原發(fā)性醛固酮增多癥診療常規(guī)

1、.原發(fā)性醛固酮增多癥【 病史采集】頭昏、頭痛等高血壓病史；乏力、肢端麻木、手足抽搐及周麻發(fā)作史；可有口渴、多飲及尿道刺激癥狀發(fā)作史。體格檢查 】1 血壓升高：多在150240/90140mmHg；肌張力降低，甚至呈軟癱狀態(tài)，腱反射降低；兒童可有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；可有心、腎功能受累的表現(xiàn)。輔助檢查 】1 一般檢查：如低血鉀、高尿鉀，高血鈉、堿血癥，堿性尿及尿常規(guī)變化，EKG的低鉀表現(xiàn)，糖耐量異常或糖尿病表現(xiàn)。定性診斷：1）高血壓、低血鉀、高尿鉀；2）血醛固酮水平升高而腎素及血管緊張素水平受抑制；3）必要時(shí)可輔以高鈉或低鈉試驗(yàn)、氨體舒通試驗(yàn)等。病因診斷：（1）臥立位試驗(yàn)： 臥位時(shí)醛固酮升高，立位時(shí)更高

2、即受興奮者多為特醛癥（增生型） 。若立位不受興奮或降低者則可能為腺瘤。（ 2）血漿去氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇及18- 羥皮質(zhì)酮測(cè)定多升高，尤以18- 羥皮質(zhì)酮明顯升高者醛固酮瘤的可能性大。3）賽庚啶試驗(yàn)：特醛癥多可抑制醛固酮分泌，醛固酮瘤則不被抑制。4）131膽固醇腎上腺掃描：特醛癥多為雙側(cè)濃密顯影，醛固酮瘤者多為單側(cè)濃密顯影。5）腎上腺 B 超、 CT、 MRI：?jiǎn)蝹?cè)增大或占位性病變者多為醛固酮瘤，雙側(cè)增大者多為特醛癥。6）腎上腺靜脈血 Ald/ 皮質(zhì)醇比值：醛固酮瘤多 10:1 。7）其它：地塞米松抑制試驗(yàn)及尿 18- 羥皮質(zhì)酮和去氧皮質(zhì)酮測(cè)定有助于糖皮質(zhì)激素可抑制型原醛癥的診斷?！?診斷標(biāo)準(zhǔn) 】

3、有高血壓、低血鉀的臨床表現(xiàn)。定性和定位診斷成立。鑒別診斷 】原發(fā)性高血壓；急進(jìn)型原發(fā)性高血壓；失鉀性腎?。荒I素瘤；其它腎上腺疾病；避孕藥所致高血壓、低血鉀；繼發(fā)性醛固酮增多癥等。治療原則 】1 手術(shù)治療：醛固酮瘤首選手術(shù)，特醛癥可腎上腺一側(cè)全切加另側(cè)大部切除，但效;.果多較差，目前趨向于藥物治療。術(shù)前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂、高血壓等，可用低鈉、高鉀飲食及氨體舒通等。術(shù)中術(shù)后應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，一般一周內(nèi)可停藥。藥物治療：1）氨體舒通或氨苯碟啶： 120240mg/d，分次口服。2）低鈉高鉀飲食。（ 3） ACEIS或 Ca+拮抗劑：如Enalapril依那普利、 Nitrendipine尼群地平

4、等。4）地塞米松：僅用于糖皮質(zhì)激素可抑制型原醛癥?！?出院標(biāo)準(zhǔn) 】高血壓和低血鉀癥狀消失或明顯減輕；盡量做到去病因治療后。醛固酮增多癥原發(fā)性醛固酮增多癥 ( 簡(jiǎn)稱原醛癥 ) ，是由于腎上腺皮質(zhì)發(fā)生病變從而分泌過(guò)多的醛固酮， 導(dǎo)致水鈉潴留，血容量增多，腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的活性受抑制，臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀為主要特征的綜合征。大多數(shù)是由腎上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特發(fā)性醛固酮增多癥。醛固酮分泌的調(diào)節(jié)腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)是醛固酮分泌的主要調(diào)節(jié)因素，當(dāng)有效血容量減少，血壓下降。鈉離子濃度減低等刺激時(shí)，腎小球旁細(xì)胞釋放腎素增加，進(jìn)而刺激血管緊張素II增加，血管緊張素 II可刺激醛固酮的合成

