神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件

1、 醫(yī)學(xué)部神經(jīng)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)心理學(xué)系醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)Medical Neurobiology 醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)第 六 章-第十五章第二篇 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽第 六 章-第十五章第二篇 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽一、概念 神經(jīng)遞質(zhì) (neurotransmitter):主要是指一些在化學(xué)突觸傳遞過程中從突觸前膜釋放，作為一種信使作用于突觸后神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞上的相應(yīng)受體，引起突觸后電位改變或效應(yīng)細(xì)胞特定的功能改變的一類神經(jīng)活性物質(zhì)。神經(jīng)調(diào)質(zhì) (neuromodulator):是神經(jīng)元產(chǎn)生的一類化學(xué)活性物質(zhì)，其本身不直接進(jìn)行跨突觸信息傳遞，只是起調(diào)制傳統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的作用。一

2、、概念 神經(jīng)遞質(zhì) (neurotransmitter):主神經(jīng)遞質(zhì)的主要特征突觸前存在遞質(zhì)的合成系統(tǒng)； 常儲(chǔ)存于突觸前神經(jīng)終末的囊泡中； 當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到來時(shí)釋放； 作用于突觸后膜特異性受體上；可引起效應(yīng)細(xì)胞特定的功能改變或突觸后膜電位改變；神經(jīng)遞質(zhì)的主要特征突觸前存在遞質(zhì)的合成系統(tǒng)； 在發(fā)揮生理效應(yīng)之后，通過滅活機(jī)制可迅速終止其生理效應(yīng)；直接外加于突觸可引起與刺激神經(jīng)同樣的效應(yīng)； 刺激神經(jīng)或直接外加引起的效應(yīng)能同樣為特異性拮抗劑所阻斷。在發(fā)揮生理效應(yīng)之后，通過滅活機(jī)制可迅速終止其生理效應(yīng)；神經(jīng)調(diào)質(zhì)的特征由神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或其它分泌細(xì)胞分泌，對(duì)主遞質(zhì)起調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)主遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢的釋放及其

3、基礎(chǔ)活動(dòng)水平影響突觸后細(xì)胞對(duì)遞質(zhì)的反應(yīng)性，對(duì)遞質(zhì)的效應(yīng)起調(diào)制作用。神經(jīng)調(diào)質(zhì)的特征由神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或其它分泌細(xì)胞分泌，對(duì)主遞神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件1935年Henry Dale提出，神經(jīng)細(xì)胞各終末部位所釋放的遞 質(zhì)應(yīng)是同樣的。1957年Eccles概括為一種神經(jīng)元釋放一種遞質(zhì)的Dale氏原則。1979年以后，隨著組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽和其他遞質(zhì)共存于同一根神經(jīng)纖維終末中。遞質(zhì)共存(transmitter coexistence)：是指一個(gè)神經(jīng)元產(chǎn)生和釋放兩種以上的神經(jīng)遞質(zhì)和（或）神經(jīng)調(diào)質(zhì)的現(xiàn)象。遞質(zhì)共存 1935年Henry Dale提出，神經(jīng)細(xì)胞各終末部位

4、所釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件共存遞質(zhì)的可能作用方式 兩種遞質(zhì)均可穿過突觸間隙間隙于突觸后細(xì)胞上相同的或不同的受體；一種遞質(zhì)激活一種突觸后受體，同時(shí)封閉另一種類型的受體；一種遞質(zhì)作用于突觸后細(xì)胞，另一種遞質(zhì)則作用于突觸前末梢的自身受體（autoreceptor），行使遞質(zhì)釋放的反饋調(diào)節(jié)； 一種遞質(zhì)作用于突觸后細(xì)胞，一種遞質(zhì)作用于其它神經(jīng)末梢上的受體，起突觸前調(diào)節(jié)作用； 一種遞質(zhì)作用于一類細(xì)胞，一種遞質(zhì)作用于另一類細(xì)胞。 共存遞質(zhì)的可能作用方式 兩種遞質(zhì)均可穿過突觸間隙間隙于突觸貓紋狀體中DA與CCK共存貓紋狀體中DA與CCK共存神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)調(diào)質(zhì)的比較神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)調(diào)質(zhì)的比較第六章 乙酰膽堿 (

