中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)科大學(xué)孫英賢課件

1、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)科大學(xué) 孫英賢心房顫動(dòng)的抗心律失常藥物治療進(jìn)展房撲與房顫的治療房撲與房顫控制心室率預(yù)防血栓藥物轉(zhuǎn)復(fù)維持竇律急性發(fā)作處理慢性處理射頻消融根治藥物治療維持竇律: “凈效應(yīng)”有限Causes of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies in the AFFIRM trial. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 17 (s2), S2-S6.現(xiàn)有藥物局限性普羅帕酮器質(zhì)性心臟病增加死亡率氟卡胺器質(zhì)性心臟病增加死亡率索他洛爾尖端扭轉(zhuǎn)室速

2、多菲利德尖端扭轉(zhuǎn)室速胺碘酮多種器官毒性，長(zhǎng)期使用增加非心臟死亡率新型抗心律失常藥物 藥 物作 用 機(jī) 制Azimilide 阿齊利特Blocks /kr，/ksDronedarone 決奈達(dá)隆Blocks /kr，/ks，1Calcium channelsTedisamil 替地沙米Blocks /kr，/to，/KatpErsentilide 艾生利特Blocks /kr and 1Tercetilide 曲西利特Activates /NA-sBlocks /krAmbasilide 氨巴利特Blocks /kr，/ksAlmokalant 阿莫蘭特Blocks /krSematilide

3、司美利特Blocks /kr決奈達(dá)隆與胺碘酮的結(jié)構(gòu)異同 OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5胺碘酮 (MW=682)HCI OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/決奈達(dá)隆(MW=593)CH3SO2NH甲磺?；鶊F(tuán)碘碘無碘 半衰期短對(duì)離子通道的作用決奈達(dá)隆是一種多通道阻滯劑減少向內(nèi)的電流：INa (對(duì)dV/dtmax的頻率依賴性抑制）、ICa,L和ICa,T抑制外向鉀電流：IK1、IKr、IKs、 IKur 、Isus、I K(ACh)以及起搏電流 If決奈達(dá)隆的細(xì)胞電生理特性與胺碘酮相似，但是在對(duì)離子電流產(chǎn)生的效應(yīng)大小方面存在著差異。 電生理效應(yīng)決奈達(dá)

4、隆在改變心肌電生理特性和竇房結(jié)功能方面與胺碘酮相同。決奈達(dá)隆可引起QTc和動(dòng)作電位時(shí)程有所延長(zhǎng)，但遠(yuǎn)沒有胺碘酮明顯。同時(shí)決奈達(dá)隆是一種非競(jìng)爭(zhēng)性B腎上腺能受體拮抗劑，減慢心率，有輕度負(fù)性肌力作用，慎用于嚴(yán)重心功能不全。藥物代謝動(dòng)力學(xué)在正常進(jìn)食狀態(tài)下，決奈達(dá)隆幾乎完全可吸收，首過效應(yīng)剩余藥量：15。在肝臟被CYP3A4代謝在400 mgBID服藥后，穩(wěn)態(tài)半衰期范圍是27-31小時(shí)。在推薦的劑量400mgBID下，穩(wěn)態(tài)血漿濃度的平均時(shí)間是4-8天。決奈達(dá)隆的主要清除途徑為糞便排泄代謝產(chǎn)物（經(jīng)過膽道排泄），而腎臟排泄是次要的，可升高血清肌苷，但對(duì)GFR無影響。標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量可以應(yīng)用在輕度或者中度肝臟受損

5、的患者中，但是禁忌應(yīng)用于嚴(yán)重的肝功能受損患者。DAFNE 研究目的：在實(shí)施了心臟電復(fù)律的房顫患者中對(duì)決奈達(dá)隆在維持竇性心律方面的最佳劑量進(jìn)行評(píng)估。至少維持72小時(shí)的房顫患者被隨機(jī)化分組，接受400、600、800mgBID或安慰劑治療。如果第五天患者心律還沒轉(zhuǎn)為竇律，則電復(fù)律，后繼續(xù)相同治療六個(gè)月。結(jié)論：決奈達(dá)隆在400mgBID的劑量下最有效（P=0.001，與安慰劑相比）。EURIDIS/ADONIS 研究目的：在住院之前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)房顫或房撲事件的患者中，對(duì)決奈達(dá)隆在維持竇律方面的有效性與安全性進(jìn)行論證。試驗(yàn)的終點(diǎn)：第一次房顫或房撲復(fù)發(fā)的時(shí)間?；颊呓邮軟Q奈達(dá)隆400mgBID或安慰劑治療

