大二下2012級(jí)免疫學(xué)16免疫調(diào)節(jié)-lin

1、免疫學(xué)教研室116章 學(xué) 習(xí) 要 求一、掌握抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)；AICD的概念。二、熟悉免疫調(diào)節(jié)的概念與意義；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫免疫調(diào)節(jié)作用。免疫調(diào)節(jié)（Immunoregulation）第16章免疫學(xué)教研室：林志娟 3ON :Positive signalingOFF: negative signalingImmune cell免疫系統(tǒng)具有感知自身應(yīng)答強(qiáng)度并實(shí)施調(diào)節(jié)的能力，這是免疫系統(tǒng)在識(shí)別抗原、啟動(dòng)免疫應(yīng)答和產(chǎn)生免疫記憶之外的另一項(xiàng)重要功能。4機(jī)體通過正負(fù)反饋機(jī)制控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和時(shí)限，以維持機(jī)體生理功能的平衡和穩(wěn)定。目的： 1. 提高機(jī)體免疫力，清除外來抗原； 2. 減少對(duì)自身組織

2、的損傷。免疫學(xué)教研室5基因水平：MHC參與對(duì)T細(xì)胞發(fā)育、T細(xì)胞識(shí)別抗原及B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答的調(diào)節(jié)；分子水平：抗原、抗體、抗原抗體復(fù)合物、補(bǔ)體和免疫細(xì)胞激活或抑制性受體、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)等的免疫調(diào)節(jié)；細(xì)胞水平：APC、T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞、NK、細(xì)胞凋亡等的調(diào)節(jié)；整體水平：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)；群體水平：MHC多態(tài)性、BCR/TCR庫的多樣性對(duì)群體水平的免疫調(diào)節(jié)。免疫調(diào)節(jié)的層次6第一節(jié) 免疫分子的調(diào)節(jié)作用一、抗原：性質(zhì)、劑量、免疫途徑等二、抗體或免疫復(fù)合物三、炎癥因子四、補(bǔ)體五、免疫細(xì)胞表面活化性和抑制性受體抗原對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) 抗原的性質(zhì)與免疫應(yīng)答的類型蛋白質(zhì)抗原激發(fā)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答；多糖

3、和脂類抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞非依賴性體液免疫應(yīng)答；核酸的免疫原性較弱；抗原給予途徑的不同決定免疫應(yīng)答的強(qiáng)度抗原劑量與免疫應(yīng)答強(qiáng)度相關(guān)抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象（結(jié)構(gòu)相似抗原的競(jìng)爭(zhēng)干擾）8（一）免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用免疫學(xué)教研室9（二）獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)作用獨(dú)特位（idiotope) ：一個(gè)淋巴細(xì)胞克隆的抗原受體上存在的區(qū)別于其他淋巴細(xì)胞克隆抗原受體的獨(dú)特的結(jié)構(gòu)或決定簇。抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotype antibody，Ab2 or AId)：不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的不同Ig分子V區(qū)及TCR和BCR的V區(qū)所具有特異性免疫原性，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特型抗體。10免疫學(xué)教研室11抗獨(dú)特型抗體Ab2-： 針對(duì)V區(qū)抗原

4、結(jié)合部位，與抗原構(gòu)型類似，模擬抗原，促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖，故又稱為抗原的內(nèi)影像。Ab2-： 針對(duì)V區(qū)骨架區(qū)部分，封閉抗原與TCR、BCR及Ab1結(jié)合，抑制T、B細(xì)胞活化。12應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù)應(yīng)用抗原內(nèi)影像（Ab2)所具有的特點(diǎn)，通過產(chǎn)生Ab3增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的特異性應(yīng)答。理論上可以用于抗感染免疫，特別適用于對(duì)付不宜直接接種的病原體。在體內(nèi)誘導(dǎo)Ab2的產(chǎn)生，以最終減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1對(duì)抗原的特異性應(yīng)答，用于防治自身免疫病，以抑制自身反應(yīng)性抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生。補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）：表面的C3dR捕捉C3d-Ag-Ab復(fù)合物，向B細(xì)胞提供識(shí)別的抗原，

5、輔助B細(xì)胞活化：補(bǔ)體可以輔助機(jī)體清除免疫復(fù)合物。三、補(bǔ)體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用14補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用名稱作用C1 INH與活化的C1s和C1r結(jié)合，并使其與C1q解離C4bp與C4b結(jié)合，輔助I因子水解C4bCR1與C4b結(jié)合，也可與C3b結(jié)合， I因子的輔因子I因子絲氨酸蛋白酶，裂解C3b和C4bH因子與C3B結(jié)合，I因子的輔因子MCP膜蛋白，可促使I因子對(duì)C3b和C4b滅活DAF膜蛋白，使C3bBb以及C4b2b解離HRF干擾C9與C8的結(jié)合CD59阻礙C7、C8與C5b-6結(jié)合，從而抑制MAC的形成15四、免疫細(xì)胞表面活化性和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)（一）免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)

