醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-第三章-抗原課件

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)陳小軍第三章 抗原(Antigen)第一節(jié) 抗原的異物性與特異性第二節(jié) 影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素第三節(jié) 抗原的種類第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑目的要求（一）掌握抗原、半抗原、表位的概念；抗原的基本性質(zhì)；抗原的異物性與特異性。（二）熟悉影響抗原免疫原性的因素；抗原種類。（三）了解超抗原、佐劑和絲裂原等非特異性免疫刺激劑?？乖?Antigen,Ag)：能與TCR/BCR結(jié)合，啟動免疫應(yīng)答，并能與所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細胞在體內(nèi)、外發(fā)生特異性反應(yīng)的物質(zhì)?；靖拍罨靖拍?抗原的兩種特性：免疫原性（immunogenicity）： 能與B細胞和T細胞抗原受體結(jié)合，刺激細胞活化、增殖、分化，產(chǎn)

2、生抗體和致敏淋巴細胞的性能?？乖裕╝ntigenicity）： 抗原與所誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞發(fā)生特異性結(jié)合的能力?；靖拍?載體(Carrier) 可與半抗原結(jié)合，使半抗原具有免疫原性的物質(zhì)。常用載體包 括：BSA（牛血清蛋白）OVA（卵清蛋白）BGG（牛血清丙種球蛋白） 不完全抗原(Incomplete antigen, hapten 半抗原) 只具有抗原性而無免疫原性的物質(zhì)。如一些小分子的化學(xué) 物質(zhì)。 完全抗原(Complete antigen, Immunogen 免疫原) 同時具有抗原性和免疫原性的物質(zhì)稱為免疫原，又叫完全 抗原，如病原微生物和蛋白物質(zhì) 。 基本概念 變應(yīng)原（A

3、llergen) 能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的抗原。 耐受原（Tolerogen) 可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受的抗原?？乖幕纠砘再|(zhì) 大于抗體或者TCR的抗原結(jié)合部位； 多為大分子有機物，分子量一般在10kDa以上； 蛋白質(zhì)是最主要、最常見的抗原，其次是多糖； 脂多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽類激素等多具有免疫原性外來抗原進入體內(nèi)可能產(chǎn)生的結(jié)果無應(yīng)答 抗原濃度太低或者宿主已經(jīng)處于耐受狀態(tài)抗原特異性體液和細胞免疫應(yīng)答（正性應(yīng)答）宿主此后的一段時間里對該抗原處于免疫狀態(tài)超敏反應(yīng)抗原特異性免疫應(yīng)答伴有較強的炎癥反應(yīng)或損傷誘導(dǎo)免疫耐受（負性應(yīng)答）宿主在此后的一段時間里對該抗原處于無反應(yīng)狀態(tài)100抗原濃度免疫應(yīng)

4、答強度耐受耐受第一節(jié) 抗原的異物性與特異性一、異物性 ：是免疫原性的核心。1.異種物質(zhì)：是指一種物質(zhì)被機體免疫系統(tǒng)識別為非己的抗原異物的特性，親緣關(guān)系越遠，抗原性越強。2.同種異型物質(zhì)：如ABO血型物質(zhì)，HLA3.自身物質(zhì)改變的自身成分：如衰變的細胞胚胎期免疫系統(tǒng)未接觸的成分：如眼晶體蛋白第一節(jié) 抗原的異物性與特異性二、特異性 ： 抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)所顯示的專一性。第一節(jié) 抗原的異物性與特異性抗原特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)抗原表位 抗原表位（epitope)的概念： Ag分子中決定其特異性的特殊化學(xué)基團，它是與TCR/BCR或抗體特異結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位，又稱抗原決定簇。蛋白質(zhì)

5、：517個氨基酸殘基 多糖：57個多糖殘基抗原結(jié)合價： 抗原分子上能與抗體分子結(jié)合的抗原表位的總數(shù)。半抗原：1個抗原表位，1價抗原完全抗原：多個抗原表位，多價抗原 第一節(jié) 抗原的異物性與特異性第一節(jié) 抗原的異物性與特異性2.抗原表位的類型：線性表位：連續(xù)的aa片段構(gòu)象表位：不相連的aa或糖基（1）從結(jié)構(gòu)上分第一節(jié) 抗原的異物性與特異性2.抗原表位的類型：（2）從被免疫細胞識別上分B細胞表位T細胞表位 T細胞和B細胞表位的特性比較抗原分子表面抗原分子任意部位表位位置 構(gòu)象表位，線性表位線性表位表位類型515Aa，5 7個單糖，5 7個核苷酸812Aa（CD8+T.cell）1217Aa（CD4+

