中醫(yī)臨床療效研究與評價(jià)2015

1、中醫(yī)臨床療效研究與評價(jià)2015 療效的研究是醫(yī)務(wù)人員最為關(guān)切的問題，如何提高臨床療效是我們一輩子都在研究的課題。不論是醫(yī)院，還是個(gè)人都希望有“獨(dú)門暗器” 。 “病人的利益，永遠(yuǎn)是第一位的；病人的痛苦，是醫(yī)生畢生研究的動(dòng)力?！蓖跽窳x院士語 “醫(yī)生任何錯(cuò)誤都可以犯，但有一個(gè)錯(cuò)誤不能原諒，就是對病人不好?！?醫(yī)者仁心 上海市衛(wèi)生局原局長 劉俊語 醫(yī)生分為四級：第一級是工匠，會(huì)看一般的病，會(huì)開藥，像泥瓦匠一樣；第二級是能工巧匠，能把病看好，像熟練的泥瓦匠，經(jīng)驗(yàn)比較豐富，比較精致；第三級是臨床專家，對本專業(yè)及其他專業(yè)精通，能跟上最新的學(xué)術(shù)進(jìn)展并應(yīng)用起來，對疾病能做出正確的診斷及提供治療方案，是好醫(yī)生；第

2、四級是臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家，不單有臨床經(jīng)驗(yàn)，還懂科研，有科學(xué)的思維方法，對疾病的機(jī)理能深入了解，是真正的理論聯(lián)系實(shí)踐者。 黎磊石院士 醫(yī)生有三種：第一種是儒醫(yī)，水平高，知其然還知其所以然。這類醫(yī)生不盡透徹掌握了疾病的診斷方法，還理解了疾病的生理、生化、藥理原理，再加上有很強(qiáng)的責(zé)任心，對病人來說是一種福氣。第二種是時(shí)醫(yī)，這類醫(yī)生不見得有多大的本事，但是他的運(yùn)氣特別好，每次遇到的都是自己熟悉的病人或疾病，也沒有遇到很麻煩的病人，一輩子安安穩(wěn)穩(wěn)。第三種是庸醫(yī)，醫(yī)術(shù)不好，責(zé)任心不強(qiáng)。這類醫(yī)生不多，但是確實(shí)存在。 孫明 湘雅名醫(yī) 好醫(yī)生的定義 好醫(yī)生，首先要有崇高的醫(yī)德，這是基礎(chǔ)。其次要有精湛的醫(yī)術(shù)，這才能更

3、好地為病人服務(wù)。但有這兩條還不夠，還有重要的一條就是要有服務(wù)藝術(shù)。 吳階平（國之大醫(yī)，已故兩院院士） 張金哲院士 92歲，北京市兒童醫(yī)院，小兒外科創(chuàng)始人，自制手指玩具，白大褂，手溫聽診器，起立迎病人，10大高徒 愛是醫(yī)學(xué)的生命力 （你會(huì)愛病人嗎？） 優(yōu)秀病歷 “產(chǎn)婦的額頭有豆大的汗珠”（交替性偏癱？） 醫(yī)學(xué)不僅是科學(xué)，更是人學(xué)，醫(yī)生必須有一顆仁愛慈悲的心。北京協(xié)和醫(yī)院 林巧稚院士 醫(yī)患溝通的境界：溝而不通，溝而能通，不溝而通。醫(yī)學(xué)溝通學(xué)、醫(yī)患溝通 有人說，西醫(yī)認(rèn)廟，中醫(yī)認(rèn)大和尚。也就是西醫(yī)認(rèn)門，中醫(yī)認(rèn)人。 病例、圖書館和老教授是“協(xié)和三寶”。對大部分患者來說，他們心中的協(xié)和，就等同于“好醫(yī)院”

4、、“好醫(yī)生”。 北京協(xié)和醫(yī)院 章蓉婭（健康報(bào)） 協(xié)同，德國足球隊(duì)，團(tuán)隊(duì)精神 “協(xié)” 一個(gè)人的努力是加法效應(yīng)；一個(gè)團(tuán)隊(duì)的努力是乘法效應(yīng)。手術(shù)匠，用手看??；醫(yī)學(xué)家，用腦看??；醫(yī)學(xué)大師，用心看病。也是哲學(xué)家。哈醫(yī)大附二院 王錫山（健康報(bào)）第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式無論是西醫(yī)、中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合大多是以經(jīng)驗(yàn)與推理為基礎(chǔ)。目前臨床醫(yī)學(xué)正處于由傳統(tǒng)模式向循證醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)換。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，采用隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)、匯后分析評估藥物或治療方案的有效性和安全性。其中證據(jù)來自隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。重點(diǎn)討論臨床試驗(yàn)中的隨機(jī)與對照兩個(gè)至關(guān)重要的問題。 一、隨機(jī)化的必要性 隨機(jī)化 是指被研究的樣

