重組人血小板生成素注射液和艾曲泊帕乙醇胺片二線治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的成本-效用分析

1、PAGE 14 -重組人血小板生成素注射液和艾曲泊帕乙醇胺片二線治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的成本-效用分析經天宇劉海嬌劉朝一中圖分類號R956;R973文獻標志碼A文章編號1001-0408（2022）09-1109-06DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.14摘要目的評估重組人血小板生成素注射液（簡稱“rhTPO”）對比艾曲泊帕乙醇胺片（簡稱“艾曲泊帕”）在中國原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者二線治療中的經濟性。方法基于嵌入決策樹的馬爾可夫模型，以4周為循環(huán)周期，從衛(wèi)生體系角度對患者使用2種藥物后的出血事件、不良事件等有關成本和效用進行測算和比較。

2、研究時限為12周，不對成本和健康產出貼現。結果rhTPO較艾曲泊帕提高了0.0025質量調整生命年，并減少了成本1824.36元，為絕對優(yōu)勢方案。單因素敏感性分析結果顯示，維持期rhTPO、艾曲泊帕用量對結果的影響較大，但多數情況下rhTPO較艾曲泊帕更具有經濟性;概率敏感性分析結果顯示，當意愿支付閾值在025萬元間變動時，rhTPO具有經濟性的概率為99.90%100%。結論在現有證據下，rhTPO相較艾曲泊帕用于二線治療ITP在短期內更具有經濟性。關鍵詞重組人血小板生成素注射液;艾曲泊帕乙醇胺片;原發(fā)免疫性血小板減少癥;成本-效用分析Cost-utilityanalysisofRecomb

3、inanthumanthrombopoietininjectionandEtrapopaethanolaminetabletsinthesecond-linetreatmentofprimaryimmunethrombocytopeniaJINGTianyu，LIUHaijiao，LIUChaoyi（SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing211198，China）ABSTRACTOBJECTIVEToevaluatetheeconomicalefficiencyofRec

4、ombinanthumanthrombopoietininjection（called“rhTPO”forshort）versusEtrapopaethanolaminetablets（called“Etrapopa”forshort）inthesecond-linetreatmentofprimaryimmunethrombocytopenia（ITP）intheChineseadultpatients.METHODSBasedonthedecisiontree-embeddedMarkovmodelwitha4-weekcycle，thecostandutilityrelatedtoble

5、edingeventsandadverseeventsaftertheuseofthetwodrugsweremeasuredandcomparedfromtheperspectiveofChinesehealthsystem.Thehorizonwas12weeks，andthecostandhealthoutcomewerenotdiscounted.RESULTSComparedwithEtrapopa，rhTPOimprovedthequalityadjustedlifeyearby0.0025andreducedthecostby1824.36yuan，whichwastheabso

6、luteadvantagescheme.UnivariatesensitivityanalysisshowedthatthebaseresultsweregreatlyaffectedbythedosageofrhTPOandEtrapopaduringmaintainanceperiod.Inmostcases，rhTPOwaseconomical.Probabilitysensitivityanalysisshowedthatwhenwillingness-to-paythresholdvariedbetween0yuanand250000yuan，theprobabilityaboutt

7、hatrhTPOwaseconomicalrangesfrom99.90%to100%.CONCLUSIONSBasedontheavailableevidence，rhTPOismoreeconomicalintheshorttermthanEtrapopainthesecond-linetreatmentofITP.KEYWORDSRecombinanthumanthrombopoietininjection;Etrapopaethanolaminetablet;primaryimmunethrombocytopenia;cost-utilityanalysis原發(fā)免疫性血小板減少癥（pr

8、imaryimmunethrombocytopenia，ITP）為臨床最常見的出血性疾病1，與出血風險有一定相關性2，易產生乏力癥狀3，且治療后不良反應發(fā)生率高。ITP本身及其治療均會對患者的健康相關生存質量（healthrelatedqualityoflife，HRQoL）產生較大影響4，并帶來嚴重的經濟負擔。ITP患者的HRQoL與糖尿病患者相似，較癌癥患者更低5。在美國，每年有近20000名兒童和成人被新診斷為ITP，在首次診斷為ITP后12個月內的直接醫(yī)療花費總計超過4億美元（2022年），約為美國當年衛(wèi)生總支出的0.126。ITP疾病進展復雜，若一線治療無效或不耐受則需采用二線治療方