6、T.cell）表位大小天然的多肽、多糖、脂多糖、有機化合物主要是線性短肽表位性質(zhì)無需必需MHC分子BCRTCR表位受體B細胞表位T細胞表位區(qū)別點第一節(jié) 抗原的異物性與特異性3.影響抗原特異性的因素-由抗原表位的種類、性質(zhì)、數(shù)目和空間構(gòu)型所決定第一節(jié) 抗原的異物性與特異性影響抗原特異性的因素-由抗原表位的種類、性質(zhì)、數(shù)目和空間構(gòu)型所決定化學(xué)基團性質(zhì)對抗原表位特異性的影響半抗原反應(yīng)強度氨苯磺酸氨苯砷酸氨苯甲酸SO3HNH2AsO3HNH2COOHNH2+ + + + +/半抗原化學(xué)基團位置對抗原表位特異性的影響反應(yīng)強度間位氨苯磺酸SO3HNH2+ + +/鄰位氨苯磺酸鄰位氨苯磺酸NH2SO3HNH

7、2SO3H+ + 4.半抗原載體效應(yīng) 在免疫應(yīng)答中，B細胞提呈載體表位給Th細胞，Th細胞活化后再輔助激活B細胞，即以載體把特異T-B細胞連接起來（T-B橋聯(lián)），T細胞才能激活B細胞，稱載體效應(yīng)。在免疫應(yīng)答中，B細胞識別半抗原（B細胞表位） T細胞識別載體表位（T細胞表位） 載體效應(yīng)第一節(jié) 抗原的異物性與特異性4.半抗原載體效應(yīng) 在免疫應(yīng)答中，B細胞提呈載體表位給Th細胞，Th細胞活化后再輔助激活B細胞，即以載體把特異T-B細胞連接起來（T-B橋聯(lián)），T細胞才能激活B細胞，稱載體效應(yīng)。在免疫應(yīng)答中，B細胞識別半抗原（B細胞表位） T細胞識別載體表位（T細胞表位） 載體效應(yīng)第一節(jié) 抗原的異物性與

8、特異性3.表位-載體作用（半抗原載體效應(yīng)）半抗原與載體 半抗原DNP本身沒有誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力。但是用與OVA偶聯(lián)的DNP免疫小鼠，所得到的抗體（Ab2）能夠在體外與半抗原特異地結(jié)合。在這種情況下DNP成為B細胞表位的一個部分。OVA抗 原 與 半 抗 原Ab2Ab2Ab1DNPOVAMitchison等，20世紀(jì)70年代半抗原-載體概念非常重要，它可以解釋為什么低分子量化合物與體內(nèi)載體蛋白質(zhì)分子結(jié)合誘發(fā)超敏反應(yīng)產(chǎn)生的藥物過敏癥。如苯胺類染料、鎮(zhèn)靜劑司眠脲、退熱劑阿司匹林、氨基比林以及多種抗生素分解產(chǎn)物等是誘發(fā)藥物過敏癥的原因。 半抗原-載體的應(yīng)用 例如用可卡因（半抗原）與載體蛋白耦聯(lián)后免疫猴

9、和小鼠，可以誘導(dǎo)可卡因特異性的體液免疫應(yīng)答。所產(chǎn)生的抗體能夠加快可卡因的清除速度，降低血液和腦脊液中的可卡因含量，同時具有阻斷可卡因生物學(xué)活性的作用。5. 共同抗原表位（common epitope）和交叉反應(yīng)（cross-reaction ）(1) 共同抗原表位與共同抗原不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位，稱為共同抗原表位；存在共同抗原在自然界很常見！(2) 交叉反應(yīng) 一種抗體或致敏淋巴細胞對具有相同或相似表位的不同抗原都能產(chǎn)生免疫反應(yīng)，稱為交叉反應(yīng)。與相應(yīng)的抗體反應(yīng)（）交叉反應(yīng)（）交叉反應(yīng)（）無反應(yīng)（）交叉反應(yīng)Ag1Ag2Ag3Ag4一、抗原分子的理化特性： 1.化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)是良好

10、的抗原 2.分子量大?。悍肿恿?0KD為免疫原 分子量100KD為強抗原3.結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性：芳香族氨基酸 4.物理狀態(tài)：聚合狀態(tài)的蛋白質(zhì)單體 顆粒性抗原可溶性抗原 第二節(jié) 影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素5.分子構(gòu)象6.易接近性 如下圖抗原性 + + + +多聚賴氨酸多聚丙氨酸酪氨酸谷氨酸氨基酸殘基在合成多肽骨架側(cè)鏈上的位置和間距與免疫原性的關(guān)系二、宿主方面的因素： 1.遺傳因素：MHC控制2.年齡、性別與健康狀態(tài)第二節(jié) 影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素 劑量、途徑、免疫接種次數(shù)、免疫佐劑的選擇。 三、抗原進入機體方式的影響：第二節(jié) 影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素 三、抗原進入機體方式的影響：第二節(jié) 影響抗原誘

11、導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素3 免疫途徑以皮內(nèi)最佳，皮下次之，腹腔注射和靜脈注射相對較差，口服易耐受，注射間隔時間要適當(dāng)，次數(shù)不能太頻繁4 選擇好佐劑由多個重復(fù)B表位組成TI-AgTI-1Ag:如細菌脂多糖,含有B細胞絲裂原和重復(fù)B細胞表位 ；可使不成熟、成熟的B細胞應(yīng)答。TI-2Ag:如莢膜多糖、聚合鞭毛素，由多個重復(fù)B單位組成 ；僅使成熟的B細胞應(yīng)答。一、根據(jù)產(chǎn)生抗體時需否Th細胞參與分類 由B表位和T表位組成胸腺依賴抗原(thymus dependent antigen,TD-Ag)：胸腺非依賴抗原(thymus independent antigen,TI-Ag)：第三節(jié) 抗原的種類 第三節(jié) 抗原