5、本是由總體中任意抽取的，也就是說要使每一個(gè)受試對象都有同等的機(jī)會(huì)被抽取并具有同等的機(jī)會(huì)被分配到某一組，而不受試驗(yàn)者主觀意愿和客觀上無意識的影響所左右。 第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 一、隨機(jī)化的必要性 第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 隨機(jī)化的意義 在于使被抽取的觀察對象能最好地代表其所來源的總體人群，并使得各個(gè)比較組間具有最大程度的可比性。在臨床研究過程中，對照組與實(shí)驗(yàn)組除研究因素（如服用的藥物，給予的治療方法，整復(fù)方法，針灸的穴位等）有所不同外，其它非研究因素（如年齡、性別、診斷、辨證、分期、病情輕重、合并癥、相關(guān)的嗜好如煙、酒等），應(yīng)該是盡量一致的，均衡的。 一、隨機(jī)化的必要性 隨機(jī)

6、化的目的 是為了保證對照組和試驗(yàn)組之間基線的均衡可比，減少兩組患者選擇偏倚的最佳方法。 正確地實(shí)施真正的隨機(jī)分配是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵。 健康報(bào)2009-11-4：93%的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有缺陷。錯(cuò)把“隨機(jī)”當(dāng) “隨意”,呼吁建立注冊制。第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 一、隨機(jī)化的必要性 隨機(jī)化分組的方法 隨機(jī)序列的產(chǎn)生：計(jì)算機(jī)、計(jì)算器、隨機(jī)數(shù)字（排列）表和拋硬幣等。 簡單隨機(jī)化分組、區(qū)組隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)化分組、分層區(qū)組隨機(jī)化分組、動(dòng)態(tài)隨機(jī)化，中央隨機(jī)（2009/5） 多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配表隨機(jī)信封-揭盲、破盲第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 表13-1 Dolls臨床病例隨機(jī)表 第一節(jié) 臨床隨

7、機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 使用辦法： 取住院日期與住院號碼最后二位數(shù)字相加，再取其和的最后二位查表；凡十位數(shù)與個(gè)位數(shù)相交為T者安排在實(shí)驗(yàn)組，為C者安排在對照組。 例:某病人5月26日入院，住院號碼為010687，則26+87=113，于是從表查得13的交點(diǎn)為T，則此病人分在實(shí)驗(yàn)組。 若某患者5月19日入院，住院號碼為010738，則19+38=57，于是從表查得57的交點(diǎn)為C，則此病人分在對照組。第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 二、對照的必要性 “沒有比較就沒有鑒別”，無對照在臨床試驗(yàn)中就無法評定達(dá)到某種療效的處理因系的優(yōu)劣。因此要鑒別試驗(yàn)性措施（處理因素）與非試驗(yàn)性措施（非處理因素）的差異，從而

8、確認(rèn)實(shí)驗(yàn)性措施的真實(shí)效應(yīng)，就必須進(jìn)行對照。 第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 對照的另一層意義在于減少和消除實(shí)驗(yàn)誤差。合理、均衡的對照，可以使得對照組與實(shí)驗(yàn)組的非實(shí)驗(yàn)性的措施處于相等狀態(tài)，組間的基線特征一致或基本一致而具有可比性，這樣就使實(shí)驗(yàn)誤差減少或消除。 在臨床療效研究中，對照物的選擇是十分重要的。但究竟選擇什么做對照為宜，這主要取決于試驗(yàn)?zāi)康呐c專業(yè)知識。 第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 三、應(yīng)重視歷史教訓(xùn) 偽科學(xué)：雞血療法，鹵堿療法，喝尿療法，洗血療法，洗腸療法，用阿司匹林美白傷皮膚，驗(yàn)胎靈 中醫(yī)養(yǎng)生：北京神醫(yī)張悟本(悟本堂，給咨詢者吃綠豆、蘿卜和茄子“治病”，綠豆茄子養(yǎng)生術(shù)，2010

