老年人永久性房顫的抗凝醫(yī)治循證醫(yī)學(xué)進展

1、老年人永久性房顫的抗凝醫(yī)治循證醫(yī)學(xué)進展李艷兵，戚龍，溫國政，潘永良，張洪存，焦春敬，李京芬【關(guān)鍵詞】老年；房顫；抗凝摘要隨著人口的老齡化及房顫發(fā)病率的上升，心源性缺 血性卒中事件的發(fā)生已經(jīng)成為老年人的死亡率、住院率上升和生活質(zhì) 量下降的比較重要的阻礙因素。本文綜述了最近幾年國際上關(guān)于永久 性房顫病人的抗凝醫(yī)治的臨床實驗。關(guān)鍵詞老年；房顫；抗凝Abstract The prevalence of atrial fibrillation is increasing following aging population. Its a important factor to effect elders

2、 condition， including the morbidity， mortality and quality of life for the elders with atrial fibrillation because of cardiovascular thromboembolic events. This article has reviewed the clinical trials regarding to anticoagulant therapy for the old patients with atrial fibrillation.Key words elder;a

3、trial fibrillation； anticoagulanttherapy房顫(atrial fibrillation,AF)是常見的持續(xù)性心律失常。 總發(fā)病率為1%,可是其隨年齡的增加而增加，超過70歲的老年 人的發(fā)病率為10% 1。美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會/歐洲心臟 病協(xié)會(ACC/AHA/ESC)在2001年聯(lián)合制定并發(fā)表的房顫醫(yī)治指南中 將房顫分為陣發(fā)性房顫(paroxysmal atrial fibrillation)、持續(xù)性 房顫(persistent atrial fibrillation)、永久性房顫(permanent atrial fibrillation) 2

4、。所謂陣發(fā)性房顫是指能夠自行終止的房 顫，持續(xù)性房顫是指不能自行終止但能夠通過醫(yī)療行為干與而轉(zhuǎn)復(fù)為 竇性心律的房顫，永久性房顫是指既不能自行終止也不能轉(zhuǎn)復(fù)為竇性 心律的房顫。房顫的持續(xù)存在使缺血性腦卒中和全身栓塞事件的發(fā)生 顯著增加。與竇性心律的人群相較，患有房顫的病人發(fā)生卒中的風(fēng)險 增加了6倍，死亡的風(fēng)險增加了2倍，那些有風(fēng)濕性心臟病的患者發(fā) 生卒中的風(fēng)險增加18倍3。老年人有更高的血栓栓塞風(fēng)險，超過 50%的房顫病人年齡大于75歲4。在Framingham研究中，由于房 顫而發(fā)生栓塞事件的概率5059歲同8089歲的病人相較為比 3。且房顫的病人比沒有房顫的病人發(fā)生卒中后死亡率高、住院時

5、刻長、致殘率高5。許多權(quán)威的心臟病學(xué)專業(yè)組織(ACC/AHA/ESC/CCS) 對房顫患者進行了危險分層：(1)高危：高齡(大于75歲)、有腦卒中 史或TIA發(fā)作史、高血壓、中重度左心衰、二尖瓣狹小、瓣膜修補術(shù) 后，具有上述之一。(2)中危：年齡在6575歲、糖尿病、冠狀動脈 病(CAD)，具有上述之一。(3)低危：無高、中危險因素68。關(guān)于 房顫病人應(yīng)用抗凝藥物就要依照患者的年齡、并發(fā)癥、心功能狀態(tài)及 并存的危險因素來進行選擇。美國心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（ACCP）第7次會 議9對房顫患者的抗凝醫(yī)治的藥物選擇推薦為：（1）年齡小于65 歲低危永久性房顫病人，選用阿司匹林或不需抗凝醫(yī)治；（2）657

6、5 歲不歸并其他危險因素的永久性房顫病人選用阿司匹林；（3）歸并中、 高危險因素的永久性房顫病人選用華法林。下面就各類藥物的臨床應(yīng) 用進展做一綜述。1 阿司匹林國外6項實驗薈萃分析說明，與不抗血栓醫(yī)治比較，阿司匹林 關(guān)于預(yù)防房顫患者栓塞事件的發(fā)生率降低了 21% 2,關(guān)于房顫患者 栓塞事件的預(yù)防只有中等的愛惜作用,療效不像華法林那樣靠得住，但 阿司匹林對伴有高血壓和糖尿病的房顫患者具有較好的愛惜作用10, 11。可是在AFASAK實驗、BAATAF實驗和EAFT實驗中1214,房 顫病人所用阿司匹林劑量為75mg/d,顯示腦卒中的發(fā)生率與安慰劑組 比較不同無顯著性。SPAFI所用阿司匹林劑量為

