風濕病靶向藥物使用規(guī)范

1、風濕病靶向藥物使用規(guī)范近年來，隨著對免疫系統(tǒng)特定成分（包括細胞和分子）功能的研究和對風濕病免疫機制的研究深入，以及生物制藥技術(shù)的迅猛發(fā)展，促使了生物制劑及小分子靶向藥物的發(fā)展進入了黃金期。靶向藥物是選擇性的以參與免疫反應或炎癥過程的分子、激酶或受體為靶目標的單克隆抗體或天然抑制分子的重組產(chǎn)物以及小分子靶向化合物。1998年靶向藥物開始應用于風濕病，近20年來，靶向治療在以類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）為代表的風濕病中的應用取得了重大突破，在風濕病治療進展中具有重大的里程碑意義。按照生物制劑作用的靶細胞或分子，生物制劑可以分為以下幾類：（1）細胞因子拮抗劑，

2、代表藥物有腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑如依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗；白細胞介素（IL）-1拮抗劑如阿那白滯素和列洛西普；IL-6拮抗劑如托珠單抗；IL-17拮抗劑如司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、柏達魯單抗；以及其他如IL-15、IL-23的拮抗劑；干擾素拮抗劑如西伐單抗和隆利組單抗；（2）T細胞調(diào)節(jié)劑如阿巴西普和阿法西普；輔助性T淋巴細胞（Th）17調(diào)節(jié)劑如曲利單抗；（3）B細胞調(diào)節(jié)劑如利妥昔單抗、貝利尤單抗和泰他西普；（4）T、B細胞調(diào)節(jié)劑如阿侖單抗；（5）非中和性抗體如那他珠單抗。而小分子藥物中最成功的是Janus激酶（JAK）抑制劑。中華醫(yī)學會風濕病學分會就目

3、前已取得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準應用的風濕病靶向藥物進行介紹，旨在為臨床醫(yī)生規(guī)范使用提供參考。一、細胞因子拮抗劑現(xiàn)有的研究已經(jīng)表明，在風濕免疫病患者血清、滑膜、肌腱韌帶附著點等，關(guān)鍵的致炎因子如TNF、IL-1、IL-6、IL-17等表達升高。目前，對RA及其他風濕免疫病采用這些關(guān)鍵炎癥介質(zhì)的拮抗治療，均已獲得顯著療效。（一）TNF拮抗劑現(xiàn)有的研究已證實，TNF在RA及其他炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。TNF可由多種細胞產(chǎn)生，其與受體結(jié)合后啟動多條信號通路參與風濕免疫性疾病的發(fā)病。TNF介導多種炎癥反應的重要作用為以其為靶點治療風濕免疫性疾病提供了理論依據(jù)。TNF拮抗劑通過多種機制發(fā)揮

4、臨床療效，包括下調(diào)局部和全身性促炎細胞因子，減少淋巴細胞活化及其向關(guān)節(jié)部位遷移等。目前，臨床有五種常用的TNF拮抗劑：1. 英夫利昔單抗（Infliximab）：英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合型抗TNF單克隆抗體，由人IgGI的恒定區(qū)耦聯(lián)高親和力鼠抗人TNF的可變區(qū)組成。這種結(jié)構(gòu)的組成70%來源于人。英夫利昔單抗可以迅速與人類可溶性或膜形式的TNF形成穩(wěn)定的復合物，并終止TNF的生物活性及信號。英夫利昔單抗適用于RA、成人及6歲以上兒童克羅恩?。–rohns disease，CD）、瘺管性CD、AS、銀屑病及成人潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。對中重度活動性RA，可與甲

5、氨蝶呤聯(lián)用減輕疾病癥狀和體征，改善身體機能，預防患者殘疾。首次靜脈注射推薦劑量為3 mg/kg，其后于第2周和第6周再次給藥，以后每隔8周給藥1次。部分RA患者亦可以英夫利昔單抗與其他改善病情抗風濕藥（DMARDs）聯(lián)用，或單藥治療。對療效不佳的RA患者，英夫利昔單抗的劑量可增至10 mg/kg，和/或給藥間隔調(diào)整為每4周1次。對AS，首次推薦劑量為5 mg/kg，其后于第2周和第6周再次給藥，以后每隔6周予1次相同劑量。斑塊型銀屑病、成人中重度活動性CD、瘺管性CD及成人UC，首次予英夫利昔單抗5 mg/kg，其后于第2周和第6周及以后每隔8周予1次相同劑量。英夫利昔單抗應用前，可根據(jù)醫(yī)生判