9、.6.1 )，重慶神通李一道長（道士養(yǎng)生論），劉逢軍（大道堂）的通過看照片望診（西醫(yī)看學(xué)歷，中醫(yī)靠秘方），健康教母馬悅凌（固元膏，吃活泥鰍與注射當(dāng)歸液治療漸凍人，肌萎縮側(cè)索硬化癥 ），地瓜王子林光常無毒一身輕江西氣功大師王林（2013） 木通含馬兜鈴酸導(dǎo)致腎衰腎毒性藥物。（方舟子、張功耀辯論會(huì)） 此外，還有肝毒性藥物。雷公藤制劑致藥物性肝炎、腎功能衰竭 王老吉夏枯草第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 三、應(yīng)重視歷史教訓(xùn) 偽科學(xué)：天賦基因檢測 荒唐的神話 健康報(bào) 2010.1.11 兒童天賦基因檢測項(xiàng)目異?；馃幔?0004000元可得到一份基因報(bào)告，包括多情基因、害羞基因、酗酒基因、網(wǎng)癮基因等，保

10、證99.99%的準(zhǔn)確率。 健康報(bào) 2010.12.3 簽單量不降反升，買一送一，每項(xiàng)3650元。目前有智商、情商、藝術(shù)特長、體育特長4大項(xiàng)。取樣：抽10ml的血或用一根測試棒取口腔粘膜細(xì)胞。 湖南衡陽黃金大米轉(zhuǎn)基因恐無生育能力 2014.7 湖北轉(zhuǎn)基因大米第一節(jié) 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的必要性 一、療效試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型的選擇 屬于隨機(jī)對照試驗(yàn)的臨床療效研究的設(shè)計(jì)有許多種，可依照試驗(yàn)?zāi)康亩x擇不同的設(shè)計(jì)。 第二節(jié) 臨床療效研究的設(shè)計(jì) 1.如僅需回答是否有效或比較療效高低，則可采完全隨機(jī)設(shè)計(jì)、配對設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)或序貫設(shè)計(jì)； 2.若除回答是否有效或比較療效外，還需同時(shí)觀察另一因素（諸如疾病類型或證型、療程等）

11、對療效的影響，則可采用配伍組設(shè)計(jì)或均衡不完全配伍設(shè)計(jì)； 第二節(jié) 臨床療效研究的設(shè)計(jì) 3.凡需回答三個(gè)問題（如藥物、劑量、疾病類型或證型等），則可采用拉丁方設(shè)計(jì)與堯敦方設(shè)計(jì)； 4.若除需了解各個(gè)因素作用外，還需觀察因素間交互作用及最佳組合式，則可采用析因設(shè)計(jì)和正交設(shè)計(jì)，當(dāng)因素?cái)?shù)與水平數(shù)較多時(shí)，最好采用正交設(shè)計(jì)。 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出：作為新藥或新療法的療效考核最常用的設(shè)計(jì)是完全隨機(jī)、配對與交叉設(shè)計(jì)，這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)簡便易行，回答問題干脆明確。 二、療效研究的安慰劑對照問題 總的原則是病人利益第一。一般說來，若已有療效肯定的藥物或療法時(shí)，無疑應(yīng)當(dāng)選擇它們作為對照；若無療效肯定的藥物或療法，則可用安慰劑作對照。

12、應(yīng)當(dāng)看到，隨著醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，有效藥物與與療法日益增多，因此使用安慰劑作對照將會(huì)逐步減少。安慰劑的英文“placebo”是源于拉丁語的一個(gè)詞，意思是“我會(huì)好起來”、“我舒服”（I shall please），它是一種能夠緩解某種癥狀或疾病的手段（藥、物理療法、手術(shù)方法），而實(shí)際上對該病癥并沒有確切的治療效果。如1例呼吸困難的戴同學(xué)。 安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 青城山 “祖?zhèn)髅胤健钡陌参縿┬?yīng) 負(fù)安慰劑效應(yīng)（nocebo effect） 第二節(jié) 臨床療效研究的設(shè)計(jì) 二、療效研究的安慰劑對照問題 安慰劑的適應(yīng)證：非危及生命的疾病，要求患者的意識、身體狀況都較好；精神因素影響較大的疾

