腫瘤的分子靶向治療肺癌的TKI精準(zhǔn)治療現(xiàn)狀與未來

1、肺癌TKI精準(zhǔn)治療 現(xiàn)實狀況與未來第1頁惡性腫瘤十大特征及靶向治療策略第2頁細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常第3頁腫瘤分子靶向治療策略直接針對腫瘤細(xì)胞本身細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞周期和凋亡DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)表觀遺傳修飾系統(tǒng)腫瘤代謝作用于腫瘤微環(huán)境針對供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)的血管生成作用于細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控抗腫瘤免疫微環(huán)境針對炎癥微環(huán)境第4頁腫瘤分子靶向治療藥品種類小分子化合物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼；厄羅替尼Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼泛素蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米多靶點小分子化合物，如舒尼替尼，靶點包括細(xì)胞內(nèi)的c-Kit、PDGFR-等酪氨酸激酶和細(xì)胞膜受體VEGFR

2、的胞內(nèi)段酪氨酸激酶單克隆抗體腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤特異性或者相關(guān)抗原，如前列腺特異性膜抗原腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的分化抗原，如白細(xì)胞分化抗原 CD20、CD33、CD52 等腫瘤細(xì)胞膜表面過表達(dá)的受體，主要有 EGFR、HER-2、IGFR-1針對供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)的血管生成。主要有針對VEGF單抗等第5頁腫瘤分子靶向治療藥品主要作用機(jī)制影響細(xì)胞某個通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤血管生成利用免疫機(jī)制直接封閉某個受體，影響其功能第6頁腫瘤分子靶向治療臨床應(yīng)用吉非替尼和厄洛替尼治療晚期NSCLC伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤和慢粒利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌和胃癌西妥昔單抗治療晚期腸癌和頭頸部腫瘤貝伐

3、珠單抗治療晚期腸癌和非小細(xì)胞肺癌索拉菲尼治療腎癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤第7頁分子靶向藥品應(yīng)用特點特異性對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展依賴于某一特定癌基因的癌基因依賴型腫瘤采用針對此基因的靶向藥物治療可取得非常好的療效，其特點為靶點專一、毒副作用小；如針對慢粒BCR-ABL融合基因的靶向藥物格列衛(wèi)、針對乳腺癌HER-2癌基因的靶向藥物赫賽汀。廣譜性藥物可靶向多個靶點和通路，抗瘤譜非單一，但毒副作用較多；如索拉非尼作用靶點包括了VEGFR, PDGFR, KIT, RAF，治療的瘤種為腎癌、肝癌、甲狀腺癌。第8頁分子靶向藥品對腫瘤治療意義推進(jìn)了腫瘤個體化治療根據(jù)腫瘤分子分型的不同，對于不同

4、的患者給予不同的治療。藥物作用靶點和分子標(biāo)志物的篩選是兩個關(guān)鍵點。異病同治與個體化治療相反，針對不同的疾病，如果涉及相同的信號傳導(dǎo)通路，也可給予同一種藥物治療。藥物研發(fā)以人試藥轉(zhuǎn)化為以藥試人。更注重于針對某個靶點的最特異性藥物。第9頁精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）美國國立癌癥研究所（NCI） 定義： 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是將個體疾病遺傳學(xué)信息用于指導(dǎo)其診療或治療醫(yī)學(xué)。 其中關(guān)鍵詞是“遺傳學(xué)信息”和“診療或治療”。何為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)？第10頁常見遺傳學(xué)變異單個堿基的突變?nèi)鏓GFR 基因突變額外的基因拷貝（即基因擴(kuò)增） 如乳腺癌HER2 基因擴(kuò)增大段缺失可能導(dǎo)致阻止或控制癌癥生長的重要基因缺失基因