6、斷予患者如抗組胺藥物、氫化可的松和/或?qū)σ阴０被宇A處理，同時降低輸注速度，以減少輸液相關(guān)反應的風險，特別是對既往曾發(fā)生過輸液相關(guān)反應的患者更應慎重。2. 依那西普（Etanercept）/注射用重組人型TNF受體-抗體融合蛋白：依那西普是一種可溶性p75-TNF-受體/Fc二聚體融合結(jié)構(gòu)，其TNF受體域與TNF三聚體3個受體結(jié)合位點中的2個結(jié)合，從而阻斷TNF和TNF受體的相互作用。目前國內(nèi)也有生物類似藥注射用重組人型TNF受體-抗體融合蛋白，已廣泛應用于臨床。依那西普或重組人型TNF受體-抗體融合蛋白適用于RA和AS。中至重度活動性RA成年患者對包括甲氨蝶呤在內(nèi)的DMARDs無效時，可使用

7、依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用以控制病情。依那西普經(jīng)皮下注射給藥，在RA、AS患者中的推薦劑量為25 mg，每周2次（間隔7296 h），或50 mg每周1次。老年患者（65歲）無需進行劑量調(diào)整。皮下注射可以注射在大腿、腹部和上臂，每次與前次注射部位不同，至少相距3 cm，禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。3. 阿達木單抗（Adalimumab）：阿達木單抗是通過抗體庫技術(shù)克隆產(chǎn)生的人源化IgG1抗TNF單克隆抗體。它通過與可溶性和跨膜TNF高親和性結(jié)合，阻止TNF與其受體結(jié)合，達到中和TNF生物活性的目的。阿達木單抗適用于RA、AS、銀屑病、CD、葡萄膜炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（poly

8、articular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）（2歲及2歲以上）以及兒童斑塊狀銀屑病（4歲及4歲以上）。在RA，阿達木單抗用于對DMARDs包括MTX療效不佳的成年中重度活動性RA，與甲氨蝶呤聯(lián)用可減緩關(guān)節(jié)損傷，改善身體機能。阿達木單抗對CD的治療，主要用于充足糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）和/或免疫抑制治療不充分、不耐受或禁忌的中重度活動性CD成年患者。阿達木單抗亦適用于對激素治療不充分、需減少使用激素、或不適合進行激素治療的成年非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。對RA、AS的推薦劑量為40 mg皮下注射，每2周1次。RA單一藥物治療時，如

9、某些患者出現(xiàn)療效下降，可提高給藥頻率為每周1次。對銀屑病、葡萄膜炎成年患者，建議首次皮下注射80 mg，其后1周開始每2周皮下注射40 mg。中重度活動性CD成年患者，推薦第0周160 mg，其后的第2周為80 mg，誘導治療后，每2周1次40 mg皮下注射。老年患者無需調(diào)整劑量。4. 戈利木單抗（Golimumab）：戈利木單抗是一種人源化抗TNF單克隆抗體，是采用基因工程技術(shù)用人源化的TNF免疫小鼠生成人源化的可變區(qū)和恒定區(qū)組成的抗體。戈利木單抗適用于RA和AS，皮下注射給藥，每次50 mg，每月1次。RA的治療應戈利木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。5. 賽妥珠單抗（Certolizumab）：

10、賽妥珠單抗是一種重組的Fab片段，與相對分子質(zhì)量為40 000的聚乙二醇結(jié)合的人源化抗TNF單克隆抗體。鑒于這種結(jié)構(gòu)，賽妥珠單抗不具備完全單克隆抗體才有的Fc介導的激活補體依賴性或抗體依賴的細胞毒作用。賽妥珠單抗可與血清和組織中TNF結(jié)合，導致其失活和降解。賽妥珠單抗與甲氨蝶呤聯(lián)用，可治療對DMARDs（包括甲氨蝶呤）療效不佳的中重度活動性RA成年患者。賽妥珠單抗的推薦劑量在首次、第2周、第4周為400 mg，以后每2周1次200 mg皮下注射。TNF不僅在風濕免疫性疾病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，同時亦是正常免疫平衡不可或缺的，故上述藥物使用時仍需考慮安全因素。不同種類的TNF拮抗劑，其注射部位

