抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、抗心律失常藥品臨床應(yīng)用進(jìn)展 云南省第一人民醫(yī)院心內(nèi)科 云南省心律失常診治研究中心 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委心律失常介入培訓(xùn)基地張 進(jìn)第1頁(yè)內(nèi)容介紹一、抗心律失常藥品當(dāng)前現(xiàn)實(shí)狀況及挑戰(zhàn)二、抗心律失常藥品發(fā)展歷史及當(dāng)前分類三、常見(jiàn)AAD再評(píng)價(jià)四、新型AAD評(píng)價(jià)五、總結(jié)新型AAD特點(diǎn)及未來(lái)發(fā)展模式第2頁(yè)一、抗心律失常藥品：現(xiàn)實(shí)狀況與挑戰(zhàn)1、藥品依然是各種心律失常一線治療。2、當(dāng)前AADs除受體阻滯劑外，沒(méi)有十分理想藥品，其共同特征是：多離子通道阻滯劑，抗心律失常和致心律失常作用并存(取得性長(zhǎng)QT致TdP) 。3、CAST驗(yàn)之后，III類抗心律失常藥品地位不停提升。第3頁(yè)一、抗心律失常藥品：現(xiàn)實(shí)狀況與挑戰(zhàn)4、藥品能

2、夠治標(biāo)（改進(jìn)電生理特征、抑制心律失常），但不治本。5、非抗心律失常藥品療效意外驚人，如ACEI、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物能夠有效降低房顫、降低猝死、降低總死亡率。第4頁(yè) 二、心律失常藥品治療歷史漫長(zhǎng)而艱辛第5頁(yè)二、抗心律失常藥品分類 第6頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià) a類奎尼?。?Quinidine ）再評(píng)價(jià)：當(dāng)前地位：因?yàn)榭岫≥^在大劑量時(shí)能夠阻止Ito電流，降低2相折返，因而在治療Brugada綜合癥、短QT綜合癥、惡性早期復(fù)極綜合癥惡性心律失常得到了廣泛國(guó)際認(rèn)可現(xiàn)實(shí)狀況：奎尼丁嚴(yán)重短缺使其成為孤兒藥品（orphan drug），被以色列及荷蘭科學(xué)家稱為當(dāng)前“全球范圍內(nèi)重大醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)”。

3、Viskin S, Wilde AA. J AM COLL Cardiol，,61:2383-2387 第7頁(yè)缺藥形勢(shì)十分嚴(yán)峻綠色代表有奎尼丁提供，紅色代表無(wú)奎尼丁提供，黃色代表限制提供，白色代表無(wú)數(shù)據(jù)反饋第8頁(yè)a 類AAD再評(píng)價(jià)： 普魯卡因胺用于室上性和室性心律失常治療，也用于預(yù)激綜合征房顫合并快速心率，或判別不清寬QRS心動(dòng)過(guò)速。 在歐美國(guó)家至今還是一線藥品，但在我國(guó)無(wú)藥供給。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第9頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)c類氟卡尼（Flecainide）再評(píng)價(jià)： 適應(yīng)癥1：在歐美國(guó)家，是不伴有器質(zhì)性心臟病心房顫動(dòng)一線用藥（first line)。其轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性房顫效率遠(yuǎn)高于當(dāng)前臨床

4、慣用胺碘酮。 我國(guó)現(xiàn)實(shí)狀況：CAST試驗(yàn)以來(lái)該藥從來(lái)未被引進(jìn)中國(guó)或者在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)。第10頁(yè) c類氟卡尼（Flecainide）再評(píng)價(jià)：適應(yīng)癥2：Brugada綜合癥藥品激發(fā)試驗(yàn)經(jīng)典用藥，對(duì)該病診療及判別診療極具價(jià)值。適應(yīng)癥3：短QT綜合癥及受體阻滯劑無(wú)效、重復(fù)發(fā)作暈厥多CPVT(兒茶酚胺敏感多型性室速)，被國(guó)際教授推薦為IIa類適應(yīng)癥。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第11頁(yè)我國(guó)現(xiàn)有c類藥c類藥我國(guó)現(xiàn)慣用者為普羅帕酮、莫雷西嗪?？捎糜谑疑闲浴⑹倚孕穆墒С?。因?yàn)轱@著負(fù)性肌力作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功效不全時(shí)耐受性下降，在伴有器質(zhì)性心臟病室性心律失常治療中應(yīng)慎用三、抗心律失常藥品再

