復旦內(nèi)科新理論新技術(shù)慢淋

1、1 慢性淋巴細胞白血病 預后因素與治療研究進展 復旦大學附屬華山醫(yī)院血液科 許小平2CLL單克隆小淋巴細胞（類似成熟淋巴細胞）增殖 低度惡性（惰性）B 細胞起源CD5歐美多見 我國少見老年發(fā)病3臨床表現(xiàn)與實驗室檢查起病緩慢 多無自覺癥狀淋巴結(jié)腫大 6080輕中度脾大 5070胸骨壓痛少見常合并 AIHA 和 ITP疾病進展出現(xiàn)貧血、血小板減少終末期可轉(zhuǎn)化為 PLL 或 Richter 綜合征4臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（一）血象 持續(xù)淋巴細胞增多（4 周以上） 白細胞計數(shù)10109/L 淋巴細胞比例增高，絕對值 5109/L（二）骨髓象 增生活躍或極度活躍 淋巴細胞40，以成熟淋巴細胞為主5臨床表現(xiàn)

2、與實驗室檢查（三）免疫學檢查CD5、CD19、CD23、CD79陽性CD20 弱陽性Cyclin D1 陰性（四）染色體 1/31/2患者有核型異常，17p6臨床分期（Rai 分期）分期標 準中位存活期0血和骨髓中淋巴細胞增多150月0淋巴結(jié)腫大101月 脾臟腫大，肝臟腫大或肝脾腫大71月 貧血（Hb110g/L）19月 血小板減少（ 100109/L ）19月7臨床分期（ Binet 分期）分期標 準中數(shù)存活期A血和骨髓中淋巴細胞增多， 3個區(qū)域的淋巴組織腫大10年B血和骨髓中淋巴細胞增多， 3個區(qū)域的淋巴組織腫大7年C與B期相同外，尚有貧血（Hb，男110g/L，女100g/L ）或血小板

3、減少（ 100109/L ）2年5個區(qū)域：頭頸部、腋下、腹股溝、肝、脾8治 療Rai 0期 Binet A 期 2 W化療： 體重減少10發(fā)熱、盜汗； 進行性脾腫大； 淋巴結(jié)進行性腫大或直徑10cm； 進行性淋巴細胞增生，2個月內(nèi)增加50； 激素治療后 AIHA 或 ITP 反應差； 貧血和血小板減少出現(xiàn)或加重。9 CLL 研究新進展95以上的病例為 B 細胞克隆性增殖以往認為存在5的病例為T細胞克隆性增殖的CLL（T-CLL）。但2001年與2008年WHO發(fā)表的造血淋巴組織腫瘤分類中已不再列出T-CLL這一疾病類型，并將CLL和B細胞小細胞淋巴瘤（SLL）歸屬于同一疾病實體，命名為CLL/

4、SLL。IW-CLL（2008）診斷標準1. 外周血 B 淋巴細胞 5109/L，血涂片顯示不典型細胞不大于 55%。2. 細胞表達： B淋巴細胞抗原（CD19，CD20，CD23）同時 CD5+，而無其他T細胞標記； Ig 輕鏈呈單克隆的 或 型；低密度 SmIg、CD79b、CD20。10單克隆性 B 淋巴細胞增多癥（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）外周血存在單克隆性 B 淋巴細胞，但絕對值低于5109/L無淋巴細胞增殖性疾病的臨床癥狀，無肝脾淋巴結(jié)腫大等體征大多表現(xiàn)為CLL的免疫表型1112免 疫 表 型積 分10SmIg弱陽性強陽性CD5陽性陰性

