固體制劑工藝對藥物晶型的影響的最新進展

1、資料收集于網(wǎng)絡如有侵權請聯(lián)系網(wǎng)站刪除感謝固體制劑工藝對藥物晶型的影響的最新進展自從開頭討論藥物晶型至今,晶型與固體制劑的關系愈發(fā)親密,一方面, 藥物的晶型變化會轉變制劑的性能和質量,結晶度、 晶態(tài)會影響藥物的松密度性質,進而影響一些制劑過程,如混合、填充、粉碎；另一方面,討論固體制劑是涉及到晶型問題,一些工藝過程會改變多晶型的分子結構、點陣排列,進而影響療效,所以說,藥物晶型和固體制劑相互影響；固體制劑常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等,在藥物制劑中約占 70 %；固體制劑的共同特點是與液體制劑相比,物理、化學穩(wěn)固性好,生產(chǎn)制造成本較低,服用與攜帶便利； 制備過程的前處

2、理經(jīng)受相同的單元操作,以保證藥物的勻稱混合與準確劑量, 而且劑型之間有著親密的聯(lián)系；藥物在體內第一溶解后才能透過生理膜、被吸取入血液循環(huán)中；在固體劑型的制備過程中,第一將藥物進行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型；如與其他組分勻稱混合后直接分裝,可獲得散劑；如將混合勻稱的物料進行造粒、干燥后分裝,即可得到顆粒劑； 如將制備的顆粒壓縮成形,膠囊中,可制備成膠囊劑等；藥物晶型可制備成片劑； 如將混合的粉末或顆粒分裝入物質在結晶時由于受各種因素影響,使分子內或分子間鍵合方式發(fā)生轉變,致使分子或原子在晶格空間排列不同,形成不同的晶體結構；同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù), 形成多種晶型的現(xiàn)象

3、稱為多晶現(xiàn)象 polymorphism；雖然在肯定的溫度和壓力下,只有一種晶型在熱力學上是穩(wěn)固的,但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過程通常特別緩慢,因此很多結晶藥物都存在多晶現(xiàn)象；固體多晶型包括構象型多晶型、構型型多晶型、 色多晶型和假多晶型；同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、 熔點、 溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同,從而影響了藥物的穩(wěn)固性、生物利用度及療效 , 該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯； 藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一,因此對存在多晶型的藥物進行研發(fā)以及審評時,應對其晶型分析予以特殊的關注；固體制劑工藝對藥物晶型的影響精品文檔資料收集于網(wǎng)絡 如有侵權

4、請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝從藥物原料到固體制劑成品 , 需要經(jīng)受多步加工過程 , 如精制、 粉碎、 制粒、 干燥和壓片 , 這些加工工藝都可能使藥物晶型發(fā)生轉變；藥物晶型的轉變一方面將引起藥物粉末的堆密度、靜電含量、休止角、流淌性、變形比等粉粒性質發(fā)生變化 , 另一方面 , 由于同一藥物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至藥理作用存在差異 , 會導致固體藥物制劑的溶出度或體內吸取發(fā)生轉變 , 從而影響生物利用度或治療的有效性；因此熟識固體制劑工藝對藥物晶型的影響 , 對于掌握藥品質量、保證療效有著重要意義；1重結晶, 在重結晶過程中, 由于結晶溶劑不同、 冷卻原料藥在制劑加工前常需精制如重結晶方式或

5、溫度的變化常引起藥物晶型的轉變；如吲哚美辛具有A 、B、C 三種晶型；當用乙醇80 結晶時得到 A 型 , 苯室溫下結晶為 B 型, 乙醚結晶得 C 型；吲哚拉辛 在上述三種不同的溶劑中結晶 , 也可得到三種晶型；棉程或方式能得到不同的晶型；將法莫替丁溶于熱水后, 緩慢冷卻 , 得高熔點 A 晶型；將上述溶液快速冷卻 , 得到熔點較低的 B 型； A 型的溶解速度較慢 , 堆密度較高 , 休止角較小 41 42 , 變形比和靜電含量低； 而兩種晶型體內吸取速度、生物利用度相近；這就意味著選用A 型制備片劑比B 型更適合；2 粉碎粉碎過程常使藥物由穩(wěn)固型轉變?yōu)榉蔷?, 或使亞穩(wěn)固型變?yōu)榉€(wěn)固型或