5、acetylcholine，ACh)1867年 化學(xué)合成。1914年 Dale首先注意到ACh有擬副交感神經(jīng)作用1921年Otto Loewi用蛙心灌流實(shí)驗(yàn)證明了神經(jīng)化學(xué)傳遞（迷走素）的存在。1926年將迷走素確定為乙酰膽堿(acetylcholine，ACh) 。1921年Cannon發(fā)現(xiàn)刺激交感神經(jīng)時(shí)釋放“交感素”。1949年von Euler將交感素確定為去甲腎上腺素(norepinephrine， NE)。第六章 乙酰膽堿 (acetylcholine，ACh)18一、乙酰膽堿的生物合成膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿+輔酶A膽堿乙?；负铣葾Ch必須具備的三種物質(zhì)：膽堿乙?；?cholin

6、eacetylase，ChAc)：由膽堿能神經(jīng)元的 胞體合成，隨軸漿順向轉(zhuǎn)運(yùn)至末梢。乙酰輔酶A(acetyl coenzyme A)：是ACh合成中乙?；墓w，在線粒體內(nèi)通過三羧酸循環(huán)和-脂肪酸氧化生成。膽堿(choline)：從血流中攝取的卵磷脂水解；釋放至突觸間隙的ACh經(jīng)酶解后生成的膽堿被重?cái)z取，占總量的1/3-1/2一、乙酰膽堿的生物合成膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿+輔酶A膽堿乙ChAE:乙酰膽堿酯酶：突觸后，不能準(zhǔn)確反映Ach的分布ChAT:乙酰基轉(zhuǎn)移酶：特異酶，與ACH在CNS分布一致(標(biāo)志酶)ChAE:乙酰膽堿酯酶：突觸后，不能準(zhǔn)確反映Ach的分布Ch神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)

7、的滅活： - 酶降解（ACHE在1秒內(nèi)使ACh 1mmol/L失活） -前膜 重吸收 -自突觸間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞 - 被動(dòng)擴(kuò)散離開突觸神經(jīng)遞質(zhì)的滅活：二、膽堿能神經(jīng)元的分布（一）周圍神經(jīng)系統(tǒng)： 釋放ACh作為遞質(zhì)的神經(jīng)纖維，稱為膽堿能纖維(cholinergic fiber)。 1.支配骨骼肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維 2.所有自主神經(jīng)節(jié)前纖維 3.大多數(shù)副交感節(jié)后纖維 4.少數(shù)交感節(jié)后纖維(引起汗腺分泌和骨骼肌血管 舒張的舒血管纖維) 二、膽堿能神經(jīng)元的分布（一）周圍神經(jīng)系統(tǒng)：（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)1.脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元2.位于丘腦后部腹側(cè)的特異性感覺投射神經(jīng)元3.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng) 4.尾

8、核、殼核與蒼白球5.邊緣系統(tǒng)的梨狀區(qū)、杏仁核、海馬、Meynert基底核6. -，II顱神經(jīng)內(nèi)側(cè)隔核（Ch1)和Meynert氏基底核(Ch4)神經(jīng)元的軸突廣泛投射到大腦皮層和海馬腦橋-中腦被蓋復(fù)合體(Ch5+Ch6)神經(jīng)元的軸突投射到丘腦和部分前腦1984年Mesulam等和Perry將基底前腦膽堿能神經(jīng)元分為六群: Ch1-Ch6（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)側(cè)隔核（Ch1)和Meynert氏基底核神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件三. 膽堿受體能與毒蕈堿(muscarine)反應(yīng)：M受體能與煙堿(nicotine)反應(yīng)： N受體三. 膽堿受體能與毒蕈堿(muscarine)反應(yīng)：M受Acetylcholine

9、 Receptor AcetylcholineMuscarinic R(G-proteinCoupled R)Nicotinic R(Ligand-gatedion channel)M4; Gi (cAMP modulation), K+ (G)M1; Gq/11(increase IP3/DAG), NOM2; Gi (cAMP modulation), K+ (G)M3; Gq/11(increase IP3/DAG), M5; Gq/11(increase IP3/DAG), Neuronal (CNS), -Bungarrotoxin insensitive; 42, 34, 2?3?