5、CD23陽性陰性FMC7陰性陽性CD22/CD79b弱陽性強陽性 CLL 的免疫積分系統(tǒng)13 發(fā)病率下降 ？美國的發(fā)病率1977年 3.3/10萬，1990年 2.3/10萬。發(fā)病率呈下降趨勢可能與人們對CLL的認識逐步提高及疾病分類漸趨完善有關(guān)。我國CLL只占白血病總數(shù)的3。男女比例為1.32.0：1。西方國家發(fā)病年齡高峰為6880歲，我國的發(fā)病年齡高峰為4060歲。14遺傳因素CLL發(fā)病率在白種人和黑種人顯著高于亞洲的黃種人，而且不隨遷居而變化有 CLL或其他淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤家族史者，直系親屬中發(fā)病率較普通人群高3倍，并且發(fā)病年齡年輕化有在同一家庭中多人發(fā)生CLL的報道 15Rai 和 B

6、inet 分期的不足長期采用 Rai 和 Binet 分期來估計患者的預后根據(jù) Rai 和 Binet 分期，在新診斷的CLL中，近90%的患者屬于低危和中危組，然而這部分病人的預后和對治療的反應卻不一樣。分期屬于高危組的患者，也有一部分在很長時間里并不需要治療，表現(xiàn)出一個“惰性”的病程。16CLL 預后相關(guān)的免疫標志 標志預后機 理IGVH好CLL分兩種變異型：起源于幼稚B淋巴細胞無IgV基因突變的生發(fā)前期變異型，起源于記憶B淋巴細胞并可產(chǎn)生IgV基因高度變異的生發(fā)后期變異型。ZAP70差CD38差171. Ig重鏈可變區(qū)（ IgVH） 基因突變狀態(tài)以往CLL 被認為是由來源于生發(fā)中心前的單

7、一原態(tài)B 細胞（CD5+）構(gòu)成，這些細胞尚未接觸抗原和發(fā)生免疫球蛋白基因突變?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有近50 %的CLL 患者的IgVH發(fā)生了突變，表明這部分CLL 細胞克隆來源于生發(fā)中心后的 “記憶B” 細胞。18CLL分為（1）起源于生發(fā)中心前的無IgVH 基因突變型（2）起源于生發(fā)中心后的 IgVH 基因突變型 無IgVH基因突變型患者的臨床病程進行性發(fā)展，臨床分期高，不典型淋巴細胞多，具有不良的核型，對化療反應差和生存期短。 目前認為IgVH 基因突變狀態(tài)是CLL最好的預后指標19 2. IgVH 基因突變狀態(tài)和 CD381999 年，Damle等報道CD38表達率在無IgVH 基因突變和IgVH

8、基因突變CLL分別為63.9和7.3。二者在預測CLL患者的中位生存期方面具有相似的預后價值, CD38CLL的中位生存期為910年, CD38CLL在隨訪期內(nèi)沒有1例死亡。CD38在病程中表達比較穩(wěn)定,不受化療的影響, 16例CLL在間隔長達6年的時間先后進行2 次以上的檢測，CD38 表達波動 20 %作為陽性臨界值可很好地預測IgVH 基因的突變狀態(tài) 敏感性達91 % , 特異性達100 % , 陽性預測值為100 % , 陰性預測值為87.5 %ZAP-70完全可替代IgVH 基因突變檢測作為CLL最有效的預后指標3. IgVH基因突變狀態(tài)和 ZAP-7021 4. 細胞遺傳學改變由于

9、大多數(shù)CLL 細胞處于G0期，常規(guī)的細胞遺傳學分析僅發(fā)現(xiàn)3050的CLL 患者有染色體異常。Dohner 等應用FISH分析了325 例CLL 外周血淋巴細胞的染色體改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有82的患者有細胞遺傳學異常。22按出現(xiàn)頻率高低排列依次是 13q -(55) 、11q - (18) 、+ 12q (16) 、 17p-(7) 、6q -(7) 。 17p-和11q-組的病情較其他三組進展快。 在多因素分析中, 17p-和11q-是CLL預后不良的高危因素。23預后指標中位達到需要治療的時間（年）中位生存期（年）染色體（FISH） 13q（僅有此項異常）7.51115 正常核型41015 +12