6、非晶型；長時間研磨會得到呈肯定比例的混合物；通常 認為藥物在粉碎機械力作用下引起顆粒的溫度升高是使藥物晶型發(fā)生轉變的一個緣由；室溫下 , 結晶型頭孢氨芐 經(jīng)離心球磨機在 200 r/ min 轉速下粉碎 10 min, 結晶度下降至 60%, 粉碎 2 h, 結晶度為 0, 至 4 h, 完全轉變?yōu)榉蔷?；氯霉素棕櫚酸?B 晶型在室溫下粉碎 , 轉化為 A 型的量隨時間延長而增加 , 至 150 min 時, 達最大收率約 80% , 再延長粉碎時間 , 無進一步變化；C 晶型藥物在常溫下粉碎 , 晶型變化次序為 C BA ；經(jīng) 18min 粉碎 , 完全轉變?yōu)?B 晶型 , 再經(jīng)160 m

7、in 粉碎 ,A 晶型的含量又達到 80% ；A 晶型粉碎 10 min, 部分轉變?yōu)榉蔷?, 連續(xù)研磨 , 沒有進一步的變化；氯霉素棕櫚酸酯無論何種晶型經(jīng)研磨或粉碎足夠長的時間后, 最終總成為一個比例恒定的混合物, 含有 20% 的非晶型 , 80% 的 A 晶型；文獻仍精品文檔資料收集于網(wǎng)絡 如有侵權請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝報道 , 在上述相同的條件下加入晶種進行研磨 , 可以大大縮短晶型轉變的時間 : B 晶型中加入 A 晶種 , 40 min 即全部轉變?yōu)?A 晶型 ; C 晶型中加入 B 晶種 , C B 的時間縮短, 而加入 A 晶種 , 全部轉變?yōu)?A 晶型只需 30 min ；

8、研磨時溫度也影響晶型的轉變；吲哚美辛穩(wěn)固的 C 型, 在 4 條件下 , 粉碎 4 h, 成為非晶型 ; 而在 30 條件下 , 經(jīng) 6 h 粉碎轉變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài) A 型; 亞穩(wěn)態(tài) A 型在 4 下 , 經(jīng) 2 h 粉碎轉變?yōu)榉蔷?; 而在 30 時 , 雖經(jīng)過 10 h 也不變?yōu)榉蔷停灰虼?, 藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)固型或亞穩(wěn)型的生成；3 制粒很多化合物可以與水或其它溶劑形成溶劑化物, 即假晶型；通常無水物的溶出速率和溶解度較含水物大 , 藥效也有差別；例如 , 西咪替丁 C 型為一水合物 , 對胃和十二指腸潰瘍的成效最好 , 而

9、其他晶型 或假晶型 成效較差；在固體制劑的制備過程中 , 制粒通常是必不行少的一步工藝過程 , 而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑；用含水溶液進行制粒常使無水物轉變?yōu)樗衔铮蝗鐭o水卡馬西平 穩(wěn)固型 分別用水、 5 0% 乙醇溶液、 乙醇制粒 , 發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒 , 其晶型沒有轉變 , 但是以 50% 乙醇溶液制得的顆粒中無水卡馬西平卻轉變?yōu)楹袃蓚€結晶水的水合物；濕度對藥物晶型也有影響；茶堿有無水型 、亞穩(wěn)型* 型和一水合物 形式； 室溫下型很簡單轉變?yōu)樾? 型脫水后 , 所得無水型為亞穩(wěn)型 * 型, * 型轉變?yōu)樾偷臅r間隨濕度的上升縮短；在以水為粘合劑制備茶堿片時 , 無水茶堿將發(fā)生以下轉

10、變 : * ；用 * 制備的茶堿片劑儲存于 RH 33% 條件下 , 10 d 內完成了 * 的轉變 ; 在 RH 52% 條件下 , 4 d 內完成了轉變；說明濕度增加 , 加快了 * 的轉變；鹽酸金霉素有 A 、B 兩種晶型 , B 較 A 型溶解快 , 溶解度大 , 因此 B 晶型片劑在 37 溶出快 , 生物利用度高；但是 B 晶型隨儲存時間延長溶解度將下降 , 慢慢接近于 A 晶型的溶解度 , 這是由于儲存過程中 B 晶型逐步轉變成 A 晶型；精品文檔資料收集于網(wǎng)絡 如有侵權請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝在較高的溫度 55 C 和 RH 100% 條件下 , 這種轉變特別快速 ; 在 20