10、Neuronal (CNS), -Bungarrotoxin insensitive; 7,8?,9?,9/10Neuronal (Autonomic ganglia); 7homomers, 354, 3524Muscle; 11()Acetylcholine Receptor Acetylc神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件外周N受體：-骨骼肌-電器官N受體（N1受體，肌肉型） -神經(jīng)節(jié)N受體（N2受體，神經(jīng)元型） 中樞N受體：-銀環(huán)蛇毒不敏感N受體 -BGT敏感N受體肌肉型nAChR外周N受體：-骨骼肌-電器官N受體（N1受體，肌肉型）中第七章 去甲腎上腺素（norepinep

11、hrine,NE) 去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)腎上腺素(epinephrine，E)多巴胺(dopamine，DA)(catecholamine，CA)第七章 去甲腎上腺素（norepinephrine,NE) 去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)腎上腺素(epinephrine，E)多巴胺(dopamine，DA)兒茶酚胺(catecholamine，CA)(Phenylethanolamine-N-methyl transferase, PNMT)(Tyrosine hydroxylase,TH)(Dopamine -hydroxylase,D H)一

12、、去甲腎上腺素的生物合成去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)(Phen-fluotomethyl Dopa(表7-2)-fluotomethyl Dopa(表7-2)abc神經(jīng)毒劑6-羥基多巴胺(6 hydroxydopamine,6-OHDA)(化學(xué)性交感神經(jīng)切斷術(shù) (chemical sympathectomy)abc神經(jīng)毒劑6-羥基多巴胺(6 hydroxydopam胞體定位（A1-7):A1-7為NE能神經(jīng)細(xì)胞群A11為NE與DA混合細(xì)胞群腦橋藍(lán)斑（Locus coeruleus, A6) 和外側(cè)被蓋核(lateral twgmwntal nuclei)二、去甲腎上腺素能

13、神經(jīng)元的分布胞體定位（A1-7):二、去甲腎上腺素能神經(jīng)元的分布纖維投射上行背側(cè)束通路-粗大的被蓋背側(cè)束上行腹側(cè)束通路-主要在中央被蓋束內(nèi)行下行腹側(cè)束通路-終止于脊髓前角纖維投射三.去甲腎上腺素受體Norepinepherine Receptor Receptor1 R2 R1A R, G q/11, ( IP3/DAG)1B R, G q/11, ( IP3/DAG) 1D R, G q/11, ( IP3/DAG)2C R, Gi (cAMP modulation)2A R, Gi (cAMP modulation)2B R, Gi (cAMP modulation)2D R, Gi (c

14、AMP modulation)1 R, GS, ( cAMP)2 R, GS, ( cAMP)3 R, GS, ( cAMP)三.去甲腎上腺素受體Norepinepherine Rec去甲腎上腺素受體的分型及其配體 去甲腎上腺素受體的分型及其配體 第八章 多巴胺 (dopamine, DA)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)腎上腺素(epinephrine，E)多巴胺(dopamine，DA)(占CA50%)兒茶酚胺(catecholamine，CA)(Phenylethanolamine-N-methyl transferase, PNMT)(Tyrosine hydroxy

15、lase,TH)(Dopamine -hydroxylase,D H)第八章 多巴胺 (dopamine, DA)去甲腎上腺素(n一、多巴胺的生物合成降解NECOMT存在非神經(jīng)組織一、多巴胺的生物合成降解NECOMT存在非神經(jīng)組織胞體定位（A8-17):中腦黑質(zhì)（A9）中腦的腹側(cè)被蓋區(qū)（A8+A10）間腦內(nèi)核群（A11-15，弓狀核A12）二、多巴胺能神經(jīng)元的分布胞體定位（A8-17):二、多巴胺能神經(jīng)元的分布纖維投射：上行投射系統(tǒng)-中腦-紋狀體系（來自A9）-中腦-邊緣系（來自A8-10）下行投射系統(tǒng)-中腦-腦干投射（來自A9-10）-下丘腦-脊髓投射（來自A11，13）短投射系統(tǒng)-結(jié)節(jié)-漏

16、斗投射（來自A12）-未定帶-下丘腦投射（來自A11-14）纖維投射：DopamineD1 Receptor, GS ( cAMP)D2 Receptor, Gi (cAMP modulation) Gq/11 ( IP3/DAG)D3 Receptor, Gi (cAMP modulation)?D4 Receptor, Gi (cAMP modulation) Arachidonic acid release Stimulate phospholipid methylationD5 Receptor, GS ( cAMP)三、多巴胺受體DopamineD1 Receptor, GS ( c