11、反應、輸液反應及免疫原性和結(jié)局不同，潛在感染和腫瘤發(fā)病增加，誘導自身免疫病，引起脫髓鞘疾病、骨髓抑制，甚至引起充血性心力衰竭等，均是相關(guān)性不良事件。英夫利昔單抗會引起輸液反應，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心，通常是短暫性的。皮下注射部位出現(xiàn)局部注射反應是依那西普、注射用重組人型TNF受體-抗體融合蛋白、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗最常見的不良反應，但這些不良反應很少導致治療中斷。TNF拮抗劑會誘導相應抗體產(chǎn)生，應用依那西普治療者中約有3%的患者產(chǎn)生藥物相關(guān)抗體；應用3 mg/kg英夫利昔單抗治療者中，21%的患者產(chǎn)生抗體；應用阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗治療者中，約有4%12%的患者產(chǎn)生相應

12、抗體；這些藥物與甲氨蝶呤聯(lián)用時，產(chǎn)生抗體的比率降至1%。TNF拮抗劑可使感染和嚴重感染的風險增高，但其他因素如病情嚴重性、應用其他藥物（如激素）及存在合并癥亦有關(guān)。機會感染，特別是播散性結(jié)核分枝桿菌感染，與使用TNF拮抗劑有關(guān)，治療前需進行潛伏結(jié)核的篩查，可顯著降低用藥后結(jié)核的發(fā)生率。TNF拮抗劑在理論上會影響宿主對惡性腫瘤的防御，但迄今為止，在臨床試驗和長期臨床應用中，惡性腫瘤整體發(fā)生率與健康人群相似。（二）IL-6拮抗劑IL-6是一種小型多肽，由多種細胞分泌，包括單核細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞和成纖維細胞。IL-6在免疫系統(tǒng)的炎癥反應中發(fā)揮重要作用，包括激活Th17的生成、對B細胞和破骨

13、細胞的活化和分化有重要作用等等。這些功能使阻斷IL-6成為治療RA及其他自身免疫病的一種生物靶向治療方法。托珠單抗（Tocilizumab）是一種重組人源化抗IL-6的IgG1單克隆抗體。在我國，批準用于RA、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）及細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。對SoJIA，托珠單抗用于非甾體抗炎藥（NSAIDs）和激素治療不佳的2歲及以上患兒，可單藥治療（對甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治療）或與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。同時，托珠單抗主要用

14、于治療成年和2歲及以上患兒由嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞引起的重度或危及生命的CRS。托珠單抗治療RA推薦的起始劑量為8 mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)用。若出現(xiàn)肝酶異常、中性粒細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低時，可將托珠單抗的劑量減至4 mg/kg。用于SoJIA時，推薦每2周靜脈滴注1次，患者體重30 kg，按照12 mg/kg給藥；若體重30 kg，按照8 mg/kg給藥。用于CRS時，若首次給藥后未出現(xiàn)臨床改善，最多可再給予3次托珠單抗，連續(xù)給藥的時間間隔不得少于8 h。對體重30 kg者，治療CRS的推

15、薦劑量為8 mg/kg；對體重30 kg者，推薦劑量為12 mg/kg。許多安全性問題與阻斷主要調(diào)節(jié)性細胞因子有關(guān)，如托珠單抗治療過程中的不良反應可歸納為一般的免疫調(diào)節(jié)作用（如感染和嚴重感染）、IL-6相關(guān)反應（如肝酶升高、血脂異常、中性粒細胞減少、血小板計數(shù)減低、惡性腫瘤、脫髓鞘改變、胃腸道穿孔等）、藥物相關(guān)反應（如輸液反應），其中感染的發(fā)生率與其他生物制劑相似，轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)暫時性升高并不意味著肝功能降低或嚴重不良事件，血脂水平升高亦并未增加心血管事件。（三）IL-17拮抗劑IL-17是一種參與正常免疫反應和炎癥的天然細胞因子，包括AF 6個亞基?，F(xiàn)有研究已明確，IL-17A 在銀屑病、銀屑病