11、C ,RH 65% 下, 40 d 內無晶型轉變 ; 而在干燥器中儲存 2 年不發(fā)生晶型轉變；說明濕度影響一些藥物晶型的轉變速度 , 掌握濕度對保證藥效具有重要的意義；4 干燥多晶型藥物在高溫熔融后 , 以不同方式冷卻結晶 , 可得到不同晶型的藥物 , 多晶型藥物在干燥時也常發(fā)生晶型轉變；干燥使很多假晶型化合物失去水或溶劑分子；氯霉素棕櫚酸酯 有三種晶型 , 穩(wěn)固型 A 無藥理作用 , 亞穩(wěn)固型 B、C 有藥理作用 , 適用于臨床； C 晶型置于 50 , 經(jīng) 10 h 后完全變?yōu)閬喎€(wěn) B 型, 連續(xù)加熱 , B 晶型不轉變?yōu)?A 晶型 ; 在65 C 以下加熱 , 只轉變?yōu)?B 晶型 , 也

12、無 A 晶型產(chǎn)生 ; 但在 75 下 , 4 h 內完全轉變?yōu)榫?B; 至 53 h 以上 , 幾乎完全轉變?yōu)?A 晶型；由此可知 , 藥物在較低的加熱溫度下趨向于轉變?yōu)閬喎€(wěn)型 , 而在較高溫度下傾向于轉變?yōu)榉€(wěn)固型；保泰松有三種晶型、 D、B, D 為穩(wěn)固型 , 為較完善的結晶態(tài) , B 為亞穩(wěn)固型；在噴霧干燥的條件下 , 溫度高于100 時 , 溶劑揮發(fā)速度快 , 易于形成穩(wěn)固的 D 型, 其中含少量的 B 型；溫度低于 60 時, 溶劑揮發(fā)速度慢 , 得到的大多為型, 也含少量的 B 型； 80 時可得到 B 晶型的最大收率 , 這時結晶中仍含有少量的、D 晶型；噴霧干燥溫度上升 , 穩(wěn)

13、固的 D 晶型含量上升 , 并且在真空度較低時 , 得到 D 晶型 ,真空度提高 , 得到 D 和 B 的混合物；5 壓片多晶型藥物亞穩(wěn)固型與穩(wěn)固型在壓力下通常相互轉變, 并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多轉變比例加大 , 至肯定的壓力或加壓次數(shù)后趨于恒定；如氯磺丙脲 有 A 、B 、C 三種晶型 , A 為穩(wěn)固型 , C 為亞穩(wěn)型；試驗用 100 mg A 或 C 型在單沖壓片機上進行壓片, A 晶型經(jīng)一次壓力為 196 MPa、壓能約 13. 8 J/ g 的受壓過程后 , 約有 8% A 晶型轉變?yōu)?C 晶型 ; 相反 , 100 mg C 晶型約有 10% 轉變?yōu)?A 晶型；隨著壓片次

14、數(shù)的增精品文檔資料收集于網(wǎng)絡 如有侵權請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝多 即壓能增大 , A 、C 晶型的相互轉化率上升；經(jīng)重復壓片多次后 , 不管原先的粉末是A 或 C, 最終藥片中 A 、C 和非晶型 B 三部分的比例為恒定的 45: 25: 30；多晶型藥物在壓片時不但會產(chǎn)生晶型變化 , 而且在不同的壓力下 , 不同部位的晶型轉變程度也有所不同；這可能與片劑不同部位的受力不勻有關；如咖啡因有兩種晶型 , 亞穩(wěn)型 A 和穩(wěn)固型B, A 型在 100 150 MPa 壓力下 , 片劑上表面 A B 最大轉化率達 25%, 中部不足18%, 下表面和片劑邊緣轉化率也不同；磺胺苯酰和鹽酸麥普替林 也存在這

15、種情形；粒徑為 63 250 Lm 的鹽酸麥普替林 亞穩(wěn)型 粉末經(jīng)壓片后 , 轉化率較粒徑為 0 125 Lm 的粉末壓片時高；提示粉末粒度也影響晶型轉化率；Summer 認為 , 這是由于粒子變小, 接觸面增大 ,同樣壓力下粒子間作用力相對削減, 致使晶型轉化程度降低；為確保固體制劑中的藥物為有效晶型,仍需要掌握轉型條件,要求考慮處方中各成分以及溶劑、制劑過程對藥物多晶型的影響；1. 溶劑采 J=i 不同溶劑對藥物結晶能產(chǎn)生；再圍的多晶型或不同晶型比例的混晶；采用合適的溶劑才能結晶出所需晶型；除溶劑種類外, 溶劑的濃度和結晶時間也是需要考查的因素；例如：法奠替丁在 N,N二甲基甲酰胺 DMF