17、AM神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件第九章 5-羥色胺(5-hydroxytrypertamine, 5-HT; serotonin)吲哚+乙胺第九章 5-羥色胺(5-hydroxytrypertamin一、 5-羥色胺的生物合成一、 5-羥色胺的生物合成神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件 影響5-HT代謝的藥物 影響5-HT代謝的藥物胞體定位（B1-9):主要聚集于9個(gè)中縫核（raphe nuclei)內(nèi)B1中縫蒼白核，B2中縫隱核，B3中縫大核，B4第四腦室底灰質(zhì)內(nèi)，B5中縫腦橋核，B6中縫正中核尾側(cè)，B7中縫背核，B8中縫正中核，B9腳間核背側(cè)二、中樞5-羥色胺能神經(jīng)元的分布胞體定位（B

18、1-9):B1中縫蒼白核，B2中縫隱核，B3中縫纖維投射上行腹側(cè)束-主要起始B6-8，進(jìn)入前腦內(nèi)側(cè)束下行通路-主要由B1-3細(xì)胞群發(fā)出纖維，終止于脊髓后角、前角纖維投射三、5-羥色胺受體Serotonin5HT7 Receptor, GS ( cAMP)5HT1 Receptor5HT2 Receptor5HT3 Receptor, Ligand-gated cation hannel5HT4 Receptor, GS ( cAMP)5HT5 Receptor, Unknown5HT6 Receptor, GS ( cAMP)5HT1A R, Gi/O (cAMP modulation)5HT

19、1B R, Gi/O (cAMP modulation)5HT1D R, Gi/O (cAMP modulation)5HT1E R, Gi/O (cAMP modulation)5HT1F R, Gi/O (cAMP modulation)5HT2A R, Gq/11 ( IP3/DAG)5HT2B R, Gq/11 ( IP3/DAG)5HT2A R, Gq/11 ( IP3/DAG)三、5-羥色胺受體Serotonin5HT7 Recepto神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件第十章 興奮性氨基酸(excitory aminoacids)-谷氨酸（glutamate)三羧酸循環(huán):線粒體代謝作用遞質(zhì)作用

20、第十章 興奮性氨基酸(excitory aminoacids谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺酶谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺酶神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件Glutamate ReceptorGlutamic AcidNMDA, Intrinsic ion channel(Na+/K+/Ca+)AMPA, Intrinsic ion channel (Na+/K+/Ca+)KA, Intrinsic ion channel (Na+/K+/Ca+)Ionotropic R(Ion Channel Family)Metabotropic R(G Protein-Coupled)mG

21、luR7, Gi, cAMP modulationGroup IGroup IIGroup IIImGluR1, G q/11, IP3/DAGmGluR5, G q/11, IP3/DAG mGluR2, Gi, cAMP modulationmGluR3, Gi, cAMP modulationmGluR4, Gi, cAMP modulationmGluR6, Gi, cAMP modulationmGluR8, Gi, cAMP modulationGlutamate ReceptorGlutamic AciNMDA（N-methyl-D-aspartate,N-甲基-D-門冬氨酸）A

22、MPA（ -氨基羥甲基惡唑丙酸）KA（kainate,海人酸）NMDA（N-methyl-D-aspartate,N-甲基 NMDA受體是配體-門控+電壓門控受體 NMDA受體是配體-門控+電壓門控受體神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件第十一章第一節(jié) -氨基丁酸 (-aminobutyric acid,GABA)第十一章第一節(jié) -氨基丁酸 (-aminobutyric神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件GABA Receptor-Aminobutyric AcidGA

23、BAACl- influxAllosteric modulatory sitesCl- influx, modulationGABA gatingGABABGS (increase cAMP)Gi (cAMP modulation) K+ (G) Ca+ (G)BABACCL- influxGABA Receptor-Aminobutyric Ac GABAA 與nAChR在亞單位大體結(jié)構(gòu)上的相似性（5聚體）三種亞單位組成（ 、 ） GABAA 與nAChR在亞單位大體結(jié)構(gòu)上的相似性（5聚神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽4課件 80年代初，F(xiàn)urchgott和Zawadzk(1980)等發(fā)現(xiàn)，許多血管擴(kuò)張劑如Ach，緩激肽和 ATP等的血管擴(kuò)張作用是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激而釋放的血管舒張因子介導(dǎo)的，該因子稱為內(nèi)皮細(xì)