5、和分泌。鉀離子是調(diào)節(jié)醛固酮分泌的另一重要因素，高鉀刺激醛固酮分泌，低鉀則抑制醛固酮分泌。ACTH亦能調(diào)節(jié)醛固酮的合成和釋放，但對(duì)長(zhǎng)期維持醛固酮的釋放并非主要因素。原醛最常見的兩種類型包括腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮的腺瘤( 醛固酮瘤, Aldosteroneproducing adenoma; APA)及雙側(cè) ( 極少數(shù)可為單側(cè)) 腎上腺皮質(zhì)增生( 特發(fā)性醛固酮增多癥,IHA) 。其他少見的類型包括糖皮質(zhì)激素可抑制型醛固酮增多癥(Glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(PAH)、產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌或異位腫瘤等。既往臨床上醛固酮瘤為

6、原醛的主要亞型，但近年來(lái)隨著采用敏感的ARR比值篩查， 多數(shù)早期及較輕的原醛得以獲得診斷，這些患者多數(shù)是IHA。各種亞型在原醛中所占的比例如下：腎上腺醛固酮瘤 (APA)35%特發(fā)性醛固酮增多癥 (IHA)60%原發(fā)性 ( 單側(cè) ) 腎上腺皮質(zhì)增生 (PAH)2%糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(GRA)1%產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌1%產(chǎn)生醛固酮的異位腫瘤或癌0.1%表 1.原發(fā)性醛固酮增多癥的亞型1.腎上腺醛固酮瘤(APA);.又稱 Conn 綜合征，女性多見，占原醛的35%左右。以單一腺瘤最為常見,雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占 10%，個(gè)別患者可為一側(cè)腺瘤， 另一側(cè)增生。 醛固酮瘤體積一般較小， 直徑多

7、 5 cm。病理學(xué)檢查有時(shí)也難以明確診斷，如患者有腫瘤局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)可確診。6. 產(chǎn)生醛固酮的異位腫瘤或癌: 非常少見。臨床表現(xiàn)高血壓高血壓是原醛患者主要和早期的表現(xiàn)。隨著病程進(jìn)展， 血壓可逐漸增高，呈中度及重度高血;.壓，且對(duì)一般降壓藥物治療抵抗。 據(jù)上海瑞金醫(yī)院一組 201 例原醛患者統(tǒng)計(jì)， 普食條件下平均血壓在 164 18/104 11 mmHg左右。美國(guó) Mayo臨床中心對(duì) 1957-1986 年期間診斷的 262 例原醛患者統(tǒng)計(jì)， 血壓最高為 260/155 mmHg; 平均值 ( SD)為 184/112 28/16 mmHg ，醛固酮瘤患者血壓較特醛癥者更高。高血壓的發(fā)

8、病原理與醛固酮分泌增多引起水鈉潴留和血管壁對(duì)去甲腎上腺素反應(yīng)性增高有關(guān)。但長(zhǎng)期的高醛固酮作用有 鹽皮質(zhì)激素逃逸 現(xiàn)象，因此原醛患者血鈉并不會(huì)明顯升高，多在正?；蛘８呦匏剑?多無(wú)水腫發(fā)生。 在高血壓病程較長(zhǎng)的晚期病例， 由于有腎小動(dòng)脈及外周動(dòng)脈硬化等因素加入， 致使醛固酮腫瘤摘除后血壓仍不易完全恢復(fù)正常。 高血壓病史久者常引起心臟擴(kuò)大甚至心力衰竭。低血鉀部分病例由于大量醛固酮的作用導(dǎo)致尿中鉀排出增加，造成血鉀降低。 早期患者血鉀可正?；蛟谡５拖蓿?僅在使用利尿劑、嘔吐、 腹瀉等情況時(shí)出現(xiàn)低血鉀。隨著疾病進(jìn)展可表現(xiàn)出持續(xù)低血鉀，常在 3.0mmol/L 以下。并出現(xiàn)低血鉀相關(guān)癥狀。(1) 神