16、關(guān)節(jié)炎（PsA）和AS的發(fā)病機制中具有關(guān)鍵作用。在上述疾病患者血中及銀屑病患者的受累皮膚中已發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生 IL-17A 的淋巴細胞和固有免疫細胞數(shù)量增加，及 IL-17A 水平升高。與銀屑病患者的非病損皮膚比，病損皮膚內(nèi) IL-17A 表達高度上調(diào)。且PsA患者的關(guān)節(jié)滑液中有更多的 IL-17 生成細胞。在AS患者小關(guān)節(jié)的軟骨下骨髓中，IL-17 生成細胞的數(shù)量亦顯著更多。IL-17A 還會促進組織炎癥、中性粒細胞浸潤、骨和組織破壞及包括血管生成和纖維化在內(nèi)的組織重塑等，因此拮抗IL-17A可實現(xiàn)對風濕免疫性疾病的治療和緩解。1. 司庫奇尤單抗（Secukinumab）：司庫奇尤單抗是一種全人源

17、IgG1單克隆抗體，能選擇性結(jié)合IL-17A，并抑制其與IL-17受體相互作用，減少 IL-17A 介導的對自身免疫和炎性疾病作用的影響，俗稱“蘇金單抗”。司庫奇尤單抗在我國獲批的適應證包括：符合系統(tǒng)治療或光療指征的中至重度銀屑病成年患者，以及常規(guī)治療效果不佳的AS成年患者。治療AS的推薦劑量為每次150 mg，于第0、1、2、3、4周皮下注射給藥，隨后維持該劑量每4周給藥1次。而治療銀屑病的推薦劑量為每次300 mg，對體重低于60 kg的銀屑病患者，給藥劑量可考慮150 mg。多項臨床研究和真實世界數(shù)據(jù)均顯示，司庫奇尤單抗具有良好的安全性，注射部位反應發(fā)生率低，5年期間抗藥物抗體發(fā)生率及炎

18、癥性腸病發(fā)生率均小于1%。有增加感染的風險，最常見是上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），但一般多為輕中度。2. 依奇珠單抗（Ixekizumab）：依奇珠單抗是由中國倉鼠卵巢細胞（CHO）生產(chǎn)的重組人源化單克隆抗體，保留了1.8%的鼠源，即保留來自鼠源的捕捉抗原功能必需的6個CDR環(huán)，從而達到較強效的親和力，可以高親和力、特異性結(jié)合IL-17-A/A和IL-17-A/F，阻斷IL-17A在疾病中的異常表達。依奇珠單抗適于治療中重度斑塊型銀屑病成人患者，推薦劑量為第0周皮下注射160 mg，其后分別于第2、4、6、8、10、12周注射80 mg，然后維持每4周1次80 mg皮下注射。65歲及以上的老

19、年患者無需調(diào)整劑量。前期研究顯示，依奇珠單抗長期用藥安全性良好，最常見的不良反應是注射部位反應及上呼吸道感染（鼻咽炎最為常見）。二、針對細胞途徑的單克隆抗體（一）抑制B細胞途徑的單克隆抗體B細胞來源于骨髓干細胞，具有獨特可變區(qū)的抗體受體。在從骨髓腔經(jīng)血液遷移至淋巴組織的濾泡生發(fā)中心及記憶區(qū)的過程中，B細胞經(jīng)過一系列成熟和活化步驟，最終成為成熟的漿細胞回到骨髓。在風濕免疫性疾病中，B細胞會產(chǎn)生針對自身抗原的病理性自身抗體，參與疾病的致病機制。在20世紀90年代后期，Edwards等提出，B細胞消耗策略用以移除這些自身免疫性B細胞克隆并阻斷抗體產(chǎn)生。1. 貝利尤單抗（Belimumab）：B淋巴細

20、胞刺激因子（BLyS）即B細胞激活因子（B cell activation factor，BAFF）和增殖誘導配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）在調(diào)節(jié)B細胞成熟、增殖、功能和存活等方面發(fā)揮重要作用。BLys與3種不同的B細胞受體結(jié)合，即跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor，TACI）、B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）和BAFF受體，而APRIL通過

