氨基糖及其衍生物

1、1=1氨基糖衍生物以氨基糖類抗生素為例摘要：糖類化合物是自然界最普遍的具有生物活性的一類化合物，氨基糖就是這些多經(jīng)基天然產(chǎn)物中一個(gè)非常重要的組成部分.氨基糖作為生物活性物質(zhì)或其組成成分廣泛存在于自然界，許多多糖、糖脂、糖蛋白、脂多糖中均有氨基糖.自1944年鏈霉素問(wèn)世以后，有關(guān)氨基糖甙類抗生素的篩選、作用機(jī)理、生理學(xué)特性、結(jié)構(gòu)改造和臨床應(yīng)用引起醫(yī)藥界的興趣。氨基糖類抗生素是廣譜強(qiáng)效抗生素。關(guān)鍵詞：氨基糖氨基糖衍生物氨基葡萄糖抗生素氨基葡萄糖衍生物1.氨基糖類化合物簡(jiǎn)介1-8氨基糖是一類糖中的一個(gè)羥基被取代的醛糖或酮糖，被取代的位置是除了端基碳的其他任何一個(gè)碳。2氨基-2-脫氧-D-葡萄糖（氨基

2、葡萄糖，圖1）在自然界中分布很廣，特別是在幾丁質(zhì)多糖中，以它的乙酰基衍生物（圖2）存在，另外，還存在一些其他的2氨基2脫氧的糖。2氨基-2-脫氧-D-半乳糖（圖3）也大量存在，因?yàn)樗瞧べ|(zhì)素、硫酸軟骨素、動(dòng)物組織和軟骨中的多糖的組成單元，由于這些聚合物難以精制，由這些多糖得到的糖很難分離。與其葡萄糖的類似物不同，氨基半乳糖價(jià)格昂貴。氨基在C-3、C4、C-5或C-6的氨基糖也已被發(fā)現(xiàn)。例如，唾液酸是5氨基-5-脫氧的九糖的衍生物，通常以復(fù)合物的形式存在于動(dòng)物來(lái)源的黏多糖中。幾個(gè)在臨床上重要的抗生素，如鏈霉素、赤霉素慶大霉素（gentamlcm，圖4）,都含有至少一個(gè)的氨基糖，而野尻霉素（noj

3、irimycin，圖5）本身及其硫酸酯（圖6）都有抗生素的活性。0IIOnoUNAc02HH-0IIOnoUNAc02HH-0OHrNHOosa,nhoQ圖0OHrNHOosa,nhoQ圖41.1氨基糖的合成取代反應(yīng)在單糖衍生物的反應(yīng)中應(yīng)用最廣泛的一個(gè)是離去基團(tuán)的取代，所用的親核試劑為含有氮的試劑，如疊氮離子，肼或氨。如果需要，可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為含游離氨基的糖。疊氮基能用多種方法還原為氨基糖，如用氫化鋰鋁、硼氫化鈉、催化氫化、磷化氫、低價(jià)金屬離子、硫化氫、硫醇以及Sn2+-S的絡(luò)合物。用疊氮取代接著再還原的方法是得到氨基糖有效方法。例如，6氨基-6-脫氧一aD葡萄吡喃糖甲基苷能夠用此方法制備。環(huán)氧

4、化合物的開環(huán)環(huán)氧化合物用親核試劑的開環(huán)與親核試劑的一般取代反應(yīng)沒(méi)有什么差別。2，3縮水一4,6-0芐叉基一aD-可羅吡喃糖甲基苷（圖7）,用疊氮化鈉在含水乙醇中溶液中及少量氯化銨存在下，加熱回流22h,得到85%產(chǎn)率的2疊氮-2-脫氧一阿卓吡喃糖苷的化合物（圖8）。另外的溶劑和氮的親核試劑也能用。二醛用硝基甲烷環(huán)化由高碘酸鹽氧化環(huán)狀多元醇，能得到直鏈的二醛：在堿性條件下，二醛的一個(gè)醛基與硝基甲烷發(fā)生縮合反應(yīng)，得到的產(chǎn)物再接著與另一個(gè)醛基縮合環(huán)化。將得到的環(huán)化的硝基異構(gòu)體用酸處理，能得到脫氧的硝基化合物。所得到的硝基能被還原為氨基，此方法已經(jīng)成為制備氨基糖的一個(gè)方法。on(illQ陽(yáng)no0HN牯

