細(xì)胞色素氧化酶P4502C19的研究進(jìn)展

1、細(xì)胞色素氧化酶P4502C19的研究希望【摘要】細(xì)胞色素氧化酶P450219(YP219)又稱(chēng)S-美芬妥英羥化酶，其活性在人群漫衍中呈顯著的遺傳多態(tài)性。全文就近幾年P(guān)450219的檢測(cè)要領(lǐng)，基因多態(tài)性分子機(jī)制，基因多態(tài)性與藥物和腫瘤易患性的干系等研究希望作一綜述。【關(guān)鍵詞】細(xì)胞色素氧化酶P450219腫瘤基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450是一組布局和成效相干的超家屬基因編碼的同工酶，在藥物代謝中占據(jù)緊張職位。大多數(shù)的藥物進(jìn)入體內(nèi)后均需舉行生物轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化重要包羅相反響和相反響兩個(gè)歷程。相反響涉及的代謝酶重要為肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450酶系。細(xì)胞色素氧化酶P450219YP219又稱(chēng)為S-美芬妥英

2、羥化酶，是細(xì)胞色素P450的一個(gè)成員，其活性存在顯著的個(gè)別差異，影響很多臨床藥物的代謝，對(duì)差異個(gè)別的藥物治療作用和不良反響及藥物的毒性產(chǎn)生緊張影響。文章先容YP219的研究希望。1YP219研究的汗青回首YP219存在于肝微粒體中,位于染色體10q24,由490個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子量為55933，此中全部挨次包羅9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，序列已明晰。在研究美芬妥英的4-羥化作用創(chuàng)造白YP219的藥物遺傳作用，出現(xiàn)顯著的遺傳多態(tài)性，其遺傳為常染色體隱性遺傳。美芬妥英ephenytin,P系抗癲癇藥，是由S-和R-兩種對(duì)映體構(gòu)成的混旋體。Shiada等起首從人肝微粒體中分散出兩個(gè)電泳純的美芬妥英酶，別

3、離被定名為P450P-1和P450P-2,它們表示出較強(qiáng)的S-美芬妥英4-羥化反響。1989年Guengrih平分散出P450P-3，其催化S-美芬妥英羥化活性甚低，但分子量、對(duì)抗P450P抗體的反響性等方面均與P450P-1同等。隨著分子生物學(xué)技能的生長(zhǎng)，同等以為P450P屬于P4502基因亞群。1993年rightn等初次證明白YP219的表達(dá)及其在S-美芬妥英4-羥化代謝中的作用。繼后GldstEin等用人肝樣本舉行免疫斑點(diǎn)闡發(fā)，進(jìn)一步證明了S-美芬妥英的活性和人肝中YP219含量相干，與肝中的YP29，YP210和28含量不相干。在此底子上，raist證明YP219基因是決定S-美芬妥

4、英羥化代謝的決定基因，該基因的突變是導(dǎo)致S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性的分子機(jī)制。2檢測(cè)要領(lǐng)一樣平常從表型闡發(fā)和基因分型檢測(cè)YP219的多態(tài)性，通例體外檢測(cè)藥物代謝是否存在著遺傳多態(tài)性的要領(lǐng)稱(chēng)為表型闡發(fā)。如今常用S-美芬妥英作為探針?biāo)幬?，接納口服美芬妥英外消旋體,網(wǎng)絡(luò)服藥后一按時(shí)間內(nèi)的尿樣,測(cè)定尿中對(duì)映體S-和R-美芬妥英濃度，盤(pán)算S/R值。一樣平常以為S/R0.95為強(qiáng)代謝者E,S/R0.95為弱代謝者P。接納美芬妥英作探針?biāo)幬锏牟环笫悄蛑械腟/R的不變性欠好，有副作用等。hang等1用奧美拉唑作為表型闡發(fā)的藥物，創(chuàng)造與服用美芬妥英后S/R高度相干rs=0.63，P0.001。缺點(diǎn)為沒(méi)有最正確的