21、TACI和BCMA兩條途徑起作用。貝利尤單抗是首個作用于BLyS的一種重組完全人源化IgG2單克隆抗體，可與可溶性BLyS高親和力結(jié)合并抑制其活性。與常規(guī)治療藥物聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎上仍具有高疾病活動性（如抗雙鏈DNA抗體陽性及低補體、SLE疾病活動指數(shù)8）、自身抗體陽性的SLE成年患者和5歲及以上SLE患兒。貝利尤單抗通過靜脈輸液給藥，推薦的給藥方案為10 mg/kg，前3次為每2周1次，隨后每4周1次。應持續(xù)評估患者的病情，如果治療 6 個月后病情無改善，需考慮終止該藥物治療。因為無充足的循證醫(yī)學依據(jù)，目前不推薦在重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動性狼瘡腎炎、人類免疫缺陷病毒、乙型

22、肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、低丙種球蛋白血癥（IgG4 000 mg/L）或IgA缺乏（IgA100 mg/L）、重要器官移植或造血干細胞/細胞/骨髓移植或腎移植史中使用。長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，貝利尤單抗耐受性良好，最常見的不良反應為病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和腹瀉，未明顯增加嚴重感染的風險，但臨床可發(fā)生輸注反應，因此對該活性物質(zhì)過敏者禁用。2. 泰他西普（Telitacicept）：泰他西普為融合蛋白類藥物，是重組人 B細胞TACI胞外區(qū)融合 IgG1Fc，泰他西普同時靶向 BLyS 和 APRIL。BLyS和APRIL是B淋巴細胞分化成熟的關(guān)鍵因子，其過度表達是SLE等多種B淋巴細胞相關(guān)的自

23、身免疫病的重要原因，抑制BLyS/APRIL可有效降低機體免疫反應，達到治療目的。泰他西普與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎上仍具有高疾病活動性（如抗雙鏈DNA抗體陽性及低補體、SLE疾病活動指數(shù)8）、自身抗體陽性的SLE成年患者。泰他西普為皮下給藥，注射部位為腹部，推薦劑量為160 mg/次，每周1次。若需減量，可將每次劑量下調(diào)為80 mg/次。輕中度腎損害患者無需調(diào)整劑量，目前尚無泰他西普對重度腎損害和肝損害患者的數(shù)據(jù)，因此不推薦重度腎損害和肝損害患者使用泰他西普。若在使用中出現(xiàn)下述情況，建議及時停藥觀察：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）3倍正常參考值上限且膽紅素2倍正常參考值上限；ALT8倍正常

24、參考值上限；ALT58倍正常參考值上限，持續(xù)時間2周；ALT3倍正常參考值上限，如伴有肝炎或過敏反應癥狀的出現(xiàn)或加重，如乏力、惡心、嘔吐、上腹痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多等；嚴重感染；連續(xù)2次中性粒細胞計數(shù)1 000/mm3；連續(xù)2次血小板計數(shù)50 000/mm3；連續(xù)2次血紅蛋白80 g/L?；诩韧呐R床試驗，泰他西普發(fā)生率5%的不良反應是上呼吸道感染、泌尿系感染、注射部位反應、帶狀皰疹、支氣管炎、球蛋白降低、腹瀉和咳嗽。因尚未開展相應的臨床研究，截至目前，泰他西普不推薦用于下述情況，重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動性狼瘡腎炎、人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝病毒炎感染、低丙

25、種球蛋白血癥（IgG4 000 mg/L）或IgA缺乏（IgA100 mg/L）、重要器官移植或造血干細胞/細胞/骨髓移植或腎移植史。3. 利妥昔單抗（Rituximab）：利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，它可以特異地與B淋巴細胞表面的CD20抗原結(jié)合，從而誘導B淋巴細胞的凋亡，導致B細胞失去分泌抗體的能力，從而達到對B淋巴細胞活化類疾病如SLE的治療。在2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南推薦意見8.6中指出，對出現(xiàn)血小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血的患者，建議使用激素或靜脈注射免疫球蛋白治療，治療效果不佳者可加用免疫抑制劑治療；上述治療均無效者，或出現(xiàn)危及生命的血液系統(tǒng)受累者，可考慮使