5、嚴(yán)GMcHOMcItHO門佻on(illQ陽(yáng)no0HN牯嚴(yán)GMcHOMcItHO門佻+NOMt區(qū)眾糖的合瓏McO用苯胼使二醛環(huán)化用高碘酸鹽氧化4,60芐叉基一aD葡萄吡喃糖甲基苷得到二醛，然后與兩個(gè)當(dāng)量的N-甲基N苯肼縮合，得到一個(gè)雙（甲基苯基腙），與預(yù)期的相符。但是，如果在類似的條件下，用苯肼處理二醛，環(huán)化發(fā)生可能是經(jīng)由單苯基腙，如圖所示，得到4，6O-芐叉基一3脫氧一3苯基重氮一aD葡萄吡喃糖甲基苷，然后催化氫化，不改變C-3的立體化學(xué)，以滿意的產(chǎn)率得到了3氨基-3-脫氧一aD-葡萄吡喃糖甲基苷。酷5來(lái)粉的反應(yīng)亠-酷5來(lái)粉的反應(yīng)亠-tPHiNlMefH-ib5料IM社FhN=NttQiU1

6、.1.5亞硝基試劑對(duì)雙鍵的加成(1)氯硝基化糖烯中電子富集的雙鍵對(duì)親電試劑的攻擊很靈敏，親電的亞硝基氯已經(jīng)用來(lái)合成2氨基一2脫氧一的糖的衍生物，如圖所示的三一O乙?；?D-糖烯，它與亞硝基氯的加成物能以其二聚體被分離，然后與醇反應(yīng)，能轉(zhuǎn)化為a糖的肟，產(chǎn)率好且立體選扦性高。另外，加合物在乙酰解后，高產(chǎn)率的給出與a糖的肟有關(guān)的糖肟乙酸酯。還原這些產(chǎn)物，就提供了得到氨基糖的一條途徑。(2)疊氮硝化目前對(duì)詳細(xì)的機(jī)制還缺乏了解，但用疊氮化鈉和硝酸鈰(IV)銨使雙鍵疊氮硝化的反應(yīng),人們認(rèn)為是由疊氮游離基引發(fā)的。2-疊氮2脫氧糖的硝化物能由所有的糖烯區(qū)域選擇性地得到，如圖所示，三-O-乙?；肴樘窍┠苻D(zhuǎn)化為

7、2疊氮-2-脫氧的化合物，也得到少量的塔羅糖的異構(gòu)體，表明這些反應(yīng)仍然可能有高的立體選擇性。簡(jiǎn)單的糖苷、糖的乙酸酯以及更常用的糖的鹵代物，能夠很容易的由糖硝酸酯與四丁基碘化銨得到。ClQ羊乳糖烯笛錐氮比ClQ羊乳糖烯笛錐氮比OA.t(3)氧氨基化對(duì)甲苯磺?；变~氧化物能夠由氯氨T(商品名為ChloramineT)和四氧化鋨作用生成，它是有效的氧化劑，它能在雙鍵的位阻小的一面發(fā)生順式加成，加上羥基和N-對(duì)甲苯磺酰胺基，對(duì)2-烯醇己糖苷與對(duì)甲苯磺?；变~氧化物的加成，反應(yīng)完全在雙鍵頂部的一面進(jìn)行，得到甘露糖的衍生物，可能是經(jīng)由環(huán)狀的中間體，此中間體裂解后產(chǎn)生3對(duì)甲苯磺酰胺衍生物，或2對(duì)甲苯磺酰胺衍

8、生物0MfiOMeA時(shí)甲華磺軌基蠢籬範(fàn)優(yōu)物與雙鍵的加底ChlorairiinrT.550.3琵出如rBuOHAH,0MfiOMeA時(shí)甲華磺軌基蠢籬範(fàn)優(yōu)物與雙鍵的加底ChlorairiinrT.550.3琵出如rBuOHAH,OMcOMeI空叮AcNIIAc:Ol.tN；IIQ(4)硝基烯的氨化親核試劑一般不加成到分開的雙鍵上，但是如果這些鍵的鄰位具有能與之共軛的吸電子的基團(tuán)，類似Michael加成的反應(yīng)就有可能發(fā)生。硝基甲烷的糖加合物也能發(fā)生這類反應(yīng)，氨和這樣一個(gè)體系的加成，提供了一個(gè)合成2氨基2脫氧糖的途徑。如圖所示的由D木糖經(jīng)硝基烯，然后與氨加成得到，再經(jīng)水解，就得到2乙酰胺基一2脫氧-D

