蒽環(huán)類化療藥物對心臟毒性的防治

1、蒽環(huán)類化療藥品對心臟毒性防治第1頁防治蒽環(huán)類化療藥品心臟毒性當(dāng)前治療血液腫瘤和實體腫瘤蒽環(huán)類藥品包含柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、鹽酸多柔比星、表柔比星、阿柔比星、米托蒽醌、吡喃多柔比星、脂質(zhì)體多柔比星、脂質(zhì)體柔紅霉素、脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素。第2頁防治蒽環(huán)類化療藥品心臟毒性蒽環(huán)類藥品是血液腫瘤和實體腫瘤（急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卵巢癌等）基石類藥品。首先，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療中，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南均必定了蒽環(huán)類藥品地位和作用，推薦化療藥品以下。蒽環(huán)類紫杉類抗代謝藥非紫杉醇

2、類微血管形成抑制劑。其次，蒽環(huán)類藥品在血液惡性腫瘤治療中也彰顯了其基石地位。非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤急性髓細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病。早期監(jiān)測并提前預(yù)防蒽環(huán)類藥品心臟毒性需要清楚地了解其相關(guān)心臟毒性分類、特點、作用機(jī)理及怎樣監(jiān)測和預(yù)防，從而使患者有更加好獲益。第3頁蒽環(huán)類藥品相關(guān)心臟毒性分類急性心臟毒性在給藥后幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)急性左心衰。慢性心臟毒性在化療1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功效障礙，最終可造成心衰。遲發(fā)性心臟毒性在化療后多年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等。第4頁蒽環(huán)類藥品相關(guān)心臟毒性分類蒽環(huán)類藥品慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累計劑量相關(guān)

3、，所以限制其累計劑量能夠降低心臟毒性發(fā)生率。蒽環(huán)類藥品最大累計劑量見表1，第5頁蒽環(huán)類藥品相關(guān)心臟毒性分類多柔比星累計劑量與心衰發(fā)生關(guān)系見表2，第6頁蒽環(huán)類藥品相關(guān)心臟毒性分類蒽環(huán)類藥品間劑量換算見表3第7頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性特點蒽環(huán)類藥品心臟毒性含有以下特點。蒽環(huán)類藥品慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累計劑量呈正相關(guān)；低劑量蒽環(huán)類藥品也可能引發(fā)心臟毒性；蒽環(huán)類藥品對心臟器質(zhì)性損害從首次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)。第8頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性特點蒽環(huán)類藥品治療后前幾年中，超出50%患者發(fā)生心臟后負(fù)荷增加或收縮能力下降。大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生心臟損害，而且伴隨時間延長損害越顯著，呈進(jìn)展性與不可逆性。而且，

4、蒽環(huán)類藥品沒有絕正確安全劑量，低劑量蒽環(huán)類藥品也可能引發(fā)心臟毒性，可能是因為個體差異，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥品相關(guān)基因差異性造成其對蒽環(huán)類藥品易感性不一樣。第9頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性發(fā)生機(jī)理蒽環(huán)類藥品心臟毒性機(jī)理較復(fù)雜，還未完全明確。有研究認(rèn)為可能是自由基攻擊，造成細(xì)胞線粒體損傷，使得ATP、GTP生成降低，干擾鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，膜結(jié)構(gòu)改變，酶活性改變等。也有研究顯示，蒽環(huán)類藥品誘導(dǎo)心臟毒性主要作用機(jī)制是形成含蒽環(huán)類藥品-三價鐵復(fù)合物自由基。心臟是人體最大耗能器官，線粒體是能量主要起源，所以心臟線粒體非常豐富，是產(chǎn)生活性氧簇（ROS）根源，且心臟比其它組織缺乏去除自由基酶（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷

5、胱甘肽過氧化物酶），其抗氧化作用較弱，因而更易產(chǎn)生心臟毒性。第10頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性診療概要蒽環(huán)類藥品心臟毒性診療主要包含以下方面。經(jīng)過心臟不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）及心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB）進(jìn)行診療判定，EMB是公認(rèn)評定蒽環(huán)類藥品心臟毒性最為敏感、最特異方法；進(jìn)行必要監(jiān)測與檢驗，如超聲心動圖、肌鈣蛋白、心電圖、心內(nèi)膜心肌活檢等；預(yù)防或降低蒽環(huán)類藥品心臟毒性事件發(fā)生以及對其進(jìn)行治療。第11頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性診療藥品心臟毒性是指含有下面1項或多項。左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低心肌病，表現(xiàn)為整體功效降低或室間隔運(yùn)動顯著降低；充血性心衰（CHF）相關(guān)癥狀；CHF相關(guān)體征，如第3心