13、病；以疼痛為主要癥狀的疾病； 有明顯自愈傾向的傷?。徊∏橄鄬Ρ容^穩(wěn)定、短期不治療也不會(huì)有顯著改變的疾??；精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；免疫系統(tǒng)疾?。荒壳吧袩o特殊治療方法的疾病。安慰劑與知情同意“欺騙”受試對象的指導(dǎo)原則：4條安慰劑效應(yīng)與腦內(nèi)的膝下扣帶回區(qū)域的功能有關(guān)第二節(jié) 臨床療效研究的設(shè)計(jì) 三、隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)Ｊ?按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，病人是否參與臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)征求患者本人或法定代表的意見，只有同意者方可作為試驗(yàn)的對象。所以世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)采取以下模式： 手術(shù)、特殊檢查、特殊治療知情同意書3類第二節(jié) 臨床療效研究的設(shè)計(jì) 研究人群 符合公認(rèn)確診標(biāo)準(zhǔn) 可能的參加者 非參加者 愿意參加

14、試驗(yàn) 隨機(jī)化非參加者 處理組對照組 是是否否一、療效研究的統(tǒng)計(jì)分析問題 第三節(jié) 療效的統(tǒng)計(jì)處理與綜合評價(jià) 在進(jìn)行療效研究的統(tǒng)計(jì)分析時(shí)首先要注意的是組間可比性分析。因?yàn)橹嗅t(yī)臨床的受試對象不但存在著診斷、年齡、地域、心理等多種因素的差異，同時(shí)由于中醫(yī)本身的特點(diǎn)也存在著同病而不同證候的差異，以及舌苔、脈象、自覺癥狀等難以比較和確定的指標(biāo)之間的差異，因此，除首先要注意將某些癥候量化外，同時(shí)如果發(fā)現(xiàn)某個(gè)變量是在接納時(shí)存在組間差異，并且與療效指標(biāo)變化有關(guān)，在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果時(shí)應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)整。一般說來，如屬連續(xù)變量應(yīng)作協(xié)方差分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)作分層比較。 二、療效的綜合評價(jià) 第三節(jié) 療效的統(tǒng)計(jì)處理與綜合評價(jià) 在

15、療效綜合評價(jià)時(shí)不宜采用直接累計(jì)記分法 以不同權(quán)重(W1)反映不同指標(biāo)(X1)的主次； 以不同記分(g1)反映療效(X2)的變化方向和程度。 因此不論療效指標(biāo)數(shù)多少均將權(quán)重總和(W1)規(guī)定為10，各指標(biāo)權(quán)重依主次進(jìn)行分配。療效按五級計(jì)分，痊愈或消失10分，顯效8分，有效6分，無效0分，惡化-5分。按此規(guī)定，若每個(gè)指標(biāo)達(dá)到痊愈則累計(jì)記分為100分；若每個(gè)指標(biāo)均無效，則累計(jì)記分為0分；如大多數(shù)指標(biāo)惡化，則累計(jì)記分可為負(fù)數(shù)。 表13-2 療效加權(quán)綜合評分登記表 第三節(jié) 療效的統(tǒng)計(jì)處理與綜合評價(jià) 3個(gè)病例若按直接累計(jì)得分(g1)均為45分，則三者的療效都差。然而按照加權(quán)綜合評分(g1W1)，則三者療效迥

16、然不同，病例1屬顯效，病例2屬有效，病例3屬無效。 一、正確理解協(xié)同、疊加與拮抗關(guān)系 第四節(jié) 聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷 人們總把“1+12”判為協(xié)同作用，“1+1=2”視為疊加效應(yīng)，“1+12”看成拮抗作用。其實(shí)這只是一種形象的說法，不能把它絕對化。因?yàn)樗幬锏膭┝?效應(yīng)關(guān)系不是直線，而是曲線。在一定范圍內(nèi)，藥物劑量加大1倍，其效應(yīng)不一定是原劑量效應(yīng)的兩倍。 目前等效概念被廣泛接受，也就是說，如兩藥聯(lián)合應(yīng)用效應(yīng)是疊加的，則它們的效應(yīng)關(guān)系可用以下公式表示： 第四節(jié) 聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷 Ac+Bc=1AeBe 式中Ac和Bc為A、B兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)各自的劑量，Ae和Be分別為與聯(lián)合用藥效應(yīng)相等的單用A藥和B