9、-葡萄糖。一曲1ktfOAc-aAc一曲1ktfOAc-aAcAcOuAc().Al一OAc5匚MHAcC)McNO.AIcO;MaHCOvPhU1.2氨基糖的反應(yīng)1.2.1?；脫?；约磅；w移全乙酰化是個(gè)很簡(jiǎn)單、直接的反應(yīng)，但是如果小心控制條件，選擇性的羥基或氨基乙?；寄軐?shí)現(xiàn)：在含有乙酸酐的醇的或水溶液中，由氨基的鹽釋放出來(lái)的游離氨基能夠被選擇性的N乙?；?a)：另外，在酸性介質(zhì)中，氨基已被質(zhì)子化，不再具有親核的特性，此時(shí)用?；u帶物能進(jìn)行羥基的選擇性?；?b)。1.2.2烷基化N甲基化可以通過(guò)選擇性地N-甲?；?，接著再還原甲酰胺基而達(dá)到(a)：選擇性地NN二甲基化最滿意的一個(gè)方法，

10、是在甲酰氨的水溶液中用鈀催化氫化(b).還原氨化的方法已經(jīng)被用于制備烷基氨的糖，只要把相應(yīng)的氨基糖、酮或醛與氰基硼氫化鈉放在一起反應(yīng)即可。HNMvMebCMtNMcHS：Me討也hM?I4CHNMvMebCMtNMcHS：Me討也hM8和3.0時(shí),則易于失去抗菌效能；水溶液一經(jīng)高壓消毒，其活力損失50%左右，水溶液冷藏,可保存抗菌活力年以上。鏈霉素對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的殺菌作用,對(duì)多種陰性桿菌如巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏桿菌、志賀氏桿菌、布氏桿菌、變形桿菌等有抑制作用。細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性,般用藥周后可產(chǎn)生耐藥性。鏈霉素產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌，對(duì)卡那霉素、新霉素有交叉耐藥性。鏈霉素與青霉素G并用

11、，常有協(xié)同功用。鏈霉素的抗菌作用原理,主要是干擾敏感菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,即對(duì)蛋白質(zhì)合成的三個(gè)階段(開始、延長(zhǎng)、終止)均有影響鏈霉素在PH8.0時(shí)，抗菌作用最強(qiáng)，PH降至6.0或6.0以下時(shí)，則大大減弱?？敲顾?Kanamycin):1958年始用于臨床，我國(guó)1966年正式投產(chǎn)?？敲顾赜葾、B、C三種成分組成，在人醫(yī)上主要用卡那霉素A,而獸醫(yī)上則主要用卡那霉素B卡那霉素硫酸鹽易溶于水，不溶于乙醇，水解時(shí)能產(chǎn)生2個(gè)氨基糖;在PH2.0-11.0時(shí)穩(wěn)定，在PH6.0-8.0加熱煮30分鐘,其活力不變;水溶液在120C滅菌60分鐘,其活力損失不超過(guò)10%;在37C保存年不變?？敲顾貙?duì)革蘭氏陽(yáng)性、

12、陰性菌及抗酸結(jié)核分枝桿菌，均有抑制作用;比較敏感的是炭疽桿菌、巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏桿菌等;豬丹毒及獸疫鏈球菌有耐藥性。細(xì)菌對(duì)卡那霉素與新霉素有比較多的交叉耐藥性?？敲顾氐淖饔脵C(jī)理與鏈霉素相同。卡那霉素經(jīng)臨床應(yīng)用，出現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的耐藥性，約占25-30%耐藥菌株，其耐藥菌株可產(chǎn)生乙酞化酶、磷酸化酶、腺苷酸化酶等三種失活酶，使其失去抗菌活性。1970年以后，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，得到對(duì)耐藥菌株有效的新產(chǎn)品，即半合成卡那霉素，其衍生物有:)卡那霉素B(KanamycinB),又稱卡內(nèi)多霉素。為防止卡那霉素C3位上的羥基被磷酸化而失活，合成了氨基去氧卡那霉素，即卡那霉素B。其特點(diǎn)是對(duì)組織親和力強(qiáng)，作用

13、持久?？咕饔帽瓤敲顾貜?qiáng)24倍，但毒性也大1-1.5倍。抗菌譜與卡那霉素基本相同。)雙去氧卡那霉素B(DKB，DideoxykanamycinB):DKB系卡那霉素的半合成衍生物易溶于水，硫酸鹽很穩(wěn)定，其水溶液在25時(shí)，可保持活力48小時(shí)?？咕V與慶大霉素基本相似。與慶大霉素有交叉耐藥性。本品的用藥量小,所以毒副反應(yīng)也較輕。3)丁胺卡那霉素(BBK8):是卡那霉素的半合成衍生物,由卡那霉素分子中的去氧鏈霉胺與氨基經(jīng)丁酸結(jié)合而成。BBK8對(duì)革蘭氏朋性菌有較強(qiáng)的抗菌作用。最大的特點(diǎn)是對(duì)有些大腸桿菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的乙酞化酶、磷酸化酶、核苷酸化酶很穩(wěn)定。因此能使卡那霉素、慶大霉素失活的菌株,對(duì)BB

