帶正電變?yōu)閹ж?fù)電，由帶負(fù)電變?yōu)閹д姟?5極性翻轉(zhuǎn)可以實現(xiàn)下面反應(yīng)56A-4-2 卡賓與類卡賓反應(yīng) 在產(chǎn)生卡賓與類卡賓等有機(jī)活潑中間體的反應(yīng)中，超聲輻射再次顯示了它的出眾作用。特別是將超聲輻射與相轉(zhuǎn)移催化相結(jié)合,可有效地加速鹵仿與強(qiáng)堿作用產(chǎn)生二鹵卡賓的反應(yīng)。例如： 57 二溴卡賓可以用類似方法產(chǎn)生，如在固一液兩相條件下，以季銨鹽催化，經(jīng)超聲輻射可高

16、產(chǎn)率地得到二溴卡賓與烯烴的加成產(chǎn)物，個別反應(yīng)接近定量，不僅如此，反應(yīng)時間可從非超聲輻射時的數(shù)小時，縮短至2030分鐘。這在二溴卡賓反應(yīng)中并不多見。58C 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù) C-1 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)原理 許多有機(jī)化工反應(yīng)過程有兩個相，其中一相（一般為水相）內(nèi)包含著無機(jī)離子，它發(fā)揮堿或親核試劑之作用，另一相則為油相（有機(jī)相），其中溶解著與無機(jī)離子反應(yīng)的有機(jī)物。因水油相互不相溶，緊靠攪拌無法使反應(yīng)有效進(jìn)行。加入相轉(zhuǎn)移催化劑（通常為含有親油的委銨鹽，它在水相和油中都有好的溶解度）后，反應(yīng)就能有效進(jìn)行59C-2 相轉(zhuǎn)移催化過程 如果除上述陰離子交換過程外，不再發(fā)生進(jìn)一步的情況，則這種陰離子交換無任何意義。親

17、核陰離子不僅必須與Q+ 配對，而且必須有進(jìn)入有機(jī)相的途徑。顯然，必須發(fā)生相轉(zhuǎn)移平衡：60C-3 相轉(zhuǎn)移催化循環(huán) 親核試劑或堿（Nu-）進(jìn)入有機(jī)相溶液后，便發(fā)生反應(yīng)，生成產(chǎn)物（取代產(chǎn)物或消除產(chǎn)物）。在親核取代反應(yīng)的情況下，Q+ 最終將與反應(yīng)底物的親核殘基（ X-）組成離子對（Q+X-）必須發(fā)生相轉(zhuǎn)移平衡，使得（Q+X-）由油相進(jìn)入水相構(gòu)成催化循環(huán)整個相轉(zhuǎn)移催化過程可以表示為61C-4 相轉(zhuǎn)移催化過程中的攪拌 相轉(zhuǎn)移催化劑是一種表面活性劑，因此具有的膠束（micellar eA-10A-10ects）效應(yīng)，因此相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)體系必須具有最低的攪拌速度，阻止膠束形成，提高催化效率。注意 當(dāng)攪拌速度能

18、夠破壞膠束形成時，反應(yīng)速度與攪拌速度無關(guān)。例如，正辛基溴與氰化鈉反應(yīng)時，就存在著一個使彼此充分混合所要求的最低攪拌速度，低于該攪拌速度時，反應(yīng)物的傳質(zhì)過程會遭到阻滯62C-5 相轉(zhuǎn)移催化過程所需要的溶劑 反應(yīng)物為液體時，往往不需要另加溶劑，但如果反應(yīng)物或形成的產(chǎn)物在反應(yīng)條件下為固體時，則必須選擇非水溶性非質(zhì)子型傳遞溶劑。選擇溶劑時注意： 不與物系發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但能很好溶解反應(yīng)物系 不溶解于水，但對親核負(fù)離子（Nu-）或離子對 （Q+Nu-）有很好的提取能力常用溶劑： 二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，氯苯，苯，甲苯，石油醚，苯甲醚，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等。 但是，低碳鹵代烴容易發(fā)生親核反應(yīng)，酯

19、類溶劑易于水解，芳烴溶劑對結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)物溶解性較差。63C-6 相轉(zhuǎn)移催化過程所需要的催化劑64C-7 相轉(zhuǎn)移催化過程應(yīng)用凡有電性離子參與的反應(yīng)均能為相轉(zhuǎn)移催化劑所催化 碳烯與烯烴的親電加成反應(yīng) 碳烯與非烯烴基質(zhì)反應(yīng)（包括C-H插入，與 醇 反應(yīng)、與胺的加成等反應(yīng)） 醚、酯、腈化物等的合成 過氧化物離子參與的反應(yīng) 烷基化反應(yīng) 其它親核離子參與反應(yīng)（包括鹵離子、疊氮離 子、 亞硝酸型離子以及由親核試劑誘發(fā)的消除 反應(yīng)、水解反應(yīng)和陰離子聚合等反應(yīng)）65C-8 工業(yè)相轉(zhuǎn)移催化過程的基本條件 效率高、用量小 容易制備，成本低廉 毒性小 適用于多種反應(yīng)66C-9 溫控均相催化技術(shù) 德國的Gladysz

20、教授用其溶解性隨溫度變化（依溫性）的固體膦催化劑PCH2CH2(CA-102)7CA-1033在辛烷中催化丙炔酸甲酯和醇的加成反應(yīng)。該催化劑在室溫下不溶于辛烷，但加熱后可溶，反應(yīng)在均相中進(jìn)行。冷卻后，催化劑從反應(yīng)混合物中析出，通過傾倒出液體回收催化劑。 參見：Ritter S. C&EN, 2001, (26): 967作業(yè)1. 相轉(zhuǎn)移催化需要具備哪些條件？用反應(yīng)式表示之2. 舉例說明溫控相轉(zhuǎn)移催化有何優(yōu)勢與局限？682.1.4 各類官能團(tuán)之間的轉(zhuǎn)換涉及的化學(xué)反應(yīng)類型69作業(yè)1. 用沸騰氯化器將100 mol苯氯化時，用氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)機(jī) 系統(tǒng)測得反應(yīng)混合物中氯苯 29，苯 67.5，二氯苯2.3，