5、重組如ALK融合基因表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缂谆⑽⑿NA（microRNA）等第11頁Basket試驗和Umbrella試驗美國癌癥研究學(xué)會（AACR） 針對精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)創(chuàng)新性臨床試驗可分成兩大類：第12頁Basket 設(shè)計Tumor ATumor GTumor FTumor ETumor DTumor CTumor BTumor ATumor GTumor FTumor ETumor DTumor CTumor BTumor with target XTumor with target YDrug XDrug Y某種靶點明確藥品就是一個籃子， 將帶有相同靶基因不一樣癌癥放進(jìn)一個籃子里進(jìn)行研究就是

6、籃子試驗，“Basket Trial” 本質(zhì)就是一個藥品應(yīng)對不一樣腫瘤。第13頁Umbrella 設(shè)計Tumor typeMolecular portraitTarget ATarget BTarget CDrug ADrug BDrug CControlControlControl撐起一把大傘，把含有不一樣驅(qū)動基因肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 攏聚在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不一樣靶點檢測在同一時間里完成，然后依據(jù)不一樣靶基因分配不一樣精準(zhǔn)靶藥品。Umbrella試驗最大優(yōu)勢，在于將非常少見突變事件集中起來，變少見事件為“常見”事件，這不論對加速少見疾病臨床試驗還是對于某一個個體

7、取得精準(zhǔn)治療機(jī)會，都含有尤其意義。第14頁Basket試驗和Umbrella試驗Basket和Umbrella 這兩種類型臨床試驗，對精準(zhǔn)治療藥品加速開發(fā)和臨床腫瘤學(xué)發(fā)展，是革命性創(chuàng)新，因為這兩項試驗一旦開啟，可能不用幾年，只需要幾十例患者就能夠得到加速同意，讓藥品上市。癌癥患者將能更加快地用上有效治療藥品，而不會像過去那樣需要7-10 年漫長時間等候。第15頁第16頁第17頁第18頁第19頁第20頁第21頁第22頁循環(huán)腫瘤DNA與循周游離DNACirculating Tumor DNA (ctDNA) vs. Circulating Cell-free DNA (cfDNA)循環(huán)腫瘤DNA

8、(ctDNA) 是存在于循環(huán)系統(tǒng)中、游離于細(xì)胞外、由腫瘤細(xì)胞釋放小片段DNA循周游離DNA (cfDNA) 是統(tǒng)稱存在于循環(huán)系統(tǒng)中、離于細(xì)胞外小片段DNAcfDNA包括ctDNA以及由非腫瘤細(xì)胞釋放小片段DNA，ctDNA是cfDNA一部分健康人血液中cfDNA含量極低，不易檢測到。而癌癥病人血液中，根據(jù)其病情階段，可以檢測到不等量cfDNA/ctDNActDNA由于是由凋亡腫瘤細(xì)胞釋放出來，所以攜帶腫瘤細(xì)胞特有體細(xì)胞突變第23頁為何要進(jìn)行ctDNA基因檢測 現(xiàn)有基于血清蛋白生物標(biāo)識物（比如CA-125和PSA）無創(chuàng)檢測方法存在一定數(shù)量假陽性與假陰性結(jié)果，并不能對腫瘤進(jìn)展做出準(zhǔn)確判斷ctDNA可從血液中較易分離 （liquid biopsy），并攜帶腫瘤特異性體細(xì)胞突變，所以極為適合作為腫瘤無創(chuàng)診療及監(jiān)測生物標(biāo)識物對ctDNA進(jìn)行基因檢測還能夠及時發(fā)覺腫瘤復(fù)發(fā)后產(chǎn)生抗藥性突變，而及時對治療方案進(jìn)行調(diào)整盡管腫瘤本身是腫瘤DNA最直接起源，不過經(jīng)過活檢或手術(shù)獲取腫瘤組織是侵入性，含有一定風(fēng)險。而且有些癌癥病人不宜進(jìn)行手術(shù)，無法取得腫瘤組織進(jìn)行基因檢測，以幫助制訂治療方案第24頁第2