9、案。促血小板生成藥物為二線治療ITP的首選藥7，目前已在我國上市的有重組人血小板生成素注射液（Recombinanthumanthrombopoietininjection，簡稱“rhTPO”，商品名：特比澳）和艾曲泊帕乙醇胺片（簡稱為“艾曲泊帕”，商品名：瑞弗蘭）2種。在各自的對照試驗中，兩者均顯示出了較好的療效8-9。為更好地比較2種藥物的臨床獲益，2022年Mei等10開展了1項隨機、雙盲、多中心臨床試驗，發(fā)現在14d的隨訪時間中，rhTPO較艾曲泊帕顯示出更優(yōu)的療效。rhTPO于2022年國家醫(yī)保談判后進一步降價，而降價后兩者的經濟性如何尚不可知。因此，本研究基于該臨床試驗，通過嵌入決

10、策樹的馬爾可夫模型對2種藥物治療ITP的有關成本和健康產出進行比較，以期為臨床決策提供參考。1資料來源與研究方法1.1主要數據來源本研究所用數據及重要假設主要來源于藥物臨床試驗、公開數據庫及專家訪談。關鍵的臨床數據“有效率”即血小板（PLT）50109個/L的人數占比來源于2022-2022年華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院等7個中心開展的隨機、雙盲、多中心臨床試驗10。該試驗結果顯示，rhTPO組的有效率（75.00%）顯著高于艾曲泊帕組（43.75%），兩者有效率差值達31.25%95%CI（12.62%，49.88%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0037）。在專家訪談中，本研究根據我國

11、經濟發(fā)展水平和地域分布，在我國東、中、西部地區(qū)分別選擇了24個典型城市，并在每個城市抽取12家三級甲等醫(yī)療機構，共計訪談了20名在血液科工作、具有豐富ITP治療經驗、職稱為副主任醫(yī)師及以上的醫(yī)學專家，充分了解并獲取了ITP疾病轉歸情況及有關資源消耗數據。1.2模型基本結構1.2.1研究對象本研究的研究對象為一線治療失敗的脾切除或未切除的中國成年（1875歲）慢性ITP患者，ITP確診時間大于6個月且入組前PLT30109個/L。1.2.2研究角度為更好地為衛(wèi)生行政部門決策及藥物臨床選擇提供依據，本研究從衛(wèi)生體系角度展開分析。1.2.3研究所用模型根據專家訪談，隨著用藥時間的延長，rhTPO組和

12、艾曲泊帕組的用藥情況和不良事件發(fā)生率會有所不同，而目前尚無中國人群長期使用上述2種藥物“頭對頭”比較或間接比較的有效性數據，現有證據難以支持構建長期馬爾可夫模型。因此，綜合現有證據，本研究以12周為研究時限，以4周為循環(huán)周期，采用嵌入決策樹的馬爾可夫模型對兩者成本和健康效用進行測算。1.2.4疾病狀態(tài)及主要事件由于研究時限較短，本研究假定研究期間內無患者死亡，模型中僅設置有效和無效2種健康狀態(tài)，考量的主要事件為出血事件和藥物不良事件，如圖1所示。根據有效率（PLT50109個/L的人數占比）的不同，患者治療后PLT會有所差異，從而導致出血事件發(fā)生率不同。出血事件分為輕微出血事件和嚴重出血事件：

13、前者指僅需門診治療的鼻出血、牙齦出血等出血事件;后者指需要入院治療的出血事件，進一步分為顱內出血事件及胃腸道等臟器出血事件。本研究假定治療后PLT50109個/L的患者可能發(fā)生顱內出血。對于治療有效的患者，其在下一周期進入PLT50109個/L狀態(tài)，并繼續(xù)使用原藥物治療;對于治療無效的患者，其在下一周期進入PLT50109個/L狀態(tài)，并換用其他治療藥物。根據專家訪談和成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2022年版）7，在初始治療有效或無效后，多會根據患者PLT情況進行個性化給藥。本研究假定rhTPO組和艾曲泊帕組的患者在治療無效后首先分別交換藥物治療;若仍無效，則依次采用利妥昔單抗