12、的種類TD-Ag與TI-Ag的比較TD-AgTI-Ag抗原性質(zhì)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原細菌多糖、多聚蛋白質(zhì)、脂多糖等組成B細胞表位和T細胞表位重復(fù)的B細胞表位T細胞輔助必需無需免疫應(yīng)答體液和細胞免疫體液免疫抗體類型IgG,IgM等多種IgM免疫記憶有無二、根據(jù)抗原與機體的親緣關(guān)系而分類5.獨特型抗原：TCR、BCR或Ig的V區(qū)所具有的獨特的氨基酸順序 和空間構(gòu)型而成為自身免疫原，即獨特型 （Id） 2.異種抗原：如病原微生及其產(chǎn)物。3.同種異型抗原：如ABO、Rh血型抗原，HLA4.自身抗原：隱蔽的自身抗原；修飾的自身抗原1.異嗜性抗原：與種屬無關(guān)的，存在于人、動物、植物 和微生物之間的共同抗原。（

13、又稱Forssman抗 原）第三節(jié) 抗原的種類三、根據(jù)抗原是否在抗原提呈細胞內(nèi)合成分類內(nèi)源性抗原：是指抗原提呈細胞內(nèi)新合成的抗原，如病毒感 染細胞合成的病毒蛋白、腫瘤抗原等外源性抗原：來源于細胞外，由抗原提呈細胞通過胞飲、胞 噬和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等作用攝取的抗原。如細 胞外感染細菌等。第三節(jié) 抗原的種類四、其他分類根據(jù)抗原產(chǎn)生的方式：天然抗原人工抗原：包括人工結(jié)合抗原、人工合成抗原、基因重組抗原等根據(jù)物理性狀：顆粒性抗原、可溶性抗原根據(jù)化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原、多肽抗原等根據(jù)誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的作用：移植抗原、腫瘤抗原、變應(yīng)原、過敏原、耐受原等 一、超抗原（Superantigen ，SAg）1

14、.概念：只需極低濃度（110ng/ml）即可激活220% 某些亞型的T細胞克隆，產(chǎn)生極強的免疫應(yīng)答，但又不同于絲裂原的作用，這類抗原稱為超抗原。第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑普通抗原：一種抗原決定簇只能活化一個克隆的淋巴細胞超級抗原：少數(shù)幾個抗原決定簇就能活化多個克隆的淋巴細胞超抗原與T細胞結(jié)合的特征：以完整蛋白的形式激活T細胞與抗原提呈細胞表面的MHC II類分子的抗原結(jié)合槽外部結(jié)合活化的細胞克隆多不受 MHC限制其效應(yīng)并非針對超抗原本身，而是通過分泌大量的細胞因子而參與某些病理生理過程超抗原 TCRVb抗原肽MHC-IIaT 細胞APC2.超抗原的種類：外源性超抗原：多為細菌的外毒素 內(nèi)源性超

15、抗原：多為腫瘤病毒蛋白3.超抗原的生物學(xué)意義：誘導(dǎo)T細胞耐受；參與病理過程的發(fā)生：與食物中毒、AIDS、腫瘤和某些自身免疫病發(fā)病有關(guān)。第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑4.超抗原與普通抗原比較 特點 普通抗原 超抗原物質(zhì)屬性 蛋白質(zhì)、多糖 細菌外毒素、逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白應(yīng)答特點 須被APC處理， 無須被處理， 后被T細胞識別 直接刺激T細胞反應(yīng)細胞 B細胞、T細胞 CD4+T細胞T細胞反應(yīng)頻率 1/106104 1/201/5與MHC-分子結(jié)合部位 肽結(jié)合溝 非多態(tài)區(qū)與TCR結(jié)合部位 鏈V、J區(qū) 鏈V、D、J區(qū) 鏈V區(qū)APC存在 + +MHC限制性 + - 第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑Th細胞抗原提呈細胞M

16、HC分子普通抗原肽TCR超抗原二、佐劑（adjuvant）1、概念 增強機體對抗原免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的非特異性免疫增強劑2、種類 生物性：如卡介苗 無機化合物性：如氫氧化鋁 人工合成類：如胞苷酸，脂質(zhì)體 免疫刺激復(fù)合物 CpG等是新型的佐劑 常用的佐劑有弗氏完全佐劑（CFA）和弗氏不完全佐劑（IFA）3、作用機制1）改變抗原物理性狀，增加抗原在體內(nèi)停留時間；2）刺激抗原提呈細胞，增加對抗原的處理和提呈能力；3）刺激淋巴細胞增殖分化，增強和擴大免疫應(yīng)答的能力。第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑三、有絲分裂原(Mitogens)1.概念：可使一群淋巴細胞的所有克隆均激活的物質(zhì)。2.種類：ConA、PHA、PWM、LPS等。 第四節(jié) 非特異性