9、經(jīng)肌肉功能障礙可表現(xiàn)為肌肉軟弱無(wú)力或典型的周期性麻痹，常見于下肢， 可累及四肢， 重者可有呼吸困難。有周期性麻痹者在西方白人中非常少見，但在亞裔中并不少見。陣發(fā)性手足搐搦及肌肉痙攣可見于約1/3 的患者，伴有束臂加壓征(Trousseau征 ) 及面神經(jīng)叩擊征(Chvostek征 ) 陽(yáng)性。該癥狀與失鉀、 失氯使細(xì)胞外液及血循環(huán)中氫離子減低( 堿中毒 ) 后鈣離子濃度降低、鎂負(fù)平衡有關(guān)。嚴(yán)重低鉀血癥時(shí)， 神經(jīng)肌肉應(yīng)激性降低， 手足搐溺不明顯， 補(bǔ)鉀后反而可加重。 (2) 腎臟表現(xiàn) : 慢性失鉀可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，腎臟濃縮功能下降，表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，在男性，有時(shí)易與前列腺炎導(dǎo)致的癥

10、狀所混淆。心臟表現(xiàn) : 伴有低血鉀的原醛患者可有如下心臟改變心電圖為低血鉀表現(xiàn) :QT 延長(zhǎng)、 T 波增寬、減低、倒置， U 波明顯。心律失常 : 可見期前收縮 ( 室性早搏多見 ) 、室上性心動(dòng)過(guò)速。糖代謝異常 : 低血鉀可致胰島細(xì)胞釋放胰島素減少， 引起糖耐量減低， 這種異?？赏ㄟ^(guò)補(bǔ)鉀得到糾正。3.堿血癥部分原醛患者由于醛固酮的保鈉排鉀作用，在腎小管內(nèi)鈉- 氫離子交換加強(qiáng)，氫離子丟失增多，導(dǎo)致代謝性堿中毒， 血 pH 值、剩余堿和 CO2為正常高限或高于正常，尿液 pH 值為中性或偏堿性。疾病診斷;.原醛診斷步驟分三步: 在有原醛高危因素的高血壓患者中篩查可能的原醛患者; 進(jìn)行原醛的確診試

11、驗(yàn) ; 進(jìn)行原醛的亞型分型及定位診斷。病例篩查試驗(yàn)原醛的診斷應(yīng)具備高血壓、 血和尿醛固酮增高且不被抑制，血漿腎素活性降低且不被興奮等條件。既往將低血鉀作為原醛癥的診斷條件之一，但近年研究發(fā)現(xiàn)僅有9-37%的原醛患者有低血鉀， 因此，低血鉀可能只存在于較嚴(yán)重的病例中; 只有 50%的腺瘤和17%的增生病人血鉀小于 3.5mmol/L ，因此，低血鉀作為診斷原醛癥的敏感性、特異性和診斷陽(yáng)性率均很低。目前由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及高血壓學(xué)會(huì)、國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及高血壓學(xué)會(huì)共同制定的 原發(fā)性醛固酮增多癥病人診斷治療指南5 推薦應(yīng)用 ARR篩查高血壓患者中可疑的原醛癥病人，包括 :對(duì)藥物抵抗性高血壓，高血壓伴有持續(xù)