6、（隨機(jī)化比例為2：1），維持12個(gè)月，兩個(gè)試驗(yàn)各包括615名和629名患者。結(jié) 論治療組與安慰劑組比較EURIDIS試驗(yàn)ADONIS試驗(yàn)顯著降低了AF/Af第一次復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性22%27.50%第一次復(fù)發(fā)AF/Af的中位時(shí)間延長(zhǎng)2.3倍2.7倍顯著延遲了第一次癥狀性AF/Af復(fù)發(fā)時(shí)間P=0.0055P=0.021第一次復(fù)發(fā)時(shí)，顯著降低心率（HR）102.3bpm（P0.001）116.6bpm (P=0.0009)結(jié)論與安慰劑相比，在第14天，決奈達(dá)隆顯著降低了基礎(chǔ)心室率的變化（降低了11bpm），且在以后的四個(gè)月依然保持。與安慰劑相比，在第14天的此最大量運(yùn)動(dòng)和最大量運(yùn)動(dòng)期間，決奈達(dá)隆顯著降低

7、了心室率（分別降低了23.4bpm和24.5bpm），而沒有對(duì)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生影響。 心室率控制有效Touboul P, EurHeartJ 2003;24:1481-7, Singh BN, NEJM 2007;357:987-99, Davy JM, AmHeartJ 2008;156:527.e1-9DAFNE(n=102)ERATO(n=174)EURODIS/ADONIS(n=1,237)p=0.0001p0.001p0.001Dronedarone (400 mg bid) versus placeboMean change in ventricular rate during A

8、F (bpm)p0.0001ERATO* (n=174)* Rate control during exercise決奈達(dá)龍對(duì)心率控制的作用EURIDIS + ADONIS: 死亡率和心血管病住院率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Singh BN, N Engl J Med 2008;358:2678-87Number at risk:Placebo400 mg BID20058328409224470836878285222856190.50.30.10.20.40.0018036027060120HR= 0.80 (0.59 1.09)DaysCumulative IncidencePlacebo 400 m

9、g BIDATHENA研究這個(gè)試驗(yàn)包括了37個(gè)國(guó)家551個(gè)研究中心參加，這是一個(gè)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸诜款澔蚍繐涓呶；颊咧?，在預(yù)防心血管疾病住院或任何原因?qū)е碌乃劳龇矫?，決奈達(dá)隆400mg BID的有效性與安全性進(jìn)行評(píng)估。共入選了4628例（決奈達(dá)隆組2301例，安慰劑組2337例），進(jìn)行了30個(gè)月，平均隨訪21個(gè)月。ATHENA: 決奈達(dá)龍使全因死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.Months0248106Cumulative Incidence (%)612182

10、4300Placebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapyHR=0.84p=0.18Patients at risk:16% reductionin relativerisk心血管病死亡率下降Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.Patients at risk:MonthsCumulative Incidence (%)612182430029% reductionin relati

11、veriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.71p=0.03卒中發(fā)生率下降34Mean follow-up 21 5 months012345PlaceboMonthsDronedarone0612182430Cummulative Incidence (%)34% reductionin relativerisk結(jié)論：決奈達(dá)隆降低因心血管疾病住院或者死亡的發(fā)生率（主要終點(diǎn)事件降低了25%），全因死亡率降低了16%，降低心血管死亡率29%，不良事件與安

12、慰劑組無差別。在中危、高危卒中的房顫患者中，決奈達(dá)隆降低卒中風(fēng)險(xiǎn)34%，延長(zhǎng)第一次房顫房撲復(fù)發(fā)的時(shí)間25%。DIONYSOS: 房顫復(fù)發(fā)率高于胺碘酮DronedaroneAmiodaroneAF recurrence/drug discontinuation184141Recurrence of AF158107Premature drug discontinuation2634月Cumulative Incidence0.00.20.40.60.81.003691215Amiodarone DronedaroneHR=1.59 (1.28 1.98)P0.00136.5%24.3%復(fù)律后房顫

13、的復(fù)發(fā)率，決奈達(dá)隆組高于胺碘酮組安全終點(diǎn)，即不良反映發(fā)生率，決奈達(dá)隆組優(yōu)于胺碘酮組20%另外，沒有觀察到胺碘酮樣器官毒性，特別是在甲狀腺與肝臟水平上。決奈達(dá)隆治療組的“血肌酐增加”的發(fā)生率高于安慰劑組，分析認(rèn)為血肌酐增加的機(jī)制很可能是決奈達(dá)隆與腎小管肌酐的分泌發(fā)生了競(jìng)爭(zhēng)，這種增高并不是由于腎臟功能的衰退所致。試驗(yàn)進(jìn)行后的的第7個(gè)月，由于決奈達(dá)隆治療組的患者中出現(xiàn)死亡事件的數(shù)目大于安慰劑組，研究被提前終止。治療組比安慰劑組的死亡發(fā)生率明顯增高，主要原因?yàn)槌溲孕牧λソ叩膼夯?決奈達(dá)隆不適用與嚴(yán)重的心力衰竭患者。ANDROMEDA 研究結(jié)論總 結(jié)決奈達(dá)隆是一種即將上市的III類抗心律失常藥物研究

