2013-12-28環(huán)境雌激素類似物危害生殖細胞健康

1、環(huán)境雌激素類似物危害生殖細胞健康2013/12/28生殖與發(fā)育研究中心1環(huán)境污染，使你無處可逃童年記憶中，清澈的河水還在嗎2環(huán)境中存在的雌激素類似物雙酚類（BPs）和烷基酚類，聯苯酚A，雙酚A，七-辛基酚，壬基酚酞酸酯類（PAEs ），如鄰苯二甲酸酯，DEP，DMP，DOP多氯聯苯類（PCBs），如聚乙烯，PCB聚氯聯苯，多氯聯苯二惡英類，如TCDD，這是已知最毒的Dioxin衍生物農用化學品類，如DDT，狄氏劑，艾氏劑等金屬化合類:目前以三丁基錫研究較多其它環(huán)境激素類，如氟利昂，化妝品中苯酮，防酸劑BHA糧食中的玉米赤霉烯酮等3雙烯酚A (BPA) ，是聚碳酸酯塑料的組成成分，光照、加熱、接

2、觸酸性或堿性物質或放置時間過長，BPA都會從塑料制品中釋放到周圍環(huán)境中，被人體吸收。 雙酚A（BPA）和塑料制品4增塑劑，又稱塑化劑，工業(yè)上被廣泛使用的高分子材料助劑，在塑料加工中添加這種物質，可以使其柔韌性增強，容易加工，可合法用于工業(yè)用途。非食用卻易濫用的食品添加劑。塑化劑（DEHP）和塑料制品5BPA和DEHP影響生殖健康的研究 影響原始生殖細胞發(fā)育 影響原始卵泡庫的形成 影響卵母細胞發(fā)育與成熟 影響精子發(fā)生及精液品質 影響后代的生長發(fā)育不孕不育出生缺陷6模式動物 小鼠借助模式生物研究科學問題7BA 3dAgaroseCystPrimordialPrimarySecondaryOvary

3、卵巢卵泡體外發(fā)育模型8ControlBPA10 M100 MDEHP10 M100 MMVHPIMergeBPA和DEHP使卵泡體外形成延緩9BPADEHP*NestPercentages of oocytes (100%)BPA和DEHP使卵泡體外形成延緩10BPADEHP*Number of apoptotic oocytes/SectionHoechstTUNELBPADEHPBPADEHPRelative mRNA expressionControlBPA10 M100 MDEHP10 M100 MAB*BPA和DEHP使生殖細胞凋亡增加11BPADEHPBPADEHPBPADEHPB

4、PADEHPRelative mRNA level*Lhx8Relative mRNA levelBPA和DEHP影響卵泡形成基因表達12Lhx8BPA100 M DEHP100 MNegativeControlDEHP10 MBPA10 MNoboxControlNegativeBPA100 M BPA10 MDEHP100 MDEHP10 M BPA DEHP 10 M 100 M 10 M 100 MLhx8NoboxMvhControl41 KDa58 KDa76 KDa*BPADEHPBPADEHPRelative protein expression*Lhx8NoboxABBPA和

5、DEHP影響卵泡形成基因表達13BPA和DEHP影響Lhx8基因的甲基化14ControlBPA 10 MBPA 100 MDEHP 10 MDEHP 100 MBPA和DEHP暴露后的卵巢發(fā)育困難15Sasaki H, et al. Nature reviews. Genetics, 2008, 9(2):129-140.母體接觸BPA對生殖細胞的危害160 dpp21 dpp0 dpp21 dpp0.5 dpc Maternal BPA or DEHP exposure12.5 dpc 19.5 dpcPregnancyAge of suckingF0F1F2MeiosisFollicul