12、性或利尿劑引起的低血鉀，高血壓伴腎上腺意外瘤，早發(fā)高血壓或40 歲前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓病人，原醛癥患者一級(jí)親屬的所有高血壓病人。但目前 ARR上升至何水平 ( 切點(diǎn) ) 可以診斷為原醛尚有爭(zhēng)議， 況且臨床檢驗(yàn)相關(guān)激素受影響因素較多，其僅可做為一項(xiàng)篩查指標(biāo)。目前各家報(bào)道關(guān)于 ARR的切點(diǎn)多在 2050。比值大于該數(shù)值應(yīng)懷疑原醛癥，應(yīng)行進(jìn)一步檢查。由于許多藥物和激素可影響腎素血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)行檢查時(shí)盡可能停用所有藥物，特別是安體舒通、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類降壓藥及雌激素，應(yīng)停用46 周以上，利尿劑、Beta 阻滯劑、鈣拮抗劑等停用2 周。

13、藥物對(duì)醛固酮及ARR的影響見表 2。如血壓過(guò)高，為確?；颊甙踩?，可選用受體阻斷劑如鹽酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米緩釋劑等。表 2.藥物對(duì)醛固酮及ARR的可能影響證實(shí)原醛的存在影響血漿醛固酮的因素很多，基礎(chǔ)醛固酮水平測(cè)定的意義有限。當(dāng)醛固酮水平升高時(shí)，ARR;.比值升高僅僅是篩查出高度懷疑原醛的患者，確診尚需要行醛固酮抑制試驗(yàn)以證實(shí)醛固酮不適當(dāng)分泌增多。 目前常用的確診試驗(yàn)包括鹽水負(fù)荷試驗(yàn)、 高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、 氟氫可的松抑制試驗(yàn)和卡托普利抑制試驗(yàn)。鹽水負(fù)荷試驗(yàn) :鹽水負(fù)荷實(shí)驗(yàn)鹽水負(fù)荷試驗(yàn)是確診原醛癥的常用檢查方法之一。生理情況下細(xì)胞外液容量擴(kuò)張或腎小管腔內(nèi)鈉離子濃度

14、升高時(shí)，腎素分泌受抑制，醛固酮分泌減少，腎臟排鈉增多，從而使高鈉及高容量狀況得以糾正，體內(nèi)代謝維持平衡; 原醛癥患者醛固酮分泌呈自主性，不受高鈉攝入的抑制。該試驗(yàn)廣泛應(yīng)用于臨床原醛的診斷，試驗(yàn)方法為患者取臥位，予靜脈滴注生理鹽水2000ml ， 4 小時(shí)內(nèi)輸完，輸注前后測(cè)定血漿醛固酮。結(jié)果: 正常人血漿醛固酮水平下降至138pmol/L(5ng/dl) 以下，原醛癥者不被抑制 17 。試驗(yàn)的敏感性和特異性均為88% 左右。該試驗(yàn)可加重生化異常，嚴(yán)重低血鉀，高血壓及充血性心衰患者不宜進(jìn)行。如圖， 鹽水輸注試驗(yàn)對(duì)原醛的診斷價(jià)值，原發(fā)性高血壓患者( 左側(cè) ) ，鹽水輸注后血漿醛固酮水平絕大部分可被抑

15、制至5ng/dl(133pmol/L)以下，而原醛患者 ( 右側(cè) ) 多數(shù)不被抑制 。(2) 高鈉試驗(yàn) :方法 : 在高血壓及低血鉀得到控制后，每日攝入高鈉飲食，鈉218mmol/ 天 ( 約等于 NaCl12.8g) ， 連續(xù) 3 天，在高鈉飲食的第三日留取24 小時(shí)尿測(cè)定醛固酮、鈉及肌酐，24 小時(shí)尿鈉大于 200mmol/L 說(shuō)明鈉攝入充足，24 小時(shí)醛固酮大于12mg/24h 應(yīng)考慮自主性醛固酮分泌。該試驗(yàn)的敏感性和特異性分別為96% 和 93%。嚴(yán)重高血壓患者進(jìn)行該試驗(yàn)時(shí)應(yīng)仔細(xì)評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)， 該項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中可增加尿鉀排泄，導(dǎo)致低血鉀加重， 因此試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)補(bǔ)鉀，并密切監(jiān)測(cè)血鉀水