5、評(píng)價(jià)第12頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)類抗心律失常藥品受體阻滯劑再評(píng)價(jià)： 阻滯劑可降低室顫發(fā)生率。 全部指南和教授共識(shí)幾乎一致地認(rèn)可阻滯劑在治療心律失常中地地位。 在室性心律失常風(fēng)暴中，阻滯劑效果十分顯著。 控制房顫心室率為類適應(yīng)癥。 聯(lián)合抗心律失常治療時(shí)，十分推薦阻滯劑聯(lián)合胺碘酮。 能夠作為抗心律失常藥品治療基石。第13頁(yè)納多洛爾和普萘洛爾在LQTS不一樣亞型選擇納多洛爾是一個(gè)長(zhǎng)效非選擇性受體阻滯劑。藥品半衰期20-二十四小時(shí)，其長(zhǎng)效性使患者順應(yīng)性顯著提升。納多洛爾除具有抗交感作用外，還展現(xiàn)使用依賴性抑制峰鈉電流和提升膜穩(wěn)定性。普萘洛爾獨(dú)特阻滯晚鈉電流，顯著縮短QTc。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)

6、第14頁(yè)納多洛爾和普萘洛爾在LQTS不一樣亞型選擇HRSEHRAAPHRS推薦有長(zhǎng)QT綜合癥患者首選長(zhǎng)期有效非選擇性受體阻滯劑（除非有哮喘），如納多洛爾和緩釋普萘洛爾。美托洛爾不應(yīng)該作為有癥狀LQT1和LQT2型患者首選藥品。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第15頁(yè)納多洛爾和普萘洛爾在LQTS不一樣亞型選擇對(duì)于LQT2， 長(zhǎng)期有效受體阻滯劑納多洛爾是降低死亡風(fēng)險(xiǎn)最有效受體阻滯劑。對(duì)于發(fā)生過(guò)心臟事件LQTS患者，緩釋普萘洛爾是最有效藥品。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第16頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)類抗心律失常藥胺碘酮抗心律失常作用明確，廣泛應(yīng)用于室性及室上性心律失常心血管副作用相對(duì)少，心臟外副作用較大。近年

7、來(lái)胺碘酮關(guān)注熱點(diǎn)主要為：房顫治療圍手術(shù)期房顫防治:降低連續(xù)性房顫消融術(shù)中消融量，縮短手術(shù)時(shí)間。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)室性心律失常治療方面新文件較少第17頁(yè)胺碘酮可能不合理用藥情況：用于控制房早、竇性心動(dòng)過(guò)速。靜脈應(yīng)用胺碘酮患者直接給予靜脈維持量，而未應(yīng)用負(fù)荷量。患者不是在負(fù)荷量即刻開(kāi)始應(yīng)用維持量，而延遲應(yīng)用維持量。首劑負(fù)荷劑量較小。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第18頁(yè)胺碘酮使用注意事項(xiàng)ECG改變：QT間期延長(zhǎng)并可能出現(xiàn)U波，此證實(shí)了它藥理作用而非毒性反應(yīng)副作用：可達(dá)龍含碘，可能使甲狀腺功效發(fā)生改變，注意使用最小維持量以防止或使不良反應(yīng)降至最小。盡可能采取滴注以防止發(fā)生靜脈炎。靜脈用藥只能加入5%葡萄糖液，且