16、-水;DMF-乙醇； DMF-甲醇； DMF-氯仿；DMF-乙醇水中重結晶或酸堿中和法結晶,均可制得晶型A和 B,綜合考慮生產(chǎn)條件,最終選定 DMF-水1 ：10 ,煎結晶收率85. 溶劑中加入不同表面活性劑或高分子材料PEG 4 000,6 000 ,20 000 ,Fween 60,80,PVP濃度分別為1和 10 ,重結晶也可得不同多品型；2. 研磨研磨這種動力化學作用由于傲功能使固態(tài)多晶型轉變?yōu)榉蔷秃蛠喎€(wěn)固型,從而達到藥物粒子比表面積和溶出度增大的目的；有些藥物研磨后不轉變固體制劑的穩(wěn)固性,從而轉變了其潤濕性和粒子內聚力,如無水咖啡因即使只研磨一分鐘,也能用 X射線衍射觀測到轉型現(xiàn)象

17、；由穩(wěn)固型轉變?yōu)閬喎€(wěn)型,表面比中心轉變程度大1；3干燥干燥時需先考慮溫度及濕度對多晶型的影響,溫度是結晶過程中應掌握的環(huán)節(jié),它能直接影響結晶速率和多晶型的種類；在特定轉變溫度下,全部原子具有足以越過轉變阻抗能閾的熱能, 因而晶型發(fā)生轉變,所以在生產(chǎn)前需要討論藥物的 B-T 和 P-T 等相圖, 找出轉變溫度, 并依據(jù)實際情形確定操作溫度；我國片劑仍以濕法制粒為主,有可能使藥物形成水化物,影響制劑溶出速率, 如此水化物生物利用度較高,干燥時應留意掌握溫度和時間以使藥物分子含有相宜分子的水；也有些溶劑化物加熱減壓或冷凍干燥后脫溶劑,形成微小結晶,藥物表面積增大,生物利用度提高；Elden ,Tur

18、k 指出：噴霧干燥脂微丸會引起多晶型或晶體性質轉變；噴霧干燥由于溶劑快速蒸發(fā),得到的微球是不穩(wěn)固的多晶型,升溫時,會 逐步轉變?yōu)榉€(wěn)固型；精品文檔資料收集于網(wǎng)絡 如有侵權請聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝4. 壓片壓片過程會使藥物多晶型內部能量發(fā)生變化,直接造成晶體結構的轉變,因而可能導致多晶型的性質變化或轉型,使已形成的有效型轉型而降低藥效,當然也有可能使有效型含量增加；不同晶型會在不同壓力下達到穩(wěn)固,如苯的多晶型,在壓力小于 14 GPa時,低壓型 I 型穩(wěn)固,而高壓型在壓力為零時呈亞穩(wěn)型,壓力大于4 GPa時出現(xiàn)穩(wěn)固型 . 所以,既要提高片劑的硬度,又要使藥物保持有效多晶型,這就需考查合適的壓力和壓程

19、 .5. 掌握多晶型的亞穩(wěn)型藥物多品型中豫穩(wěn)型有時比穩(wěn)固型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度, 但亞穩(wěn)型自由能較大,某些情形下能自發(fā)轉變?yōu)榉€(wěn)固性,使藥效降低,掌握固體制劑中藥物的渡穩(wěn)型有很多方法；生產(chǎn)上經(jīng)常使用快速過冷來制得亞穩(wěn)型；仍往往在制備過程中加入某些高分子材料或表面活性劑,由于這些分子中含有孤電子或電子基團,成電子對,使其脂溶性增加,促進藥物吸??；如 CMC-Na、微晶纖維素、 PVP等等,這主要是 能通過絡合、 氫鍵、 靜電等作用力與藥物分子間形 staab ,Eugen 等從立體結構化學得角度分析了處方中各組分得分子結構,利用特定晶核、 過飽含溶液及加入特定抑制劑等幫助手段達到掌握多晶型亞穩(wěn)型的目的；、類似的方法可應用于甘氨酸的多晶型制備中 .6. 其它 Kccasovaky ,N討論了一種藥物載體,可掌握藥物分子多晶型,這種載體