是什么讓我遠(yuǎn)離華法林

1、是什么華法使用已經(jīng)病、心臟肺栓塞等用，可減法林有著凝療效，讓我們遠(yuǎn)離了華法林林作為目前臨床最常用的口服抗凝劑其有半個(gè)世紀(jì)的歷史。華法林在心臟瓣膜瓣膜修補(bǔ)術(shù)、心房顫動(dòng)、深靜脈血栓和心血管疾病的治療中都有著廣泛的應(yīng)少血栓栓塞事件和降低病死率。但是華嚴(yán)格的治療窗，劑量不足難以達(dá)預(yù)期抗而劑量過大則可引起出血等。在臨床上使用時(shí)醫(yī)師對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)與效益之間難以權(quán)衡。并且國內(nèi)目前關(guān)于華法林尚無一個(gè)實(shí)用指南，在其適應(yīng)證、抗凝強(qiáng)度以及抗凝監(jiān)測方面比較混亂。當(dāng)然所有的藥物使用都有利弊，我們所能做的是趨利避害將藥物的效能發(fā)揮到最大，盡可能的降低病人所受的痛苦和承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一華法林的優(yōu)越性2003年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心

2、臟病學(xué)會(huì)華法林治療指南概要中指出一些嚴(yán)格設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)已經(jīng)確定了口服抗凝藥的臨床效果，口服抗凝藥對(duì)于靜脈血栓栓塞的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防是有效的，對(duì)于預(yù)防換瓣術(shù)后及房顫患者的全身血栓栓塞，有外周動(dòng)脈疾病或者其它高危因素的患者預(yù)防AMI,腦卒中，再梗死及AMI死亡也同樣有效。對(duì)于具有二尖瓣狹窄的高危患者預(yù)防全身血栓栓塞，以及考慮存在隱性血栓栓塞或者與卵圓孔相關(guān)的全身血栓栓塞可能時(shí)，雖然口服抗凝治療的有效性尚未被隨機(jī)試驗(yàn)所證實(shí)，但也是口服抗凝治療的適應(yīng)證。多數(shù)情況下，中等強(qiáng)度的抗凝是合適的（INR在2.03.0）。當(dāng)血小板拮抗劑用于腦缺血的二級(jí)預(yù)防失敗時(shí)，有時(shí)也可用口服抗凝藥。這些試驗(yàn)及薈萃分析的結(jié)果表明，

3、在NVAF患者，不抗栓的患者年腦卒中發(fā)生率為4.5%，而口服抗凝治療的患者為1.4%，腦卒中危險(xiǎn)下降68%，抗凝治療時(shí)只要INR維持于適當(dāng)?shù)姆秶?.03.0），其大出血沒有顯著增加?？寡“逅幬锇⑺酒チ忠材苁筃VAF患者的卒中危險(xiǎn)減少約25%，但遠(yuǎn)小于華法林的益處。適當(dāng)強(qiáng)度的抗凝（尤其是用華法林）能使NVAF卒中率減少約70%，死亡率減少26%，而阿司匹林減少卒中率26%，減少死亡率約10%。因此，在AF患者的卒中預(yù)防方面，華法林抗凝可減少2/3的卒中危險(xiǎn)，對(duì)瓣膜病/非瓣膜病AF均有效；口服抗血小板藥物也有效，但療效顯著低于華法林，這巳成為絕大多數(shù)學(xué)者的共識(shí)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上的優(yōu)勢二華法林常見的

4、不良反應(yīng)華法林是把“雙刃劍”。在減少栓塞的同時(shí)增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，在使用過程中可能出現(xiàn)華法林過量或不足的后果，即出現(xiàn)出血或血栓栓塞。不良反應(yīng)分級(jí)方法：分為小事件、嚴(yán)重事件和威脅生命或致命性事件4個(gè)等級(jí)。出血事件中，小事件指無需額外醫(yī)療消費(fèi)或醫(yī)療處理，僅需觀察，如鼻出血、牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)、淤斑、痔瘡出血及鏡下血尿；嚴(yán)重出血事件是指需要治療的出血事件，如消化道出血、肉眼血尿（持續(xù)2d以上）、咯血，如需輸血，需血量在400ml以下；威脅生命或致命性出血定義為因出血而導(dǎo)致心跳呼吸停止，或需要外科干預(yù)，或出現(xiàn)不可逆的嚴(yán)重后果，如心肌梗死（心梗）、顱內(nèi)出血、貧血（紅細(xì)胞壓積小于0.20）、收縮壓低于90

5、mmHg或失血600ml以上。血栓栓塞事件中，小血栓栓塞事件如淺表性血栓性靜脈炎；嚴(yán)重血栓栓塞事件是指需要住院治療但未達(dá)到威脅生命或致命性事件診斷標(biāo)準(zhǔn)的事件，如短暫性腦缺血發(fā)作或可疑卒中、復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成、肺栓塞不伴有呼吸和血流動(dòng)力學(xué)障礙；威脅生命或致命性血栓栓塞事件包括巨大肺栓塞，心肌梗死需要急診手術(shù)干預(yù)，腦卒中遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥以及系統(tǒng)性栓塞威脅生命甚至造成死亡。分析出血或血栓栓塞事件發(fā)生時(shí)間時(shí)，以首發(fā)事件的時(shí)間為觀察終點(diǎn)；以大出血或小出血事件為觀察終點(diǎn)時(shí)，以相應(yīng)的首次大出血或小出血事件發(fā)生時(shí)間為記錄時(shí)間；同時(shí)具有2種以上的抗凝適應(yīng)證，則以相對(duì)嚴(yán)重事件為主要觀察指標(biāo)。三現(xiàn)行對(duì)策1使用之