14、、利妥昔單抗聯合rhTPO治療。1.3健康產出1.3.1有效率各治療方案的有效率如表1所示。其中，rhTPO或艾曲泊帕的初始治療有效率來自于兩者“頭對頭”比較試驗10。因該臨床試驗僅觀察了兩者治療14d后的有效率，故rhTPO維持治療期間的有效率選擇蔡華聰等11的研究數據;而對于艾曲泊帕，由于缺乏中國患者的長期臨床研究，故本研究假定其維持治療期間的有效率與rhTPO相同。1.3.2出血相關事件出血事件的有效預防和治療是ITP治療的重要目標。有研究表明，患者PLT越低，出血風險越高，出血程度相對越嚴重14。同時，目前尚未有試驗研究rhTPO和艾曲泊帕治療ITP的出血事件發(fā)生情況，因此本研究假定患

15、者治療后的出血風險與治療方案無直接關系，僅和PLT有關，并通過出血相關事件來衡量其出血風險。不同PLT出血相關事件的發(fā)生率如表2所示。1.3.3不良事件根據各藥物的臨床試驗及專家訪談結果可知，rhTPO不良事件的發(fā)生率較低，且多為肌肉酸痛、皮疹等輕微不良事件;艾曲泊帕引起的嚴重不良事件包括肝功能損傷和血栓事件;利妥昔單抗（或聯合rhTPO）常見的不良事件為感染。因此，本研究僅考慮使用艾曲泊帕、利妥昔單抗（或聯合rhTPO）后的不良事件。1.3.4健康效用目前尚未開展有關中國人群在ITP不同狀態(tài)下的效用值測量研究，因而本研究所用健康效用值均來自于國外研究，如表3所示。此外，本研究假定患者在各個狀

16、態(tài)下的效用值與治療方式無關。1.4成本1.4.1藥品成本藥品成本包括購藥成本和注射成本（測算過程如表4所示）。其中，利妥昔單抗（聯合rhTPO）僅在初始治療中使用，故僅計算其第1周期藥品成本;rhTPO和艾曲泊帕的藥效不能長期維持，需要根據PLT水平調整給藥方案，故其用藥方案分為初始治療方案和維持治療方案。由于兩者的維持治療方案在患者個體間差異較大10，故本研究通過各用藥方案及其比例計算每周期藥品成本。艾曲泊帕初始用藥方案來源于Yang等9的隨機對照試驗，為平均每天42.1mg;利妥昔單抗用藥方案來源于專家訪談，采用小劑量方案給藥，每次100mg，使用4周。其他用藥方案及比例均來源于專家訪談;

17、肌內注射成本來自于各省份醫(yī)療服務價格手冊;藥品單位價格來源于2022年9月-2022年9月米內網（https：/.）中的平均中標價，并轉換為最常用規(guī)格。本研究所有表格中的參數及計算結果僅顯示到小數點后2位，因而部分結果與使用表中參數直接計算的結果可能存在一定誤差，但不影響結果準確性。1.4.2常規(guī)檢查成本患者使用2種藥物過程中均需每周檢查血常規(guī)，艾曲泊帕組患者還需每2周檢查1次肝功能。常規(guī)檢查成本來自于各省份醫(yī)療服務價格手冊。結果如表5所示。1.4.3出血事件及不良事件處理成本出血事件及不良事件單次處理成本均來自于專家訪談，為受訪專家提供的單次處理成本均值。各事件單次處理成本與對應發(fā)生率之乘積

18、即為各事件處理成本。結果如表5所示。1.5敏感性分析本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析來檢驗基礎分析結果的穩(wěn)健性。1.5.1單因素敏感性分析本研究應用單因素敏感性分析來考察有效率、出血或不良事件發(fā)生率、藥品成本等參數對基礎分析結果的影響，并以旋風圖呈現。單因素敏感性分析變量及其數值如表6所示。1.5.2概率敏感性分析概率敏感性分析是研究多個不確定因素在各自的概率分布中隨機變動時對不同方案經濟性影響的不確定性。基礎分析優(yōu)先采用各省份醫(yī)療服務價格手冊中的值，醫(yī)療服務價格手冊中未包含的參數則來源于專家訪談均值。在成本數據分布參數的計算中，首先由各專家提供的數據得到各項成本的均值和標準差，再根

