南開大學(xué)科技成果-治療特發(fā)性肺纖維化1類創(chuàng)新藥物CP0116

1、南開大學(xué)科技成果治療特發(fā)性肺纖維化 1 類創(chuàng)新藥物 CP0116項(xiàng)目背景間質(zhì)性肺疾病(ILD)是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，特發(fā)性肺纖維化(IPF)是ILD中最常見也最為嚴(yán)重的疾病類型。IPF是一種進(jìn)行性發(fā) 展、致死性、病因及發(fā)病機(jī)制未明的間質(zhì)性肺疾病。該疾病多發(fā)于老 年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時(shí)間僅為 2-3 年， 5 年病死 率為 70%-80%。隨著老齡化社會(huì)的進(jìn)展與環(huán)境的持續(xù)惡化， IPF 患病 人群呈不斷上升趨勢。截止到 2017 年，國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的 IPF 藥物 僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，可以延緩肺功能下降速度，但是無法逆轉(zhuǎn) 病情進(jìn)展，且用藥過程伴隨較嚴(yán)重的皮疹、腹瀉、肝功能下降

2、等副作 用，限制了臨床應(yīng)用窗口。因此，開發(fā)更為安全可靠、療效確切、價(jià) 格合理的特發(fā)性肺纖維化新藥，需求迫切。項(xiàng)目研究基礎(chǔ)1、研發(fā)平臺依托南開大學(xué)藥學(xué)院和藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，已建設(shè) 完成天津市首個(gè)肺纖維化藥物研發(fā)平臺。該平臺擁有完備的的器官纖 維化新藥開發(fā)所需的各種大型儀器和檢測設(shè)備，標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞間和動(dòng)物 房。完善的硬件設(shè)施有利于進(jìn)行新藥的開發(fā)研究。2、臨床批件申報(bào)經(jīng)驗(yàn) 項(xiàng)目組在國家重大專項(xiàng)“十二五”平臺和肺纖維化藥物研發(fā)平臺支持下申報(bào)并獲批南開大學(xué)首個(gè)新藥臨床批件：多西環(huán)素治療繼發(fā)性 肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號為2017L01323。具有新 藥開發(fā)的臨床前研究以及申報(bào)經(jīng)

3、驗(yàn)。3、IPF 藥物研發(fā)梯隊(duì)級候選化合物 項(xiàng)目組已建立完善的肺纖維化藥物細(xì)胞篩選體系和動(dòng)物藥效評估體系，擁有具有自主知識產(chǎn)權(quán)的多個(gè)天然產(chǎn)物衍生物化合物庫，目 前已篩選多達(dá)500 個(gè)化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已 申報(bào)相關(guān)專利。4、新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)支持 本課題組持續(xù)獲得過國家“十一五“和”十二五“新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)的支持；本項(xiàng)目CP0116已獲批2018年國家科技重大專項(xiàng)（”十 三五“）支持240萬元，課題編號：SQ2018ZX090201。項(xiàng)目優(yōu)勢南開大學(xué)藥學(xué)院項(xiàng)目組基于關(guān)鍵促肺纖維化通路TGF-B建立了TGF-B1 / Smad3-luciferase高通量藥物篩選 細(xì)胞藥效評價(jià)

4、動(dòng) 物藥效評價(jià)體系，對擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然產(chǎn)物衍生物庫進(jìn)行篩選 評價(jià)，一共得到15個(gè)活性化合物，其中包括先導(dǎo)化合物CP0116，并 已申請相關(guān)專利 3 項(xiàng)。1、藥學(xué)研究CP0116 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、收率穩(wěn)定、純度可達(dá) 98%以上，已完成小試 工藝、化合物驗(yàn)證、晶型和初步質(zhì)量研究，并通過工藝優(yōu)化解決了中 試放大中的雜質(zhì)、原料藥成本問題。2、藥效學(xué)研究在早、中、中晚期纖維化模型中，CP0116 （100mg/kg）給藥組 小鼠的纖維化面積、膠原含量、用力肺活量（FVC ）均顯著改善，藥 效優(yōu)于陽性藥吡非尼酮及尼達(dá)尼布。3、毒理學(xué)研究急毒試驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠CP0116（5g/kg）灌胃無死亡，小鼠狀 態(tài)

5、無異常，解剖后內(nèi)臟與正常小鼠相比無異常，均未見明顯毒性。長 毒試驗(yàn)結(jié)果顯示，對小鼠分別灌胃給藥 1g/kg、 2g/kg 和 3g/kg 的 CP0116，連續(xù)給藥7天，給藥組小鼠無死亡；大鼠給藥lg/kg，連續(xù) 給藥 30 天，給藥組大鼠無死亡；經(jīng)觀察大小鼠狀態(tài)及解剖后與對照 組對比內(nèi)臟，未見明顯毒性。4、藥物動(dòng)力學(xué)研究CP0116 經(jīng)口服吸收迅速，生物利用度為 76.9%，與血漿蛋白結(jié)合 率低（小于 1%），血漿半衰期約為 2 小時(shí)，藥物分子 12 小時(shí)清除干 凈。主要經(jīng)肝，腎代謝，由胃吸收，在肺部藥物分布較多，與肺纖維 化適應(yīng)癥相匹配，且無器官蓄積的性質(zhì)。市場分析Global Data數(shù)

6、據(jù)預(yù)測2025年特發(fā)性肺纖維化市場將達(dá)到32億美 元。截止到現(xiàn)在，全球僅有的兩個(gè)上市藥物，即吡非尼酮和尼達(dá)尼布， 2017 年全球銷售額均突破10 億美金。目前這兩個(gè)上市藥物臨床反饋 并未延長患者壽命，同時(shí)臨床中的二期和三期新藥大部分處于中止?fàn)?態(tài)，因此在市場驅(qū)動(dòng)下，IPF新藥開發(fā)必會(huì)成為研發(fā)熱點(diǎn)。Promedior 公司的抗纖維化藥物PRM-151即于2015年8月被百時(shí)美施貴寶斥資12.5 億美金收購。我國目前東陽光集團(tuán)和眾生藥業(yè) 2017 年獲得臨床 批件，目前正在臨床一期招募中。本項(xiàng)目規(guī)劃最先開發(fā)的適應(yīng)癥為特發(fā)性肺纖維化，屬于孤兒藥， 可以享受開發(fā)的各種優(yōu)先政策。后續(xù)根據(jù) CP0116

7、 的機(jī)制機(jī)理，以特 發(fā)性肺纖維化為突破口，持續(xù)開發(fā)針對肝腎纖維化、皮膚纖維化、骨 髓纖維化、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、糖尿病性腎病、紅 狼斑瘡和炎性腸病等其他新適應(yīng)癥，以保證持續(xù)的市場潛力。CP0116 藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果201510689101214PirfenidoneNintadanibCP0116201510689101214PirfenidoneNintadanibCP0116圖 1 小鼠體重變化統(tǒng)計(jì)圖CP0116 自第七天開始給藥后可使小鼠體重有較高程度恢復(fù)，恢復(fù)效果優(yōu)于博萊霉素對照組、吡非尼酮和尼達(dá)尼布陽性藥組NintedanibCP0116圖 2 小鼠肺組織病理切片 HE 染色CP0116 給藥組小鼠纖維化面積明顯少于博萊霉素對照組、吡非尼酮和尼達(dá)尼布陽性藥組2 2 JI 1 2 2 JI 1 (6uri- 4 上 6Qu一一 0