5、奧美拉唑服用劑量和采樣時(shí)間，在非康健人群中，表型與基因闡發(fā)結(jié)果不同等2。HskinsJ等3用氯胍作為探針?biāo)幬?，以代謝比率氯胍/環(huán)氯胍為指標(biāo)來(lái)分型，結(jié)果與基因分型同等。此法用尿樣，輕便易行。但也有相反結(jié)果，F(xiàn)unk-Brentan等4創(chuàng)造受試者服用氯胍后的氯胍/環(huán)氯胍與服用美芬妥英后S/R不相干，以上表白，首選的YP219探針?biāo)幬锷形疵魑Ｈ缜八?，表型闡發(fā)結(jié)果可直不雅地反響出受試者對(duì)某些藥物在體內(nèi)代謝快慢程度，但表型闡發(fā)易受病人狀態(tài)和歸并用藥滋擾和醫(yī)學(xué)倫理的限定?；蚍中褪且环N基于DNA的等位基因PR、限定性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性闡發(fā)(RFLP)及基因測(cè)序技能的要領(lǐng),可以用于快速、正確地診斷出有藥物代

6、謝酶活性非常(進(jìn)步或缺乏)的患者。PR/RFLP的要領(lǐng)是通過(guò)方案特異性引物舉行反響，然后用內(nèi)切酶消化產(chǎn)物，按照酶切位點(diǎn)的消散與否來(lái)斷定等位基因的點(diǎn)突變。ASA-PR不要內(nèi)切酶消化。其根本原理是方案兩個(gè)引物，其3端一個(gè)與野生型堿基配對(duì)，另一個(gè)與突變型堿基配對(duì)，別離與另共用引用引物構(gòu)成反響體系。反響時(shí)野生型模板攔阻突變型引物的放大，反之亦然。末了不雅察電泳膠上擴(kuò)增與否，即可直接斷定等位基因的點(diǎn)突變范例野生型、雜合型或突變型。上述基因分型的DNA泉源一樣平常接納血樣，但血樣泉源不易，取樣和運(yùn)輸歷程操縱龐大。Tanigaara等5研究創(chuàng)造，重新發(fā)、口腔唾液、手指甲非血標(biāo)本中提取DNA，固然所得到的DN

7、A量少，但也充足舉行/，所得到的YP219基因分型結(jié)果與從血樣提取的DNA舉行YP219基因分型的結(jié)果同等。3YP219與藥物及疾病的干系研究創(chuàng)造，YP219到場(chǎng)很多藥物代謝,如S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸抗癲癇藥，奧美拉唑、雷貝拉唑質(zhì)子泵按捺劑，氯胍、氯二胍抗瘧疾，甲苯磺丁脲落血糖藥，丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林抗煩悶藥，地西泮、去甲地西泮平靜、安息藥等。YP219酶活性存在多態(tài)性，因此差異的個(gè)別對(duì)藥物代謝本領(lǐng)差異，產(chǎn)生的藥物毒副作用及治療結(jié)果差異。質(zhì)子泵按捺劑PPI是治療食管反流性疾并胃炎、消化性潰瘍和幽門(mén)螺旋桿菌Hp熏染等疾病的藥物。弱代謝者對(duì)第一代PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑)

8、的掃除率低，而強(qiáng)代謝者對(duì)第一代PPI掃除率高，致使其血藥濃度高，抑酸結(jié)果好。而新一代PPI(埃索美拉唑和雷貝拉唑)對(duì)YP219基因多態(tài)性依靠校何興祥等68別離比力了奧美拉唑、雷貝拉唑加阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法治療Hp熏染的療效與YP219基因分型的干系,結(jié)果兩組均能有用革除Hp，總的療效差異無(wú)明顯性。雷貝拉唑治療組中，弱代謝型及強(qiáng)代謝型各基因型間Hp革除率未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P005)。奧美拉唑組中，弱代謝者對(duì)Hp革除率高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述研究表白，YP219基因多態(tài)性闡發(fā)有助于猜測(cè)PPI的療效,決定革除Hp最適PPI治療方案。環(huán)磷酰胺是一種免疫按捺劑、抗腫瘤藥，其副作用與臨床結(jié)果個(gè)別差異大。

9、環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎中，YP219突變型等位基因純合子與雜合子攜帶者產(chǎn)生卵巢成效早衰相對(duì)傷害度RR為0.10,95%可信區(qū)間為0.020.529。苯妥英鈉是一種有用抗癲癇藥，其在體內(nèi)重要經(jīng)YP219、YP29代謝。研究表白突變型等位基因純合子攜帶者苯妥英鈉代謝遲鈍10。提示治療癲癇患者中，該基因攜帶者，應(yīng)賜與小劑量苯妥英鈉，以淘汰藥物不良反響的產(chǎn)生和藥物資源的白費(fèi)。西酰普蘭是一種新型抗煩悶藥，研究表白西酞普蘭的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與YP219的基因型明顯相干，而與給藥周期、YP3A4按捺劑無(wú)關(guān)11。YP219弱代謝者對(duì)西酞普蘭的代謝本領(lǐng)弱于強(qiáng)代謝者，YP219對(duì)西酞普蘭代謝的影響存在基因劑量效應(yīng)趨勢(shì)