8、不得與其它制劑混合普通負(fù)荷量為二周內(nèi)10克，但中國(guó)人體重小，所以也可二周內(nèi)7克。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第19頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)類抗心律失常藥伊布利特（ Ibutilide ）評(píng)價(jià) 1、1996年4月FDA同意用于新近（0-90天）發(fā)生連續(xù)性房顫和房撲快速?gòu)?fù)律。2、當(dāng)前許多國(guó)家已經(jīng)廣泛用于房顫和房撲快速?gòu)?fù)律，我國(guó)正式上市。3、許多臨床試驗(yàn)證實(shí)其在房顫和房撲復(fù)律中有效性和安全性。第20頁(yè)第21頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià) 2、伊布利特輔助房顫射頻消融術(shù)治療，能夠提升手術(shù)成功 率，有效預(yù)防復(fù)發(fā)。1、伊布利特安全高效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房撲、房顫。3、伊布利特對(duì)射頻消融術(shù)中、術(shù)后房性心動(dòng)過(guò)速療效獨(dú)特。

9、4、伊布利特與胺碘酮適用可提升房撲、房顫轉(zhuǎn)復(fù)率，且 并未增加致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。類抗心律失常藥伊布利特適應(yīng)癥第22頁(yè)第23頁(yè)影響轉(zhuǎn)復(fù)原因、Tdp危險(xiǎn)原因識(shí)別影響轉(zhuǎn)復(fù)原因：用藥前心律失常連續(xù)時(shí)間及患者左房直徑。Tdp危險(xiǎn)原因識(shí)別：低鉀、低鎂、利尿；器質(zhì)性心臟?。ㄐ乃?、心梗）、高齡、女性。三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)第24頁(yè)三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià)類抗心律失常藥決奈達(dá)隆(dronedarone)評(píng)價(jià)3月美國(guó)FDA同意用于AF治療在AF復(fù)律上與撫慰劑相同 歐洲(ESC)和美國(guó)(ACCF/AHA/HRS)指南推薦用于AF復(fù)律后維持竇律DIONYSOS試驗(yàn)： dronedarone與amiodarone頭對(duì)頭對(duì)

10、比維持竇律不及amiodarone(58% vs 37%)第25頁(yè)決奈達(dá)隆限用于陣發(fā)性和連續(xù)性房顫病人轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后,當(dāng)病人心律為房顫時(shí)，不應(yīng)使用。不能用于永久性房顫、心衰和左心室收縮功效障礙病人假如房顫復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮停藥假如過(guò)去使用胺碘酮或其它抗心律失常藥發(fā)生過(guò)肝、肺損害，不應(yīng)使用決奈達(dá)隆應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)定時(shí)監(jiān)測(cè)肺、肝臟功效和心律，開(kāi)始使用數(shù)周內(nèi)更應(yīng)親密監(jiān)測(cè)肝功效三、抗心律失常藥品再評(píng)價(jià) EMA關(guān)于限制使用決奈達(dá)隆意見(jiàn)第26頁(yè)四、新型AAD評(píng)價(jià)第27頁(yè)1、新型類抗心律失常藥-伐諾司林伐諾司林（vanoxerine） 含有Ikr通道、L型鈣離子通道、鈉離子通道多通道阻滯作用，心臟內(nèi)外毒副作用小。C

11、OR-ART研究證實(shí)：伐諾司林單次口服可有效轉(zhuǎn)復(fù)小于7天房撲和房顫，藥品含有良好安全性。年RESTORE SR研究證實(shí)：400mg伐諾司林單次口服可有效轉(zhuǎn)復(fù)小于7天房撲和房顫，有結(jié)構(gòu)性心臟病患者發(fā)生惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加。第28頁(yè)2、新型類抗心律失常藥-尼非卡蘭尼非卡蘭（nifekalant）為單純Ikr阻滯劑，不影響竇性心律及心功效，副作用小。起效快，代謝快。為廣譜抗心律失常藥品，在致命性心律失常治療上和胺碘酮形成互補(bǔ)。CFDA同意上市。第29頁(yè)日本及歐美心肺復(fù)蘇指南對(duì)尼非卡蘭3個(gè)首選連續(xù)性室速：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定室速行直流電復(fù)律無(wú)效時(shí)；血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定室速用于終止發(fā)作；ICD植入患者電風(fēng)暴時(shí)。多