17、藥的劑量。若以Q代表Ac/Ae+Bc/Be，則Q 1時(shí)，兩藥存在拮抗作用。13-1二、聯(lián)合用藥計(jì)量效應(yīng)的判斷 第四節(jié) 聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷 若以計(jì)量指標(biāo)來研究聯(lián)合用藥的效應(yīng)性質(zhì)，通常采用以下步驟： 1、A、B 兩藥按等比級數(shù)取3個(gè)或3個(gè)以上劑量，另各加1空白，按正交、拉丁方設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)。 2、按對數(shù)曲線回歸方程求出A、B 兩藥不同劑量單用時(shí)的劑量-效應(yīng)回歸方程。第四節(jié) 聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷 3、藥物效應(yīng)為抑制作用時(shí)，根據(jù)A、B兩藥單用的最小效應(yīng)；藥物效應(yīng)為增加作用時(shí)，根據(jù)A、B兩藥單用最大效應(yīng)，從拉丁方表中央選出接近二者的效應(yīng)值e，并依此找出相應(yīng)的AC與BC 劑量。4、以e代入兩藥單用回歸方程求出

18、Ae與Be。5、以AC ，BC ，Ae ，Be 代入公式（13-1），并作出判斷。 第四節(jié) 聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷 例13-1:已知6-MP與BUDR對抗體指數(shù)均有抑制作用。某室研究二者聯(lián)合用藥的效應(yīng)，其結(jié)果如表13-3，試對聯(lián)合效應(yīng)性質(zhì)做出判斷。表13-3 A、B 兩藥單獨(dú)、聯(lián)合用藥效應(yīng) 三、聯(lián)合用藥計(jì)數(shù)效應(yīng)判斷 第四節(jié) 聯(lián)合用藥的效應(yīng)判斷 Vt=PA+B=PA+PB-PAPB （13-2） 式中Vt為A，B兩藥疊加作用的理論值，PA為A藥療效，PB為B藥的療效。考核聯(lián)合效應(yīng)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)實(shí)際觀察值（V0）與Vt的比值Q來判斷，即 Q=V0/Vt （13-3） 判斷標(biāo)準(zhǔn)：1.2Q 為疊加作用，

19、Q 為拮抗作用，Q 為協(xié)同作用。 2，P 第五節(jié) 不同療程的療效比較問題 這個(gè)結(jié)論的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)顯然是錯(cuò)誤的，應(yīng)當(dāng)使用配對2檢驗(yàn)的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。有效無效合計(jì)第一療程6040100第二療程7525100合 計(jì)13565200第五節(jié) 不同療程的療效比較問題 按配對四格表，這100例可有四種情況： 兩療程均有效； 第一療程有效但第二療程無效； 第一療程無效而第二療程有效； 第一、二療程均無效。 上述不正確的四格表內(nèi)容并未提供這四種情況的數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行配對2檢驗(yàn)，所以關(guān)于兩個(gè)療程的療效高于一個(gè)療程的結(jié)論是值得懷疑的。因?yàn)樵冢╝+b）、（c+d）、（a+c）、（b+d）四個(gè)數(shù)不變的條件下，四格表中的a

20、、b、c、d 可有許多組合。 第五節(jié) 不同療程的療效比較問題 2=22.222，P 0.99第一療程有效無效合計(jì)第二療程有效75無效25合計(jì)60401003540250第一療程有效無效合計(jì)第二療程有效75無效25合計(jì)604010045301510第五節(jié) 不同療程的療效比較問題 但若該組補(bǔ)充a、b、c、d中任何一個(gè)數(shù)據(jù)，便可作出正確判斷。假如同時(shí)報(bào)道兩個(gè)療程均無效者為15，那么在保持兩個(gè)療程療效不變的條件下，其四格表必然組成如下： 第一療程 有效無效合計(jì)第二療程有效502575無效101525合計(jì)6040100 2，0.01P ，則可認(rèn)為兩個(gè)療程的療效高于一個(gè)療程 第六節(jié) 多中心臨床試驗(yàn)研究 評