6、音奔馬律、心動過速，或二者都有；LVEF較基線降低最少5%至絕對值55%，伴隨CHF癥狀或體征；或LVEF降低最少10%至絕對值55%，未伴有癥狀或體征。第12頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性監(jiān)測與檢驗蒽環(huán)類藥品心臟毒性病理學(xué)改變以下。光鏡：心肌水腫，細(xì)胞消失，間質(zhì)纖維化，局部廣泛心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫斷裂，心肌細(xì)胞空泡化。第13頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性監(jiān)測與檢驗蒽環(huán)類藥品心臟毒性慣用監(jiān)測方法包含LVEF和左室縮短軸分?jǐn)?shù)（FS），可區(qū)分危險人群，對預(yù)防心衰有主要意義。然而，LVEF常會低估心臟損傷，LVEF正常者也可有亞臨床心功效損傷。所以，

7、LVEF對早期亞臨床心臟疾病監(jiān)測并不敏感。Pro-BNP（腦納肽）測定對無癥狀心衰檢測有重大意義。應(yīng)用蒽環(huán)類藥品化療患者生物標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白（cTn）T/TnI水平顯著增高，且與心臟舒張功效不全相關(guān)。在出現(xiàn)顯著LVEF改變前，cTnT/TnI即可監(jiān)測到多柔比星等蒽環(huán)類藥品造成早期心臟毒性。第14頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性監(jiān)測與檢驗另外，對于化療、靶向藥品和放療造成心血管毒性，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）臨床實踐指南指出，對于輔助治療給予蒽環(huán)類藥品和（或）曲妥珠單抗患者要進(jìn)行心臟監(jiān)測，對心功效進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，包含基線值及治療后第3、6、9個月，觀察到12個月甚至更長時間。治療期間或治療后如有臨床指征，

8、應(yīng)重復(fù)監(jiān)測。美國心臟學(xué)會（AHA）推薦，對患者給予蒽環(huán)類藥品治療時，要親密監(jiān)測心功效，LVEF降低超出10%時，提議選擇更靈敏方法進(jìn)行監(jiān)測，比如，動態(tài)監(jiān)測cTn等。第15頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性預(yù)防與治療蒽環(huán)類藥品心臟毒性高?；颊甙河懈哐獕翰∈氛?、原有心血管疾病者、先前接收過蒽環(huán)類藥品化療或者放射治療、年輕患者、年紀(jì)65歲成人、非-美洲后代、女性、21-三體綜合征患者等。降低蒽環(huán)類藥品心臟毒性辦法以下：限制蒽環(huán)類藥品累計劑量；改變給藥方法；使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥品。第16頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性預(yù)防與治療對于化療、靶向藥品和放療造成心血管毒性，ESMO臨床實踐指南指出，為降低心臟毒性，應(yīng)考慮并計劃在全

9、部心臟毒性高?；颊咧惺褂弥|(zhì)體多柔比星和使用適當(dāng)心臟保護(hù)藥品如右丙亞胺、受體阻滯劑、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管擔(dān)心素受體拮抗劑（ARB）。關(guān)于心臟保護(hù)藥品8個隨機(jī)對照研究發(fā)覺，除右丙亞胺，其它心臟保護(hù)藥品對蒽環(huán)類藥品所致心臟毒性都無顯著保護(hù)作用。右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥品心臟毒性且不影響其療效。-，右丙亞胺進(jìn)入中國蒽環(huán)類藥品心臟毒性防治指南。第17頁蒽環(huán)類藥品心臟毒性預(yù)防與治療右丙亞胺使用方法及注意事項以下。使用時間：首次使用蒽環(huán)類藥品應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺，能夠有效預(yù)防蒽環(huán)類藥品心臟毒性。使用劑量：右丙亞胺與蒽環(huán)類藥品劑量比為10201（推薦右丙亞胺ADM=201，右丙亞胺DNR

10、=201，右丙亞胺EPI=101，右丙亞胺MIT=501，右丙亞胺脂質(zhì)體多柔比星=101）。使用方法：用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200 ml，快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥品。心臟毒性治療：對癥處理；心衰時應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥品ACEI、ARB和受體阻滯劑；心臟保護(hù)劑。第18頁小結(jié)蒽環(huán)類藥品是有效抗腫瘤藥品，但其造成嚴(yán)重心臟毒性影響了其在臨床上廣泛應(yīng)用。蒽環(huán)類藥品心臟毒性，除了患者和藥品本身原因以外，也與臨床醫(yī)生重視不夠相關(guān)。當(dāng)前針對心臟毒性腫瘤學(xué)臨床試驗，極少關(guān)注無癥狀左室功效不全，即使有心衰表現(xiàn)，也常被忽略。監(jiān)測、防治由蒽環(huán)類藥品所致心臟毒性，需要腫瘤科