12、型室速、室顫、無(wú)脈 型室速：直流電復(fù)律無(wú)效時(shí)；重復(fù)發(fā)作者用于終止發(fā)作。房撲用于恢復(fù)竇性心律時(shí)。第30頁(yè)尼非卡蘭不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為QT延長(zhǎng),有會(huì)發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。凡有連續(xù)性、難以糾正心衰，低鉀血癥，有Tdp發(fā)生史，明確LQTS者，妊娠或者哺乳期都應(yīng)該禁止使用。第31頁(yè)心房選擇性多通道阻滯劑，作用主要靶點(diǎn)為Ikur，也阻滯Ito、Ina，阻滯Ikr、Iks作用很弱。 它有靜脈和口服制劑，都在接收臨床試驗(yàn)， FDA已同意靜脈制劑用于房顫轉(zhuǎn)復(fù)。 3.心房選擇性離子通道阻滯劑-維納卡蘭(Vernakalant)第32頁(yè)維納卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)房顫有效性和安全性 糾治新發(fā)AF(7天)，有效轉(zhuǎn)復(fù)率61%vs撫慰

13、5%(p0.0001)，轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間在8min左右 最常見(jiàn)不良反應(yīng)有味覺(jué)異常、打噴嚏、感覺(jué)異常、惡心、 低血壓，都不影響用藥 口服Vernakalant有效地維持竇律，但需等候3期臨床試驗(yàn)結(jié)果 室律失常治療尚無(wú)臨床資料，按理是無(wú)效第33頁(yè)4、選擇性晚鈉電流抑制劑- GS-458967晚鈉電流在心室復(fù)極中作用“棘形”峰鈉電流后出現(xiàn)微弱、連續(xù)鈉內(nèi)流即晚鈉電流INaL參加了心室復(fù)極全過(guò)程。晚鈉電流INaL特點(diǎn)是連續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)百毫秒），電流幅度較?。ú怀龇邂c電流峰值1），所以，影響原因多、穩(wěn)定性差。第34頁(yè)病理性心肌中INaL異常升高是惡性心律失常主要離子基礎(chǔ)病理性心肌中INaL（C）較正常心?。ˋ）

14、顯著增加, 復(fù)極時(shí)間（D）較正常心?。ˋ）顯著延長(zhǎng)。增加INaL造成了鈉內(nèi)流增加和鈉鈣交換體(NCX)活性增強(qiáng),結(jié)果引發(fā)鈣超載（C,紅圓點(diǎn)）。造成了早后除極、遲后除極及惡性心律失常第35頁(yè)GS-458967在室性心律失常治療中獨(dú)特優(yōu)勢(shì)GS-458967對(duì)心室肌INaL產(chǎn)生抑制作用半有效濃度（IC50）比抑制峰鈉電流IC50低100倍，所以治療濃度下， GS-458967只影響心室肌INaL，而不影響峰鈉電流，不影響心室肌除極速度和幅度，不會(huì)造成傳導(dǎo)遲緩和折返激動(dòng)形成。GS-458967有效抑制試驗(yàn)性室性心律失常發(fā)生，而不會(huì)發(fā)生致心律失常作用。Heart Rhythm.;10(7):1036-4