26、用利妥昔單抗治療。利妥昔單抗治療難治性重癥SLE的推薦劑量為375 mg/m2，每周1次，共4周；或1 000 mg，2周后重復1次。血栓性血小板減少性紫癜、韋格納肉芽腫和顯微鏡下多血管炎的推薦劑量均為375 mg/m2，每周1次，共4周。每次滴注前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥物和/或抗組胺藥，亦應預先使用激素，尤其是治療方案不包括激素時，以降低輸液反應的發(fā)生頻率及嚴重程度。常見的不良反應主要是感染，如細菌、病毒感染等；中性粒細胞減少、白細胞減少；血管性水腫、惡心、皮膚瘙癢或皮疹、IgG水平降低等。要注意監(jiān)測治療中可能出現(xiàn)的致命性輸液反應、嚴重的皮膚黏膜反應、乙型肝炎病毒再激活及進行性多灶性白質(zhì)腦病。

27、（二）抑制T細胞途徑的單克隆抗體T細胞活化是RA發(fā)病機制中的關(guān)鍵機制，而成功活化T細胞需要多種信號。一種信號來自抗原與抗原提呈細胞表面主要組織相容性復合體（MHC）分子結(jié)合后，所提呈給特異的T細胞受體（TCR）的過程中。如果缺少進一步的信號刺激，T細胞將不會反應并通過凋亡被清除?？乖岢始毎系腂7家族成員（CD80或CD86）與T細胞上的CD28之間的相互作用提供了重要的共刺激信號。共刺激是誘導適應性免疫反應的重要步驟。T細胞活化后會表達細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4），干擾B7-CD28相互

28、作用，使T細胞恢復靜止狀態(tài)。阿巴西普（Abatacept）是一種全人源化的融合蛋白，由人源 CTLA-4 細胞外功能區(qū)與經(jīng)過修飾的人源 IgG1Fc片段（鉸鏈區(qū)-CH2-CH3結(jié)構(gòu)域）組成。阿巴西普是選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑，通過與抗原提呈細胞表面CD80和CD86結(jié)合，阻止這些分子與其配體即T細胞表面的CD28結(jié)合，抑制T細胞有效活化。該藥與甲氨蝶呤聯(lián)用，適用于對DMARDs包括甲氨蝶呤療效不佳的成人中重度活動性RA。對患有RA的成人患者，建議皮下注射阿巴西普125 mg，每周1次。阿巴西普臨床試驗中的安全性評價表明，阿巴西普的不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑相當。阿巴西普的長期治療安全

29、性可靠，不良事件和嚴重不良事件的總體發(fā)生率能保持穩(wěn)定。最常見的不良反應（阿巴西普組的發(fā)生率10%）是頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和惡心。三、JAK抑制劑JAK/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）途徑是近年來新發(fā)現(xiàn)的一條重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，廣泛參與細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等過程。JAK是一類胞質(zhì)內(nèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前發(fā)現(xiàn)有4個家族成員，分別為JAK1、JAK2、酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK3，前三者廣泛存在于各種組織和細胞內(nèi)，而JAK3僅存在骨髓和淋巴系統(tǒng)。RA滑膜組織中

30、如IL-6、IL-15、干擾素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子表達顯著升高，而這些細胞因子均通過JAK/STAT信號通路發(fā)揮作用，阻斷JAK則可以控制炎癥、抑制免疫反應，達到對疾病良好的治療效果。1. 托法替布（Tofacitinib）：托法替布作為第一代JAK抑制劑，主要通過與JAK1、JAK3的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點相作用，抑制激酶磷酸化，阻斷JAK途徑，直接或間接抑制IL-1、IL-6、TNF等細胞因子的產(chǎn)生。托法替布目前用于甲氨蝶呤療效不佳或?qū)ζ錈o法耐受的中重度活動性RA成年患者，可與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)合使用，但不建議與生物DMARDs類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢素A）聯(lián)用。成年患者托法替布用量為5 mg，每天口服2次，若存在中重度腎損害或中度肝損害（不建議重度肝損害患者使用），建議5 mg每天口服1次。當出現(xiàn)血紅蛋白水平低于80 g/L或降低超過20 g/L的情況，建議中斷給藥，直至血紅蛋白恢復正常。若重復檢測確認淋巴細胞計數(shù)低于500細胞/mm2，建議停藥。托法替布總體安全性較高，在期、期的臨床研究中，最常見的不良事件是上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎和腹瀉；與安慰劑組比，托法替布組的不良事件發(fā)生率除了帶狀皰疹發(fā)病率增加，均與生物DMARD