10、。氯胍和二氯胍為抗瘧疾藥，氯胍在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成環(huán)氯胍而發(fā)揮其抗瘧疾作用，anek等證明了氯胍代謝與YP219基因型嚴(yán)密相干。YP219酶活性除受YP219基因影響外，另有別的因素如其誘導(dǎo)劑利福平、苯巴比妥和地塞米松,按捺劑氟伏沙明、YP219底物，性別、疾并身材狀態(tài)、吸煙等影響其活性。在E純合子中,利福平對(duì)YP219的誘導(dǎo)作用比E雜合子的誘導(dǎo)作用強(qiáng)。服用苯妥英鈉的患者在賜與氟伏沙明后,由于氟伏沙明按捺YP219而導(dǎo)致苯妥英代謝淘汰,苯妥英血藥濃度上升。氟伏沙明還可按捺氯胍在體內(nèi)活化。YP219除到場(chǎng)體內(nèi)藥物代謝外，還與某些疾病有關(guān)。比年來(lái)，國(guó)際上對(duì)YP219酶的多態(tài)性與某些疾病干系的研究，已

11、引起一些學(xué)者的留意。付良青等對(duì)中國(guó)康健人群和甲亢患者舉行YP219遺傳多態(tài)性的比力，創(chuàng)造兩者YP219遺傳多態(tài)性的在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異。SeliKrtunay12對(duì)161名康健比較和37例先本性體系紅斑狼瘡SLE患者舉行YP219闡發(fā)，兩組P產(chǎn)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異SLE組、比較組P產(chǎn)生率別離為5.4%、3.7%，表白YP219基因多態(tài)性不克不及說(shuō)明先本性體系紅斑狼瘡和甲亢患者易感性。陳靜等13應(yīng)用PR-RFLP對(duì)79例難治性煩悶癥患者及107名正常比較者舉行YP219基因多態(tài)性檢測(cè)，并研究氟西汀歸并小劑量利培酮治療難治性煩悶癥療效與YP219基因多態(tài)性干系，結(jié)果表白患者與比較組間基因型及等位基因漫

12、衍差異無(wú)明顯性，YP2l9基因多態(tài)性與氟西汀加小劑量利培酮治療難治性煩悶癥的療效不相干，提示YP219基因不是影響利培酮對(duì)氟西汀增效作用的重要因素。固然如今沒(méi)有公認(rèn)的經(jīng)過(guò)YP219酶代謝的前致癌物或致癌物，人們推測(cè)YP219遺傳多態(tài)性大概與某些癌癥的產(chǎn)生有關(guān)。ei-XingShi等14應(yīng)用ASA-PR要領(lǐng)對(duì)372名康健比較和135例食管癌、148例胃癌、212例肺癌、112例膀胱癌患者舉行P450219等位基因闡發(fā)，結(jié)果表白食管癌、胃癌、肺癌的P產(chǎn)生率明顯高于正常比較組，P產(chǎn)生食管癌、胃癌、肺癌相對(duì)傷害度R別離為3.18、2.86、3.23；而膀胱癌的P產(chǎn)生率為4.5%，比正常組14.0%低,

13、R為0.288。也有雷同報(bào)道膀胱癌的P產(chǎn)生率明顯低于正常比較組。Tsunka等對(duì)日本人的研究創(chuàng)造，P基因型的個(gè)別患肺鱗狀細(xì)胞癌的傷害性升高。RddaPL等15研究創(chuàng)造P產(chǎn)生急性白血病相對(duì)傷害度為2.83,95%可信區(qū)間0.918.77。以上結(jié)果表白,YP219大概到場(chǎng)食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病前致癌物的活化，膀胱癌致癌物的滅活。也就是說(shuō),YP219酶活性的低落增長(zhǎng)患食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病的傷害性，而患膀胱癌的傷害性相應(yīng)落落。說(shuō)明YP219對(duì)差異的器官及差異種類(lèi)的腫瘤所起的作用差異。adelius等報(bào)道YP219與前線腺癌無(wú)關(guān)。dugnF等16運(yùn)用半定量RT-PR要領(lǐng)檢測(cè)乳腺癌構(gòu)造及