6、ogenesisFolliculogenesis 實驗設計17BPA影響印跡基因甲基化修飾18BPA影響印跡基因甲基化修飾19BPA影響印跡基因甲基化修飾20BPA影響生殖細胞相關基因表達21BPA影響生殖細胞相關基因表達22BPA使卵母細胞減數分裂進程延緩23BPA使Cyst解聚和卵泡形成延緩24BPA使Cyst解聚和卵泡形成延緩2515 d21 dControl 20 g/Kg 40 g/Kg BPA使卵泡募集加快導致卵巢早衰26BPA使卵泡募集加快導致卵巢早衰27BPA導致卵母細胞成熟異常28BPA使卵子印跡基因甲基化延緩29BPA使甲基化轉移酶表達降低30BPA促進雌激素受體ERa表達

7、升高31體外實驗：BPA影響印跡基因甲基化32BPA導致雄性小鼠精子發(fā)生異常33BPA導致睪丸發(fā)育與精液品質下降34BPA導致生精細胞減數分裂異常35BPA促進睪丸中ERa表達升高36BPA導致雄性小鼠后代生長發(fā)育異常370 dpp21 dpp0 dpp21 dpp0.5 dpc Maternal BPA or DEHP exposure12.5 dpc 19.5 dpcPregnancyAge of suckingF0F1F2MeiosisFolliculogenesisFolliculogenesis 實驗設計38DEHP影響生殖細胞相關基因表達39DEHP影響生殖細胞減數分裂進程40DE

8、HP通過母體影響后代卵巢早衰41DEHP造成第二代卵巢早衰42APeg3H19Igf2rControlDEHPPercentages of methylation (%)BPeg3H19Igf2r*DEHP影響印跡基因的甲基化43AControlDEHPPercentages of methylation (%)BPeg3H19Igf2rPeg3H19Igf2r*DEHP影響印跡基因的甲基化44Igf2rPeg3AControlDEHPPercentages of methylation (%)BPeg3Igf2r*DEHP影響后代的印跡基因甲基化45Igf2rPeg3AControlDEHP

9、Percentages of methylation (%)BPeg3Igf2r*DEHP影響后代的印跡基因甲基化46新生鼠接觸DEHP導致卵巢早衰47DEHP使卵子印跡基因甲基化延緩48DEHP導致卵母細胞成熟異常49新生鼠接觸DEHP造成后代卵巢早衰50DEHP影響精子發(fā)育質量51DEHP影響精子發(fā)育中的減數分裂52DEHP影響精子發(fā)育中的減數分裂53DEHP影響精子發(fā)育中的基因表達54BPA/DEHP嚴重影響生殖細胞健康？卵泡庫過快耗竭卵子發(fā)育異常睪丸發(fā)育異常精液品質下降出生后代質量下降FDA標準50 ug/Kg/day實驗劑量：20 ug/Kg/day40 ug/Kg/day面對環(huán)境惡

10、化，我們55Diethylhexyl phthalate exposure impairs follicular development and affect oocyte maturation in the mouse. Environmental and Molecular Mutagenesis, 2013 Jun;54(5):354-61Di-(2-ethylhexyl) Phthalate and Bisphenol A Exposure Impairs Mouse Primordial Follicle Assembly in Vitro. Environmental and Mo

11、lecular Mutagenesis, 2013 Exposure to Diethylhexyl phthalate (DEHP) results in a heritable effect of folliculogenesis in mouse. Environmental and Molecular Mutagenesis, 2013 Bisphenol A exposure modifies methylation of imprinted genes in mouse oocytes via the estrogen receptor signaling pathway. His

12、tochemistry and Cell Biology, 2012 Feb;137(2):249-59 Exposure to bisphenol A results in a decline in mouse spermatogenesis. Reproduction, Fertility and Development, 2013 Jul;25(6):847-59 Fetal exposure to bisphenol A affects the primordial follicle formation by inhibiting the meiotic progression of

13、oocytes. Molecular Biology Reports, 2012 May;39(5):5651-7 Bisphenol A exposure modifies DNA methylation of imprint genes in mouse fetal germ cells. Molecular Biology Reports, 2012 Sep;39(9):8621-8 Effects of diethylhexyl phthalate (DEHP) given neonatally on spermatogenesis of mice. Molecular Biology Reports, 2013 Nov;40(11):6509-17Exposure to Diethylhexyl phthalate (DEHP) results in a h