19、據其分布分別計算alpha和beta值。在概率敏感性分析的各類參數中，成本參數采用Gamma分布，有效率和效用值參數采用Beta分布，進而通過Monte-Carlo模擬進行1000次迭代重復計算并得到1000個模型結果，所得結果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線呈現。概率敏感性分析參數及賦值如表7所示。2結果2.1基礎分析結果與使用艾曲泊帕相比，使用rhTPO可提高0.0025質量調整生命年（qualityadjustedlifeyears，QALYs），并降低成本1824.36元，由此可得rhTPO為絕對優(yōu)勢方案。結果見表8。2.1.1成本差異分析首先，關于藥品成本，在初始治療階段

20、，rhTPO的單位價格更高且用量較大，因此該階段rhTPO組的每周期藥品成本較艾曲泊帕組更高（高出1258.13元）;在維持治療階段，rhTPO的用量減少，該階段rhTPO組的每周期藥品成本較艾曲泊帕組低1558.60元，使得rhTPO組的總藥品成本較艾曲泊帕組低863.23元。其次，rhTPO組較少發(fā)生不良事件，不用定期檢查肝功能，且其有效率更高、出血事件發(fā)生率更低，因此rhTPO組的常規(guī)檢查成本、不良事件處理成本及出血事件處理成本分別降低了141.13、685.91、134.09元。藥品成本和治療成本的降低使得rhTPO組較艾曲泊帕組節(jié)約了1824.36元。2.1.2健康產出差異分析首先，

21、rhTPO用藥較為安全，減少了不良事件對患者生存質量的影響，可提高0.0017QALYs。其次，rhTPO組初始治療有效率更高，因而出血事件發(fā)生率更低，使得患者的生存質量比艾曲泊帕組提高了0.0008QALYs。基于以上兩部分的獲益，rhTPO組可比艾曲泊帕組增加0.0025QALYs。2.2敏感性分析結果2.2.1單因素敏感性分析結果單因素敏感性分析的旋風圖如圖2所示。由圖2可知，對本研究結果影響較大的因素依次為維持期rhTPO用量、維持期艾曲泊帕用量、肝功能損傷發(fā)生率、初始rhTPO用量、艾曲泊帕有效率等。2.2.2概率敏感性分析結果中國藥物經濟學評價指南2022（中英雙語版）推薦以13倍

22、人均國內生產總值（grossdomesticproduct，GDP）作為意愿支付閾值（willingness-to-pay，WTP），故本研究以13倍2022年中國人均GDP（80976242928元）23作為WTP，通過Monte-Carlo模擬得到成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線，結果如圖3、圖4所示。由圖3可知，1000次模擬中多數情況下rhTPO為絕對優(yōu)勢方案。由圖4可知，當WTP在025萬元間變化時，rhTPO具有經濟性的概率為99.90%100%。3討論本研究基于rhTPO和艾曲泊帕的“頭對頭”比較臨床試驗、專家訪談及文獻數據，通過構建嵌入決策樹的馬爾可夫模型，首次對rh

23、TPO和艾曲泊帕二線治療ITP的經濟性進行了比較。結果顯示，在為期12周的治療中，rhTPO較艾曲泊帕提高了0.0025QALYs，并減少了成本1824.36元，因此rhTPO為絕對優(yōu)勢方案。敏感性分析結果顯示，多數情況下rhTPO為絕對優(yōu)勢方案，維持期rhTPO、艾曲泊帕用量對結果的影響較大。由此可得，rhTPO的有效率更高、不良事件更少，可改善患者的生存質量并減少成本，在多數情況下為二線治療ITP的絕對優(yōu)勢方案。本研究有以下局限性：首先，由于受臨床試驗數據限制，本研究僅測算了rhTPO和艾曲泊帕治療12周后的成本和健康產出，但ITP為慢性病，疾病進展周期長，使用不同藥物后的健康產出和成本優(yōu)

24、勢在短期內難以充分體現，因此上述2種藥物的長期經濟性有待進一步考量。其次，敏感性分析結果顯示rhTPO和艾曲泊帕用量對結果有較大影響，但在臨床實際用藥過程中，患者多根據PLT水平實施個性化給藥方案，本研究中的用藥方案可能未反映所有的用藥情況，在某些用藥方案中兩者的經濟性比較結果可能存在差異。綜上所述，在現有證據下，rhTPO相較艾曲泊帕用于二線治療ITP在短期內更具有經濟性。待有關數據完善后，未來還應開展進一步研究，以比較兩者的長期經濟性。參考文獻1劉新光，侯明.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥研究與診治國際共識報告更新（2022版）解讀J.中華血液學雜志，2022，41（2）：89-92.2COH

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