15、3Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology.;10:e004331第36頁(yè) 2.非選擇性晚鈉電流抑制劑-雷諾嗪(Ranolazine) Ranolazine同意用于慢性心絞痛治療。 抑制心房峰鈉電流（INa）和心室晚鈉電流（ INaL ）：治療濃度下（ 1-10mol/L ) ， Ranolazine抑制心房INa和心室肌INaLIC50比抑制心室肌峰鈉電流IC50低40倍), 所以， Ranolazine在治療濃度下，含有選擇性抗房性和室性心律失常作用。 第37頁(yè) 臨床研究結(jié)果：治療濃度下（ 1000mg Bid/天）不阻斷快心室肌細(xì)胞峰鈉電

16、流也不延長(zhǎng)或輕度延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，其致室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在MERLIN-TIMI36研究中，雷諾嗪能夠顯著抑制6560例急性非ST段抬高型心肌梗死患者室速（大于8次）及陣發(fā)性房顫發(fā)生頻率。 Circulation. 116(15):1647-52.；Europace. 17(1):32-7。 RAFFAELLO study證實(shí)：雷諾嗪500-mg 或者750 mg bid 能夠降低連續(xù)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)。Heart Rhythm. May;12(5):872-8.HARMONY trial證實(shí)：雷諾嗪750 mg bid 聯(lián)合225mg決奈達(dá)龍 bid，能夠降低陣發(fā)性房顫 43% 負(fù)荷。

17、 Circ Arrhythm Electrophysiol. ;8:1048-1056.第38頁(yè)NSTEMI-ACS患者應(yīng)用雷諾嗪750mg-1000mg Bid，顯著降低VT發(fā)生率(p70次/分穩(wěn)定性心絞痛(歐洲)。 SHIFT研究證實(shí)： Ivabradine可用于竇性心率大于75次/分伴有心功效II-III級(jí)慢性心衰患者，可與阻滯劑聯(lián)用，或用于阻滯劑禁用者。 用于不適當(dāng)竇速，可與阻滯劑聯(lián)用，或用于阻滯劑禁用者， 作用強(qiáng)度是劑量和心率依賴。第43頁(yè)4.硝酸鹽衍生物-Nicorandil（尼可地爾）電生理作用 Nicorandil作為有機(jī)硝酸鹽，它是NO供體，激活鳥(niǎo)苷 酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞cGM

18、P，擴(kuò)張血管平滑肌，緩解 心絞痛。 激活心肌細(xì)胞ATP敏感性K通道，增加鉀外流，縮短QT 間期，用于 LQTS (先天或取得性)引發(fā)促心律失常。第44頁(yè)臨床應(yīng)用 現(xiàn)FDA同意用于穩(wěn)定性心絞痛 10-20mg Bid， 頭痛者5mg Bid 遞減。 用于LQTS 促心律失常僅個(gè)例匯報(bào)。第45頁(yè)5. A1受體激動(dòng)劑-腺苷和替卡地松（ Tecadenoson ）電生理作用激活A(yù)1受體，中止PSVT。 非選擇性A1受體激動(dòng)劑腺苷激活血管平滑肌A2a、A2b、A3受體亞型，引發(fā)血管擴(kuò)張、血壓下降， 產(chǎn)生潮紅(18%)、呼吸困難(12%)、胸痛(7%)。選擇性A1受體激動(dòng)劑替卡地松選擇性激活A(yù)1受體，較少引發(fā)低血壓及負(fù)性肌力不良反應(yīng)。 第46頁(yè)臨床應(yīng)用 快速中止陣發(fā)性室上速。 替卡地松-TEMPEST試驗(yàn)（3期臨床試驗(yàn)），多中心撫慰劑對(duì)照，室上速轉(zhuǎn)復(fù)率90.3%(撫慰劑6.7%)，潮紅4%、呼吸困難2.6%、胸痛3%。 Circulation. ;111:3202-3208. AF心率控制已完成二期臨床試驗(yàn)，提醒可用于短期心率控制。第47頁(yè)替卡地松有效性和安全性分析）第48頁(yè)五、新型AAD特點(diǎn)及未來(lái)發(fā)展模式1.當(dāng)前同意應(yīng)用于臨床新藥不多，新藥對(duì)心房選擇作用大于心室，抗