21、價(jià)一個(gè)新藥或一個(gè)新療法的療效和安全性，僅由一個(gè)醫(yī)療單位在一固定地區(qū)，由某一固定的試驗(yàn)人員來進(jìn)行研究是不合理的，因?yàn)樗艿降赜蚝褪茉囌邅碓吹南拗?、試?yàn)組織者水平和觀察方法的限制、診斷和判定效應(yīng)指標(biāo)的儀器設(shè)備和判定水平的限制等等，因此在擴(kuò)大使用范圍時(shí)，結(jié)論則不盡一致。要開展療效研究特別是對新藥和療法做出療效和安全評價(jià)則必須選擇不同地點(diǎn)不同單位進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)。 所謂多中心臨床試驗(yàn)就是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 第六節(jié) 多中心臨床試驗(yàn)研究 搞好多中心臨床試驗(yàn)必須做到以下幾點(diǎn)： 多中心臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位應(yīng)具有該研究領(lǐng)域的高水平的專家，相關(guān)的設(shè)備儀器較完備。 試驗(yàn)方

22、案及附件應(yīng)由各中心的主要研究者共同討論后制定，并報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。 在臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)對全體試驗(yàn)人員按照臨床方案進(jìn)行先期培訓(xùn)，進(jìn)行中期應(yīng)組織研究者會(huì)議，及時(shí)總結(jié)和分析存在的問題，修正和完善研究方案。 第六節(jié) 多中心臨床試驗(yàn)研究 各中心應(yīng)同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 多中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 保證多中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品（分發(fā)和儲藏等）。 建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)方法，試驗(yàn)中所使用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制。 數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。 確保多中心的研究者嚴(yán)格遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)如何發(fā)現(xiàn)和終止其參加試驗(yàn)。 第六節(jié) 多中心臨床試驗(yàn)研

23、究 美國杜克大學(xué)的研究者提出了“學(xué)術(shù)研究組織（ARO）”的概念。 臨床醫(yī)學(xué)研究新循環(huán)模式：臨床試驗(yàn) 理念指南績效指標(biāo)績效指標(biāo)的臨床評價(jià)結(jié)局教育和反饋有待提升的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：研究方案應(yīng)由流行病學(xué)專家參與設(shè)計(jì)；請獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會(huì)參加；研究數(shù)據(jù)在核心實(shí)驗(yàn)室管理；患者權(quán)益保護(hù)請倫理委員會(huì)監(jiān)督。 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 1937年美國由于磺胺酯劑用了有毒的二乙醇作為溶劑造成了100多人的無辜死亡及20世紀(jì)60年代初發(fā)生的震驚世界的“反應(yīng)停慘事” “即如家常茶飯，本皆養(yǎng)人之正味，其或過用、誤用而能毒人” ?？诜问诪跫俺煞街苿┮字赂螕p傷（生品） “十八反”、“十九畏”。凡是藥品就有發(fā)生不良反應(yīng)的

24、可能性，隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展和中藥新藥研究水平的提高及中藥，使用率的提高，中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測也日益成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。(魚腥草注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液、香丹注射液中藥注射液) 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 2009年2月12日衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出緊急通知，要求立即暫停使用、銷售并封存黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。 有專家報(bào)告：雙黃連注射液在人群中的致敏率為8.6%，皮膚過敏試驗(yàn)陽性率為12.3%。因此，報(bào)告建議皮試可作為減少雙黃連注射液不良反應(yīng)的措施之一。仝小林教授的三黃湯加減：酒軍6g單包 黃連120g 黃芩60g 生姜50g

25、知母45g 葛根30g 花粉30g 石斛30g 一劑分6次服用（三餐前后），2日后復(fù)診。 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 一、藥物不良反應(yīng)的概念 WHO對藥物不良反應(yīng)(ADRs)的定義是：“為了預(yù)防，診斷和治療人的疾病，改善人的生理功能，而給以正常劑量的藥品所出現(xiàn)的任何有害且非預(yù)期的反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，由于超劑量，藥物濫用或藥物依賴性、藥物相互作用引起的損害被認(rèn)為不良反應(yīng)”。 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）中第六十條18款將藥物不良反應(yīng)定義為：“在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生有害而非期望的且與藥品應(yīng)有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚

26、未確定時(shí)所有有害而非所期望的且與藥品應(yīng)有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)”。 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 二、藥物不良反應(yīng)的分類 可預(yù)測的和不可預(yù)測的藥物不良反應(yīng) （一）與藥物用量有關(guān)的不良反應(yīng)（A型反應(yīng)） 1、治療效果過程：藥物過強(qiáng)的藥理活性而使病情發(fā)生不良反應(yīng)。 2、副作用：常用劑量下，伴隨藥物治療作用而發(fā)生的非期望的藥物效應(yīng)。這其中包括屬正常的藥理性質(zhì)者，二次效果，即間接的藥理作用和藥物本身即具有毒性的毒理作用藥。中華人民共和國藥典（1995版）列出了具有小毒，有毒和大毒的中藥。（龍膽草） 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 （二）與藥物用量無關(guān)的不良反應(yīng)（B型反應(yīng)） 1、藥物的異常性反應(yīng)即

27、由于藥物本身性狀的異常而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。 2、人體的異常性，這包括特異體質(zhì)反應(yīng)，即與特異性遺傳素質(zhì)所致的與常人不同，在常用劑量下出現(xiàn)的難以解釋或不能預(yù)測的非期望的異常藥物效應(yīng)。也包括藥物過敏反應(yīng)，是少數(shù)經(jīng)過某藥致敏的，再接觸某藥時(shí)所產(chǎn)生的抗原抗體結(jié)合反應(yīng)。（一癲癇病人） 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 （三）藥物相互作用所致的不良反應(yīng) 藥物相互作用是指某種藥物的作用，由于其它藥物的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)密切相關(guān)。有資料認(rèn)為合用藥物數(shù)為25種時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4%；610種時(shí)為10%；超過11種時(shí)，在原有基礎(chǔ)上增加二倍。非特殊情況抗生素別兩種聯(lián)

28、用，別把普通細(xì)菌變成超級細(xì)菌。中藥與西藥有本質(zhì)上的不同，其多種藥物的配伍應(yīng)用目的在于減毒增效。但盡管如此，仍不能忽視其相互作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 （三）藥物相互作用所致的不良反應(yīng) 中藥與西藥混合制劑不被認(rèn)同。（2010.9 維C銀翹片撲爾敏與撲熱息痛過敏） 有些中藥西藥不能同用： 含有酸性成分的中成藥：山楂丸與氨茶堿 含有堿性成分的中成藥：通竅散與鏈霉素 含有鞣質(zhì)的中成藥：感冒片與紅霉素 含有鈣、鎂、鐵離子的中成藥：牛黃解毒片與四環(huán)素 含有酒精的中成藥：國公酒與安乃近 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 （四）遲現(xiàn)型不良反應(yīng) 推遲出現(xiàn)不良反應(yīng)，也就是說此類型的不良反應(yīng)的產(chǎn)生

29、需要較長時(shí)間后才顯現(xiàn)出來。 1、致突變作用 2、致癌作用 3、致畸作用 4、藥物依賴性 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 三、藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判定 1、原因與結(jié)果在時(shí)間上有無必然聯(lián)系。(左旋咪唑)2、已知的藥物不良反應(yīng)與可疑不良反應(yīng)的類型和內(nèi)在機(jī)理是否符合。（硝酸甘油）3、出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)患者的病理狀態(tài)，合并用藥及綜合療法是否與出現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)有必然聯(lián)系。（一）因果關(guān)系的判斷指標(biāo) 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 五個(gè)等級即肯定、很可能、可能、可疑、不可能。 （二）因果關(guān)系的量化判定 4、停藥或降低藥物用量，可疑不良反應(yīng)是否在機(jī)體自愈能力所及之前減輕或消失。（敏使朗） 5、重復(fù)使用原劑量藥物是否再

30、次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。(左旋咪唑,丙戊酸) （一）因果關(guān)系的判斷指標(biāo) 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 四、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測與研究方法 在實(shí)施對中藥的不良反應(yīng)監(jiān)測及研究中，多采用： 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)； 隊(duì)列研究； 病例對照研究等方法； 相同病種系列監(jiān)測； 病例報(bào)告等方法。 對使用藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的病例，進(jìn)行綜合、歸納、總結(jié)、分析、判斷，確定其與使用某藥物的關(guān)系，反映給國家監(jiān)測中心或文章發(fā)表。 這5種方法按致因可靠程度遞降排列。 第七節(jié) 藥物不良反應(yīng)的觀察 藥物不良反應(yīng)事件(ADEs) 是指藥品治療過程中出現(xiàn)的不利于臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系。不良反應(yīng)事件包含臨床新出現(xiàn)的偶然事件及藥物不良反應(yīng)。 特征界定： 藥品質(zhì)量； 用法用量； 反應(yīng)性質(zhì)； 用藥行為