核苷酸代謝 (7)課件

1、關(guān)于核苷酸代謝 (7)第一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1.掌握核苷酸合成原料及從頭合成途徑的主要中間過程。2.掌握核苷酸抗代謝物的作用及嘌呤核苷酸分解的終產(chǎn)物。3.熟悉各類核苷酸的相互轉(zhuǎn)變，核苷酸合成過程的反饋調(diào)節(jié)。目的要求：第二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月核酸的消化與吸收蛋白質(zhì)食物核蛋白核酸（RNA及DNA）核苷酸核苷磷酸(H3PO4)堿基戊糖胃酸胰核酸酶胰、腸核苷酸酶核苷酶人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身合成核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。第三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6

2、月作為核酸合成的原料(最主要功能)體內(nèi)能量的利用形式(ATP UTP CTP GTP)參與代謝和生理調(diào)節(jié)(cAMP cGMP)組成輔酶（ FMN 、 FAD、NAD、輔酶A)活化中間代謝物(UDPG CDP-二酰基甘油）核苷酸的生物學(xué)功能第四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 Metabolism of Purine Nucleotides第五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補救合成兩種途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。 從頭合成途徑(de novo synthesis

3、) 補救合成途徑(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。第六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺。腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1、從頭合成途徑除某些細菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。 哺乳動物合成部位第七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┑诎藦?，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP第九張

4、，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘌呤核苷酸從頭合成的過程(1)IMP的合成(2)AMP和GMP的生成第十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(1) IMP的合成第十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月IMP生成總反應(yīng)過程（肌苷)(肌苷酸）第十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月R-5-PPRPPPRAGAR（5-磷酸核糖）（磷酸核糖

5、焦磷酸）谷氨酰胺 （N9） 甘氨酸（C4C5N7）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶FGAR一碳單位（C8）FGAM谷氨酰胺 （N3）AIRCAIR CO2（C6）SAICAR天冬氨酸（N1）AICARFAICAR一碳單位（C2）IMPATPATPATPATPATPIMP生成總反應(yīng)過程第十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶(2)AMP和GMP的生成第十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三磷酸嘌呤核苷的合成： AMP/GMPADP/GDP核苷單磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶ATP ADPdATP/d

6、GTP核苷二磷酸激酶ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸還原酶合成RNA合成DNA第十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)的。IMP的合成需5分子ATP，6個高能磷酸鍵。 AMP或GMP的合成又各需1分子ATP(前者需要1個高能磷酸鍵,后者需要2個高能磷酸鍵)。嘌呤核苷酸從頭合成特點第十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2.從頭合成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)的意義： 一方面保證合成核酸的需要；另一方面節(jié)省營養(yǎng)物及能量調(diào)節(jié)部位： A：合成起始階段即PRPP合成酶及PRPP 酰胺轉(zhuǎn)移酶 B：AMP和GMP形成過程中調(diào)

7、節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)第十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+從頭合成的調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)第十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1.腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)2.次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGP

8、RT)3.腺苷激酶(adenosine kinase)參與補救合成的酶(二)嘌呤核苷酸的補救合成有兩種方式第十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第二十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月補救合成的生理意義補救合成節(jié)省能量和一些氨基酸。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補 救合成。如HGPRT缺乏時，表現(xiàn)為自毀容貌征： 臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙，共濟不佳；自咬口唇、手、足、指等自毀容貌行為 該

9、征為X連鎖隱性遺傳病第二十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3第二十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（四） 脫氧核糖核苷酸的生成（N代表A、G、U、C等堿基）在核苷二磷酸水平上進行第二十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還

10、原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成反應(yīng)第二十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)第二十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月種類作用機理作用嘌呤類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等1.6MP磷酸核糖化2.競爭性抑制HGPRT3.抑制（反饋）PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶1.抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP2.阻止補救合成途徑3.阻斷從頭合成途徑氨基酸類似物氮雜絲氨酸等與谷氨酰胺相似,在合成過程中,作為底物參加反應(yīng),干擾嘌呤環(huán)中N9及N3的合成；抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP。從

11、而抑制嘌呤核苷酸的合成葉酸類似物氨蝶呤甲氨蝶呤等競爭性抑制二氫葉酸還原酶四氫葉酸生成障礙，故嘌呤環(huán)中C8及C2得不到供應(yīng),從而抑制嘌呤核苷酸的合成第二十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MT

12、XMTX第二十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸0.12-0.36mmol/L （26mg%）（鳥嘌呤）血尿酸8mg %時 尿酸鹽在關(guān)節(jié)等痛風(fēng)癥二.嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸第二十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月痛風(fēng)是人體內(nèi)嘌呤的物質(zhì)的新陳代謝發(fā)生紊亂，尿酸的合成增加或排出減少，造成高尿酸血癥，血尿酸濃度過高時，尿酸以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引起組織異物炎性反應(yīng)，屬于關(guān)節(jié)炎一種。第二十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤尿酸黃嘌

13、呤氧化酶別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機制一一第三十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第三十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 從頭合成途徑 補救合成途徑嘧啶核苷酸的合成代謝合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補救合成兩條途徑第三十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月主要是肝細胞胞液利用5-磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。 定義合成部位首先合成嘧啶環(huán)，再與5-磷酸核糖相連而成合成特點(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤

14、核苷酸簡單 合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 第三十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘧啶堿合成的元素來源氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1| Gln：谷氨酰胺Asp：天冬氨酸嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)第三十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1.從頭合成過程（1） 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸第三十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成ATPA

15、DP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第三十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3. dTMP（或TMP）的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPTMP合酶和FH2還原酶是腫瘤化療藥的靶點第三十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2.從頭合成的調(diào)節(jié)-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-主要調(diào)節(jié)酶：

16、氨基甲酰磷酸合成酶II和PRPP合成酶第四十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二） 嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP第四十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶類似物、氨基酸類似物、葉酸類似物及核苷類似物，通過對酶的競爭性抑制而干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。第四十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月主要的抗代謝嘧啶類似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在

17、體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕dUMP，其結(jié)構(gòu)與dUMP相似，可競爭性抑制胸苷酸合酶的活性，從而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)1. 嘧啶類似物：第四十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 氨基酸類似物：氮雜絲氨酸類似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。3. 葉酸類似物： 氨甲蝶呤干擾葉酸代謝，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。第四十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月4.改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物： 阿糖胞苷和環(huán)胞苷屬于核苷類似物，能抑制CDP還原成dCDP。第四十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嘧啶核苷酸類似物的作用環(huán)節(jié)UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲蝶呤5-FU第四十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