6、控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類功能相反的分子兩類功能相反的受體（二）各種免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)T細(xì)胞表面的CTLA-4和PD-1B細(xì)胞表面的FcRII-B殺傷細(xì)胞表面的KIR和CD94/NKG2A其他免疫細(xì)胞16（一）免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控1. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類功能相反的分子免疫細(xì)胞受體啟動(dòng)的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及蛋白質(zhì)磷酸化和脫磷酸化。磷酸化和脫磷酸化是一個(gè)可以相互轉(zhuǎn)化的過程，分別由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。 PTK和PTP作用相反，分別發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)作用。存在于胞漿中的PTK和PTP分子帶有SH2結(jié)構(gòu)域。17ITAMITIMPTKPTP激活性受體帶有ITAM招募PTK啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體

7、帶有ITIM 招募PTP 抑制激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)2. 免疫細(xì)胞中兩類功能相反的受體18ITAM的基本結(jié)構(gòu)為YxxLVITAM中的酪氨酸發(fā)生磷酸化后，可招募PTK分子或其他帶有SH2結(jié)構(gòu)域的連接蛋白，被招募的PTK或連接蛋白活化后，參與活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。ITAM：激活性受體ITIM 的基本結(jié)構(gòu)為I/VxYxxL，其基序中酪氨酸殘基一側(cè)相隔一個(gè)任意氨基酸后必須是纈氨酸或異亮氨酸（I），由此招募PTP并將之活化。PTP被活化后，介導(dǎo)抑制性信號(hào)。ITIM：抑制性受體19抑制作用嚴(yán)格針對(duì)已激活的T細(xì)胞1. 共刺激分子對(duì)T細(xì)胞增殖的反饋調(diào)節(jié)（二）各種免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)202. B細(xì)胞通過FcRII

8、-B受體的反饋調(diào)節(jié)抗BCR抗BCR抗體抗BCR抗BCR抗體抗BCR213. 殺傷細(xì)胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性KIR（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體）：屬免疫球蛋白超家族，配體為一些特定的HLA-I類抗原分子和非經(jīng)典的HLA-G分子。KLR（殺傷細(xì)胞凝集素樣受體）：C型凝集素超家族， 在人體為CD94/NKG2A，主要識(shí)別非經(jīng)典I類分子HLA-E 提呈的肽段。22 4. 其它免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)性受體肥大細(xì)胞抑制性受體：FcRII-B ，通過和肥大細(xì)胞激活性受體FcRI交聯(lián)，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用。FcRI23免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體免疫細(xì)胞激活性受體抑制性受體B細(xì)胞BCR-IgIgFcRII-B，CD

9、22T細(xì)胞TCR-CD3, CD28CTLA-4, PD-1, KIR NK細(xì)胞CD16, KARKIR , CD94/NKG2A肥大細(xì)胞FcRIFcRII-B, gp49B1T細(xì)胞V9V2TCRCD94/NKG2A24第二節(jié)免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用IFN巨噬細(xì)胞IgGIL-2 IFNNK細(xì)胞IL-2 IFNCTLTNF遲發(fā)型超敏反應(yīng)自身免疫性疾病IL-12IFN靶細(xì)胞凋亡促進(jìn)炎癥反應(yīng)B細(xì)胞Th125一、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用Foxp3+T細(xì)胞Th1Foxp3-T細(xì)胞Th1Foxp3-T細(xì)胞Th1Foxp3-T細(xì)胞Th1Foxp3-T細(xì)胞溶細(xì)胞作用穿孔素/顆粒酶CKsmDCB7CTLA-4改

10、變細(xì)胞周期凋亡IL-2消耗26二、 Th1、Th2和Th17的免疫調(diào)節(jié)作用作為效應(yīng)性T細(xì)胞：Th1主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，抗病毒和抗胞內(nèi)寄生菌感染，參與移植排斥；Th2主要涉及B細(xì)胞增殖，抗體產(chǎn)生、超敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫。Th17分泌IL-17、22、21，參與炎癥反應(yīng)、感染及自身免疫病。27發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的Th1和Th2細(xì)胞28NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞， 來源于造血干細(xì)胞，發(fā)育成熟后分布于外周血、肝臟和脾等部位。與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞在殺傷時(shí)限和識(shí)別標(biāo)志上存在互補(bǔ)作用：NK細(xì)胞殺傷缺失MHC-I類分子的靶細(xì)胞，早期發(fā)揮殺傷作用；而CTL細(xì)胞殺傷表

11、達(dá)MHC-I類分子的靶細(xì)胞，需致敏和放大，在中晚期起殺傷作用。NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)M的功能。NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)29抗原濃度低時(shí)，B細(xì)胞由mlg（BCR）直接識(shí)別抗原，供Th細(xì)胞識(shí)別，補(bǔ)償其他APC對(duì)低濃度抗原提呈的不足。B細(xì)胞表達(dá)協(xié)同刺激因子B7與T細(xì)胞表達(dá)的B7受體（CD28）結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞的活化。B細(xì)胞的調(diào)節(jié)31第三節(jié) 其他形式的免疫調(diào)節(jié)一、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)對(duì)效應(yīng)功能的反饋調(diào)節(jié)二、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)32一、AICD對(duì)效應(yīng)功能的反饋調(diào)節(jié)Fas和FasL基因突變：自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合癥（ALPS）3334二、免疫-內(nèi)分泌-神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應(yīng)答抗體和細(xì)胞因子作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定35三、免疫應(yīng)答的遺傳控制MHC多態(tài)性microRNA36專業(yè)外語詞匯免疫調(diào)節(jié) Immunoregulation Id idiotype AId anti-idiotype antibody 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD) activation-induced cell death PTK protein tyro