6、前應(yīng)向患者及家屬宣傳抗栓治療的重要性及其使用的方法、注意事項(xiàng)、監(jiān)測的必要性，以得到患者及家屬的理解、支持及積極配合。（提高用藥順應(yīng)性）2初始量從小劑量開始。3用藥前后血凝分析，觀察國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）指標(biāo)。華法林劑量調(diào)整后數(shù)天（48-72h）INR才會(huì)變化，因此劑量調(diào)整不要太頻繁。4密切監(jiān)測不良反應(yīng)四目前對(duì)于華法林的研究熱點(diǎn)基因多態(tài)性能夠影響個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)，藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics）的研究目的在于尋找個(gè)體基因型對(duì)藥物反應(yīng)的作用，繼而幫助優(yōu)化藥效并減少藥物的副作用。當(dāng)前許多藥物基因組學(xué)的信息是基于基因多態(tài)性的相關(guān)性研究，這些基因編碼藥物代謝酶、運(yùn)載體、受體，以及與藥物

7、信號(hào)途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)等。華法林在體內(nèi)的抗凝效果主要取決于細(xì)胞色素CYP2C9及維生素K還氧化物還原酶復(fù)合體VKORC1的活性，這二者的活性在人群中呈遺傳多態(tài)性分布，并且這種遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異。為了獲得最佳的治療效果并承受最低的治療風(fēng)險(xiǎn),有必要將CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性的檢測作為華法林給藥劑量和維持劑量的指導(dǎo)依據(jù)。據(jù)Anderson等報(bào)道通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，口服華法林初始抗凝治療時(shí)參考基因指導(dǎo)和臨床因素可以提咼初始劑量的準(zhǔn)確性和有效性。五可選研究方向現(xiàn)在華法林較為普遍的監(jiān)測模式是先用藥后監(jiān)測INR值這樣的方式藥物起效慢、操作繁瑣、病人易產(chǎn)生抵觸情緒、并仍有較高風(fēng)險(xiǎn)。

8、而先確定基因型再進(jìn)行用藥的方式更加安全可靠也是個(gè)體化用藥的發(fā)展方向?？蛇M(jìn)行的試驗(yàn)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對(duì)深靜脈栓塞患者華法林使用劑量和抗凝效果的影響1研究對(duì)象：深靜脈栓塞患者靜脈栓塞是由于靜脈中血液粘稠度過高而引起的靜脈堵塞。深靜脈：在小腿部有脛前、脛后和腓靜脈、脛后和腓靜脈匯合成為脛腓干，與脛前靜脈連接后即成為腘靜脈，進(jìn)入內(nèi)收肥管后成股淺靜脈。在大腿上部，股淺與股深靜脈匯合而成為骼總靜脈，越過腹股溝韌帶，稱骼外靜脈。對(duì)照組健康人群1.1選擇深靜脈栓塞的患者是因?yàn)椋簢鴥?nèi)還無研究；研究對(duì)象較易獲得；治療效果比較明顯。2需控制變量：年齡、性別體重、身高、白蛋白水平、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)

9、準(zhǔn)化比值(INR)、華法林劑量。3基因測序方法：兩種基因的作用原理：華法林是由S華法林和R華法林組成的消旋體，在體內(nèi)S華法林反映了60%70%的抗凝活性，而R華法林占30%40%。華法林在肝臟中代謝依賴于細(xì)胞色素P450,體內(nèi)有多種細(xì)胞色素P450。S華法林主要由細(xì)胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9,CYP2C9)代謝，故CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)華法林劑量影響較大。維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1(vitaminKepoxidereductasesubunit1,VKORC1)基因定位于16號(hào)染色體短臂。VKORC1是維生素K循環(huán)中的關(guān)鍵酶，華法林因抑制該酶而阻斷維生素K以輔

10、因子形式參與羧化酶的催化反應(yīng)，抑制了凝血因子的功能活性，從而產(chǎn)生抗凝作用。3.1PCR技術(shù)3.1.1DNA樣本收集每名患者采集靜脈血2mL至乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，全血離心，棄上層血漿，分裝，提取DNA。3.1.2基因型檢測CYP2C9和VKORC1或者3.2基因芯片技術(shù)(genechip)(應(yīng)用較少，只是設(shè)想。)基因芯片的測序原理是雜交測序方法，即通過與一組已知序列的核酸探針雜交進(jìn)行核酸序列測定的方法，在一塊基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探針。當(dāng)溶液中帶有熒光標(biāo)記的核酸序列TATGCAATCTAG，與基因芯片上對(duì)應(yīng)位置的核酸探針產(chǎn)生互補(bǔ)匹配時(shí)，通過確定熒光強(qiáng)度最強(qiáng)的探針位置，獲得一組序列完全互補(bǔ)的探針序列。據(jù)此可重組出靶核酸的序列。4華法林服藥方案按照基因不同分組，并且照現(xiàn)有計(jì)算公式得出的劑量給予華法林。可隨INR的變化改變劑量。5數(shù)據(jù)收集51嚴(yán)格監(jiān)測INR52記錄藥物不良反應(yīng)(一般性出血、皮疹、胃腸道不適、嚴(yán)重出血反應(yīng)等)以及臨床栓塞性事件。6統(tǒng)計(jì)7