14、相近正常構(gòu)造RNA表達(dá)環(huán)境，創(chuàng)造兩組均無(wú)RNA的表達(dá)。TsunediR等17創(chuàng)造在丙肝病毒陽(yáng)性的肝癌中，有靜脈侵占與無(wú)靜脈侵占兩組間YP219表達(dá)量有明顯差異，提示YP219大概到場(chǎng)丙肝病毒陽(yáng)性的肝癌生長(zhǎng)。如今國(guó)表里學(xué)者對(duì)YP219多態(tài)性與腫瘤的干系研究不多，尚未闡發(fā)YP219到場(chǎng)腫瘤的形成、生長(zhǎng)哪個(gè)環(huán)節(jié)，有待進(jìn)一步研究。4YP219多態(tài)性分子生物機(jī)制S-美芬妥英羥化代謝呈二態(tài)漫衍，有強(qiáng)代謝者E和弱代謝者P之分，且弱代謝者產(chǎn)生率存在著顯著種族差異。碧眼兒中P產(chǎn)生率為3%5%，東方人高達(dá)15%20%。且在同一人種因具有差異的遺傳配景，其S-美芬妥英P表型漫衍也存在必然的差異。如在中國(guó)傣族人群和泰

15、國(guó)人群中P的產(chǎn)生率明顯低落,險(xiǎn)些靠近碧眼兒。YP219二態(tài)漫衍表型是由YP219基因的遺傳多態(tài)性形成的。Blaisdell等18創(chuàng)造YP219至少存在14種突變基因，18種等位基因。YP219*21突變和YP219*32突變可以說(shuō)明99%東方人的遺傳多態(tài)性的弱代謝者的等位基因，YP219*2可以說(shuō)明88%西方人的遺傳多態(tài)性的弱代謝者等位基因。別的等位基因產(chǎn)生的頻率很少。YP219*2突變機(jī)制是第5個(gè)外顯子第681位的堿基產(chǎn)生變異GA，使得轉(zhuǎn)錄時(shí)在第5外顯子的初始段喪失了一個(gè)包羅Sal限定性內(nèi)切酶位點(diǎn)的40堿基對(duì)的片斷，結(jié)果產(chǎn)生無(wú)活性的酶。YP219*3是第4外顯子第636個(gè)堿基處堿基產(chǎn)生突變(

16、),使原來(lái)為色氨酸的暗碼子變?yōu)橥ｎD暗碼子,導(dǎo)致卵白合成提早停頓,該卵白因缺乏血紅素及底物結(jié)合區(qū)而無(wú)活性。YP219*4、YP219*5、YP219*6、YP219*7和YP219*8，重要機(jī)制是某一位點(diǎn)產(chǎn)生突變導(dǎo)致氨基酸產(chǎn)生代替，使得活性低落乃至失活19。YP219*9、YP219*10、YP219*11、YP219*12、YP219*13、YP219*14、YP219*15等位基因變異位點(diǎn)及其與酶活性之間的干系拜見(jiàn)表1。5預(yù)測(cè)YP219酶活性在人群漫衍中呈顯著的遺傳多態(tài)性，如今，對(duì)YP219表型和基因型多態(tài)性舉行普及深化的研究。斷定更多的由YP219催化的藥物及進(jìn)一步闡發(fā)其個(gè)別和種族差異的機(jī)

17、制，對(duì)引導(dǎo)臨床公正用藥，淘汰副作用，進(jìn)步臨床藥物的治療程度有緊張意義。YP219除了到場(chǎng)藥物的代謝外，還與某些疾病尤其是腫瘤的產(chǎn)生有關(guān)。弄清YP219與腫瘤產(chǎn)生的機(jī)制，有助于進(jìn)步個(gè)別腫瘤易感性的猜測(cè)程度，是以后困難的使命?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1hang,DahlL,TybringG,etal.UsefeprazleasaprbedrugfrYP219phentypeinSedishauasians:parisnithS-ephenytinhydrxylatinphentypeandYP219gentypeJ.Pharagenetis,1995,5(6):358-363.2Kiura,IEiriI,ad

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