16、平。(3) 氟氫可的松抑制試驗(yàn) :患者口服 0.1mg 氟氫可的松，每 6小時(shí) 1 次，共 4 天，同時(shí)應(yīng)用 KCL緩釋片進(jìn)行補(bǔ)充 ( 每 6小時(shí) 1 次，使血鉀保持接近4.0mmol/L)，應(yīng)用緩釋 NaCl(30mmol，每日3 次與餐同服 ) 以及保持足夠的食物鹽攝取， 以保證尿鈉排泄率至少為3mmol/kg 體重 . 第 4 日上午 10 點(diǎn)取血醛固酮和 PRA, 患者應(yīng)取坐位，血漿皮質(zhì)醇應(yīng)測(cè)上午7 點(diǎn)和 10 點(diǎn)值。 第 4 日晨 10 點(diǎn)立位血漿醛固酮 6 ng/dL 同時(shí) PRA30%, 或 416pmol/L(15 ng/dl) ，而 PRA增加，原醛癥患者無(wú)明顯變化。 該試驗(yàn)

17、敏感性約 90%-100%，特異性為 50%-80%。;.血鉀 3mmol/L 時(shí)可抑制醛固酮水平(1/3原醛癥患者醛固酮正常) ，因此，應(yīng)補(bǔ)充血鉀至3mmol/L 以上再行上述試驗(yàn)較為可靠。原醛病理亞型的確定原醛亞型主要包括 APA和 IHA 及其他少見類型， 亞型鑒別的主要意義在于根據(jù)分型可確定不同的治療方案，詳見后述。(1) 臥立位試驗(yàn)正常人血漿醛固酮受體位及 ACTH晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。臥位醛固酮為 50250pmol/L ，至 12am 醛固酮下降 ; 與皮質(zhì)醇水平波動(dòng)一致。立位 (4 小時(shí) ) 可刺激腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)，使血管緊張素 II增加，醛固酮上升。為增加刺激強(qiáng)度也可加用速尿

18、，方法為肌注速尿0.70mg/kg ，總量1.3cm 腺瘤，超聲檢查對(duì)于腎上腺較小病變不敏感，僅作為臨床常規(guī)篩查。腎上腺 CT和磁共振顯像(MRI): 高分辨 CT 及 MRI可顯示直徑 0.5cm 的腺瘤，IHA 掃描時(shí)可表現(xiàn)為正?；螂p側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃蠡蚪Y(jié)節(jié)狀增生。醛固酮瘤患者CT檢查常表現(xiàn)為圓形低密度影，直徑多小于2cm，切除后大體病理檢查呈金黃色。腎上腺皮質(zhì)癌CT 多表現(xiàn)為密度不均質(zhì)占位，直徑多大于4cm。近年來(lái)，隨著ARR篩查的應(yīng)用，更多早期、較輕的原醛癥患者被診斷，這些患者中 CT檢查區(qū)別 APA和 IHA 并不準(zhǔn)確，如在一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)， 瘤體較小 (1cm) 的 APA患者 CT

19、 檢出率不到 25% ，不典型 APA單從影像學(xué)特點(diǎn)判斷可能被診斷為結(jié)節(jié)狀增生 (IHA) ，此時(shí)需結(jié)合其他功能試驗(yàn)綜合判斷。磁共振 (MRI) 對(duì)腎上腺病變的診斷作用相對(duì)較差， 因?yàn)榇蟛糠窒倭鲋睆讲怀^(guò) 1cm，MRI只用于對(duì) CT造影劑敏感病人。;.放射性碘化膽固醇腎上腺掃描照相 : 可發(fā)現(xiàn)直徑在 1.3cm 以上的腺瘤，可靠性更差，結(jié)果常常含糊不清，目前多不采用。雙側(cè)腎上脈靜脈取血 (AVS)近年國(guó)內(nèi)外廣泛采用雙側(cè)腎上腺靜脈分段取血測(cè)定醛固酮，以判斷體內(nèi)高醛固酮的來(lái)源。 操作前 30 分鐘開始及在整個(gè)采血過(guò)程中需連續(xù)輸入ACTH(5U/h 或 50mg/h) ，以減少因應(yīng)急誘發(fā)的 ACT