14、K8仍然敏感。這樣可考慮用于治療對(duì)其他氨基糖苷類的抗生素耐藥的菌株所引起的疾病。慶大霉素(Gentamicin):由放線菌科小單抱菌分離獲得的,1963年發(fā)現(xiàn),1969年始用于臨床,化學(xué)結(jié)構(gòu)與鏈霉素、卡那霉素、新霉素相似,都有2個(gè)氨基糖分子。但慶大霉素、卡那霉素、新霉素分子中還有第三個(gè)氨基糖，即去氧鏈霉胺,因此,這三種抗生素又叫去氧鏈霉胺抗生素。慶大霉素是由C、C2及C12三種成分復(fù)合而成，這三種成分抗菌活性基本相同。慶大霉素是堿性化合物的硫酸鹽,易溶于水,其水溶液可不必冷藏,對(duì)溫度及酸堿度都比較穩(wěn)定。本品對(duì)很多革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌均有抗菌作用，對(duì)變形桿菌及綠膿桿菌有良好殺菌作用;炭疽桿菌及支原

15、體亦敏感。(4)新霉素(Neomycin):其硫酸鹽是堿性物質(zhì)，易溶于水，不溶于有機(jī)溶媒中，并具有耐熱性，有高度穩(wěn)定性，不受酸堿度和溫度的影響，pH1.5一12.0之間，可保持抗菌效能。新霉素有A、BC三種成分，主要是B，C次之，A微量。新霉素不含胍，也不含醛，所以不能還原成雙氫型。新霉素含有五碳糖，而鏈霉素含有六碳單位，二者雖有區(qū)別，但性質(zhì)很接近。本品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性(如炭疽桿菌、葡萄球菌)和某些陰性(如大腸桿菌、沙門氏桿菌、布氏桿菌)及結(jié)核菌等較敏感。毒副作用大，臨床上少用。巴龍霉素(Paromomycin):1963年從我國(guó)福建土壤中分離出菌株。1968年試制成功，1969年正式生產(chǎn)。巴龍霉

16、素是堿性水溶液，很穩(wěn)定，不易溶于有機(jī)溶媒中。供口服。對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌有作用，尤其對(duì)痢疾桿菌、變形桿菌有較強(qiáng)的殺菌力;對(duì)溶組織的阿米巴原蟲具有高度的抑制作用。(6)妥布霉素(Tobramycin):易溶于水，有吸濕性，水溶液在室溫37C及pH3.0-11.0時(shí)相當(dāng)穩(wěn)定。本品突出的作用是對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大的抗菌效能，比慶大霉素強(qiáng)2-4倍。(7)威他霉素(Vistamycin):優(yōu)點(diǎn)是毒副作用比卡那霉素輕，抗菌仍為廣譜，抗菌效能一般。(8)里杜霉素(Lividomycin):又叫青紫霉素，含有A、B、C、D四種成分在臨床上使用里杜霉素硫酸鹽，易溶于水，在中性及堿性溶液中穩(wěn)定。是廣譜抗菌素，對(duì)綠

17、膿桿菌比卡那霉素強(qiáng)，但性大。相關(guān)文獻(xiàn)：孔繁祚糖化學(xué)M,北京:科學(xué)出版社，2005.蔡孟深，李忠軍糖化學(xué)M.北京化學(xué)工業(yè)出版社，2007.趙永德，王曉煥.D氨基葡萄糖衍生物的研究進(jìn)展J.化學(xué)研究，2007,18(1):108-111.、JIXiaoMing,SUNHePing,MO,Juan,LIUHong11in.SynthesisandCrystalStructureofa3-Arylamino-3-DeoxySugarDerivativeJ.結(jié)構(gòu)化學(xué)，2006,2(12):1492-1496.Kenso,S.;Seiji,N.Chem.Rev.1992,92,833戴自英。氨基糖成類的體內(nèi)過(guò)程。實(shí)用抗菌藥物學(xué)，第11版。.上海;上?？萍汲霭嫔纭?992；170碳水化合物化學(xué)原理與應(yīng)用M.北