10、310 11q169 17p124早期CLL達到需要治療的時間及生存期24預后指標中位達到需要治療的時間（年）中位生存期（年）IgVH基因突變 有突變820 無突變4710ZAP70 陰性91020 陽性34810CD38 陰性520 陽性4810早期CLL達到需要治療的時間及生存期25二、CLL的治療1 苯丁酸氮芥 總有效率（overall response，OR）4586,但完全緩解（CR）率僅3，且緩解持續(xù)時間較短（平均14個月）作為癥狀較少的老年CLL患者的首選藥物如果應用苯丁酸氮芥后疾病無進展期可達612個月，則可繼續(xù)應用該藥如果用藥后或治療過程中病情加重，則應改用嘌呤類似物如氟達拉

11、濱（fludarabine）等藥物的治療方案262. 氟達拉濱氟達拉濱是嘌呤類似物中單劑治療CLL最有效的藥物。常用方法為每4周的第15天給予25mg/m2 ,共6個周期。初次治療的CLL患者，OR率78，CR率29對于曾用該藥成功治療后復發(fā)的患者,該藥的緩解率仍有較高的有效率；但如果應用烷化劑治療后復發(fā)，則氟達拉濱治療只能使29的患者部分緩解,CR率僅有3。27 3. 克拉屈濱克拉屈濱（cladribine,2-氯脫氧腺苷,2-CdA） 治療CLL 與氟達拉濱有相似臨床療效的嘌呤類似物。 用法：0.1mg（kgd）持續(xù)輸注7d 以上或以每日0.12 mg(kgd)輸注2h,連續(xù)5d。 每4周

12、為1個周期，連續(xù)治療6個周期。28 4. 苯達莫司汀 與環(huán)磷酰胺和氟達拉濱無交叉耐藥的烷化劑對23 名CLL 患者使用苯達莫司汀治療，年齡不超過70 歲者，劑量為60mg/m2 ；年齡大于70 歲者，則給予50 mg/m2,連用5d，28d后重復使用?？傆行蕿?5（15/20），20名患者中6名達到CR對于進行過大劑量先期治療的CLL患者，每4周的第1和2天給予苯達莫司汀100mg/m2 ，完全和部分緩解比例分別為7/17和5/17。29 5. 利妥昔單抗利妥昔單抗（rituximab）是一種抗B淋巴細胞表面CD20抗原的嵌合型單克隆抗體。CLL CD20表達量較其他非霍奇金惡性淋巴瘤低。3

13、01）單藥治療： 375 mg/m2，每周1次，持續(xù)4周。 初治患者的總有效率為58，CR率為9。 復發(fā)和難治患者，OR率為3050，多數(shù)為PR，緩解期為310個月。 將劑量提高至每周2 250 mg/m2，4周后有效率可提高。與烷化劑相比，單用利妥昔單抗有效率未見增高。（2）聯(lián)合治療 FC方案聯(lián)合利妥昔單抗治療102名復發(fā)和難治的CLL患者，OR率達72，其中CR率23。 用法：環(huán)磷酰胺（300mg/m2,d1）、氟達拉濱(25mg/m2,d1-d5)，28天為一個療程，共4個療程 在第3個療程加用利妥昔單抗（375mg/m2，間隔一周，共4個療程）。 79名初治的患者中，OR率達95，其中

14、CR率為66。32美國MD Anderson腫瘤中心第1療程 利妥昔單抗 375mg/m2,d1, 氟達拉濱 25mg/m2,d2-d4， 環(huán)磷酰胺 250mg/m2,d2-d4；第26療程 利妥昔單抗500mg/m2,d1, 氟達拉濱和環(huán)磷酰胺劑量同前，但用藥時間均為d1-d3，每4周為一療程。117例難治和復發(fā)患者6療程后OR為73，CR 25，PR 32，在37例CR患者中，12例（32）獲骨髓分子生物學CR。33 6. 阿侖單抗阿侖單抗（alemtuzumab,Campath-1H）重組的人源化抗D52單抗。CD52表達與幾乎所有的正常和腫瘤性B細胞和T細胞，也見于單核細胞、巨噬細胞和NK細胞，但不表達于紅細胞、血小板和造血干細胞。阿侖單抗的作用機制