20、H釋放。插管成功后分別從雙側(cè)腎上腺靜脈及下腔靜脈(IVC) 取血，同時(shí)測(cè)定醛固酮及皮質(zhì)醇，腎上腺靜脈與IVC 血標(biāo)本皮質(zhì)醇比值大于10:1提示操作成功。如一側(cè)腎上腺靜脈醛固酮 / 皮質(zhì)醇比值大于對(duì)側(cè)4 倍以上有意義，證明醛固酮為單側(cè)腎上腺( 醛固酮 / 皮質(zhì)醇比值高的一側(cè) ) 來(lái)源，考慮為醛固酮瘤或PAH。若雙側(cè)均高，兩側(cè)相差小于3 倍，考慮醛固酮為雙側(cè)腎上腺來(lái)源。該檢查的敏感性95%，特異性 100%。腎上腺靜脈取血為有創(chuàng)檢查手段，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行，常見并發(fā)癥為腹股溝血腫， 腎上腺出血及腎上腺靜脈損傷等。鑒別診斷先天性腎上腺皮質(zhì)增生 (11 , 17羥化酶缺乏等 ) 臨床上由于酶缺陷，

21、腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑受阻， 導(dǎo)致大量具有鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物增加，引起高血壓、 低血鉀等。兩種酶系缺陷均有雙側(cè)腎上腺增生。 該類患者常有男性性早熟， 女性假兩性畸形或性不發(fā)育、ACTH升高等特征性表現(xiàn)，易與原醛癥鑒別。Liddle綜合征 又稱假性醛固酮增多癥 , 為常染色體顯性遺傳性疾病。有家族聚集發(fā)病現(xiàn)象，人群中發(fā)病呈散發(fā)性。腎單位遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞鈉通道(ENa+C ) 處于異常激活狀態(tài),鈉重吸收過(guò)多、容量擴(kuò)張，血壓升高。遠(yuǎn)端小管Na+-K+交換增加， K+排出過(guò)多， H+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成低鉀血癥、 代謝性堿中毒。 低鉀與低鎂常同時(shí)存在。容量擴(kuò)張抑制腎小球旁器合成和釋放腎素。血漿腎素水

22、平降低、低鉀血癥使醛固酮分泌減少。ENa+C 對(duì)氨氯吡咪 (Amiloride)敏感。氨氯吡咪可以特異性阻斷ENa+C，使 Na+的重吸收減少，過(guò)高血容量和血壓下降。低鉀血癥得以糾正。伴高血壓、低血鉀的繼發(fā)性醛固酮增多癥分泌腎素的腫瘤 :(1) 腎小球旁細(xì)胞瘤， (2) 腎外腫瘤 Wilms 瘤，卵巢腫瘤等。繼發(fā)性腎素增高所致繼發(fā)性醛固酮增多 (1) 惡性高血壓， (2) 腎動(dòng)脈狹窄， (3) 一側(cè)腎萎縮、結(jié)締組織病等。繼發(fā)性醛固酮增多癥者血漿腎素均升高，易與原醛鑒別。疾病治療;.1. APA 及 PAH:應(yīng)行腹腔鏡手術(shù)摘除單側(cè)腎上腺瘤或增生的腎上腺，治愈率70%-90%。術(shù)前準(zhǔn)備包括補(bǔ)鉀,應(yīng)用安體舒通控制血壓