14、結(jié)果表明決奈達(dá)隆對(duì)房顫和房撲患者的竇律維持是有效的，但并不優(yōu)于胺碘酮，低于臨床期望，但是決奈達(dá)隆用藥安全性明顯優(yōu)于胺碘酮，副作用較少，沒有器官毒性作用。明顯下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。在重度心衰患者中不適用。因此，決奈達(dá)隆依然不能完全替代胺碘酮。關(guān)于決奈達(dá)隆的認(rèn)識(shí)與臨床益處還需進(jìn)一步研究多通道阻斷、心房選擇性藥物Vernakalant (RSD-1235)特點(diǎn)心房高選擇性兼具鉀及鈉通道的阻斷劑目前FDA已批準(zhǔn)其用于急性房顫的轉(zhuǎn)復(fù)禁忌癥：近期發(fā)生的心肌梗死進(jìn)展的充血性心力衰竭阻塞性心臟疾病低血壓Vernakalant 延長(zhǎng)心房不應(yīng)期 人EP檢查：100bpm起搏4 mg/kg100

15、bpm pacing*010203040AERPVERPChange from Baseline (msec)* P 100IK1 100Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005For AF 7 days and AFL: 8% and 2.5% Vernakalant: ACT 1Phase 3 cardioversion studyN=226, AF 3 h-7 dN=116, AF 3-45 dN=62, AFLRSD1235 3 + 2 mg/kg vs placebo1o EP: cardioversion within 90 mi

16、n0204060801000204060Time (min)AF Termination (%)Vernalkalant (n=145)Placebo (n=75)52%4%Roy D, et al. Circulation 2008, 117:1518-25No drug related torsades de pointesACT II Atrial arrhythmia Conversion Trial II主要目的： 評(píng)價(jià)外科CABG及瓣膜術(shù)后患者應(yīng)用 vernakalant 轉(zhuǎn)復(fù)房性心動(dòng)過速(AFL/AF)的成功率ACT IV 167patients51%,14mim轉(zhuǎn)律后竇性心律維

17、持率Patients, %AF/AFL(n=48)*隨訪給予中央心電監(jiān)護(hù)心電圖波形回顧.34/4834/4871%71%0102030405060708024 Hours7 DaysVernakalant（3mg/kg）房顫持續(xù)時(shí)間較短的患者（3h-7d）Vernakalant與安慰劑相比轉(zhuǎn)復(fù)房顫的成功率為52% ：4%房顫持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的房顫（8d-45d）其轉(zhuǎn)復(fù)率明顯下降，與安慰劑比成功率為8%：0%外科CABG及瓣膜術(shù)后患者應(yīng)用 vernakalant 轉(zhuǎn)復(fù)房性心動(dòng)過速(AFL/AF)的成功率與安慰劑相比為：45%：15%樣本量小有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多非利特只作用于快激活的延遲整流鉀電流

18、（IKr）轉(zhuǎn)復(fù)房顫效果差15-19% 減少新發(fā)房顫，并增加原有房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率口服給藥，劑量依賴致心律失常，尖端扭轉(zhuǎn)性室速。服藥一周內(nèi)阿齊利特同時(shí)阻斷延遲整流鉀電流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分無逆向使用依賴性，抗心律失常作用不會(huì)隨心率增加而喪失具有良好的安全性和耐受性尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生率低伊 布 利 特多通道阻斷劑伊布利特抑制復(fù)極時(shí)快速激活延遲整流性K+外流（Ikr）。Ikr是細(xì)胞復(fù)極的主要離子流伊布利特促進(jìn)平臺(tái)期緩慢Na內(nèi)流 伊布利特促進(jìn)L型Ca2+通道介導(dǎo)的Na+內(nèi)流 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程、QTc間期及有效不應(yīng)期 J Pharmacol Exp Ther, 1998；286(1):

19、9-22 Cardiovasc Pharmacol, 1995；25, 336-340 細(xì)胞電生理作用 心臟電生理作用 對(duì)心房和心室肌作用的比較 心房肌的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)90110 心室肌的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)1020% 心房水平，其作用與頻率無相關(guān)性 心室水平，其作用與頻率呈負(fù)相關(guān) Pharmacol Exp Ther ,1998；285(1):135142 Pace. 2001; 24: 816-823 伊布利特對(duì)近期房撲房顫療效明顯序號(hào)出處例數(shù)心律失常持續(xù)時(shí)間給藥劑量方法轉(zhuǎn)復(fù)率嚴(yán)重的不良反應(yīng)房顫房撲4VanderLugt JTCirculation3021小時(shí)3天安慰劑204IB組1.8發(fā)生PVT，安慰劑組為1.3%0.25mg2856 0.5mg4261 1mg4478 Circula