7、325mg/d，結(jié)果顯示阿 司匹林使血栓栓塞事件的發(fā)生率降低42%15。由此可見，關(guān)于房 顫病人應(yīng)用阿司匹林劑量的選擇尤其重要。因此，關(guān)于單純房顫病人 （低危人群），1年內(nèi)發(fā)生栓塞的比例為1%，這些病人很少能從抗凝 醫(yī)治中取得益處16，建議如此的病人在沒有禁忌證的情形下選用阿 司匹林抗凝，劑量為325mg/d。同時，關(guān)于占房顫患者的40%有中、高危險因素但有華法林應(yīng)用禁忌證的病人也能夠選擇阿司匹林進行抗 凝醫(yī)治。2華法林華法林是一種最經(jīng)常使用的口服抗凝劑?；貞浶运C萃分析顯 示華法林能將非瓣膜病性房顫患者腦卒中的發(fā)生率從%下降到 2。 心房哆嗦患者選用華法林進行抗凝醫(yī)治同安慰劑組比較使發(fā)生血栓栓

8、 塞的危險性降低61% 17。而華法林與阿司匹林比較,應(yīng)用華法林者 發(fā)生腦卒中的危險性比應(yīng)用阿司匹林者下降約30%48%13。在SPAF 11研究中，將阿司匹林和華法林預(yù)防缺血性腦卒中的作用進行比較， 結(jié)果顯示，盡管華法林醫(yī)治成效優(yōu)于阿司匹林，但出血并發(fā)癥的發(fā)生 率也增加18。但此實驗將國際標準化比值(INR)調(diào)定范圍定在。 在SPAF III研究中19，華法林調(diào)定劑量將國際標準化比值(INR)調(diào) 定范圍定在，那么要緊出血事件同阿司匹林組無明顯統(tǒng)計學(xué)不同。 兩項將INR范圍規(guī)定在(平均INR為)的隨機實驗，發(fā)覺發(fā)生缺 血性栓塞的相對危險性大幅下降。在一項曾經(jīng)顯現(xiàn)過腦卒中或TIA的 病人中將IN

9、R同INR相較發(fā)覺，要緊的出血事件隨抗凝強度的增 加而增加20。因此，關(guān)于永久性房顫病人選擇一個適合的最小劑量 的抗凝方案既能達到最好的預(yù)防缺血性卒中的發(fā)生，同時又能將出血 的發(fā)生率降低到最低是超級重要的。一些歐美國家的醫(yī)治指南以為在 房顫的病人中能對缺血性卒中起到最大的愛惜作用的抗凝標準為INR 在之間2124?？墒?，隨著年齡的增加，如此的標準是不是適合 呢？ 一樣在SPAF 11研究中，一組平均80歲的老年房顫患者，應(yīng)用華 法林調(diào)定劑量預(yù)防卒中事件，INR為，其年顱內(nèi)出血率達到了18。 由此可見，75歲的老年人關(guān)于華法林的靈敏性增加不但體此刻出血 的風(fēng)險增加，還表此刻一樣的INR水平，老年

10、人取得的實際抗栓水平更 高，因此能夠考慮將華法林劑量調(diào)整INR為是合理的2。關(guān)于房顫的病人，臨床上還做了相關(guān)華法林聯(lián)合阿司匹林預(yù) 防缺血性卒中事件的實驗，結(jié)果顯示較低劑量的抗凝(INR小于)合 用阿司匹林同阿司匹林相較較預(yù)防卒中的發(fā)生僅有較小的愛惜作用21，阿司匹林聯(lián)合較高的抗凝強度的口服抗凝劑能夠顯著地增加顱 內(nèi)出血的發(fā)生，尤其在老年人群的房顫病人25。因此關(guān)于房顫病人 預(yù)防缺血性卒中事件的發(fā)生仍然推薦口服調(diào)整劑量的華法林?？墒牵瑤醉椈貞浶苑治鲲@示華法林的臨床應(yīng)用超級不足26, 27。要緊緣故為華法林的醫(yī)治窗窄，同很多食物和藥物有彼此作用， 需要規(guī)律的監(jiān)測INR。假設(shè)能增強對病人的健康教育，

11、提高家庭自我 抗凝監(jiān)測的普及，將極大地降低房顫病人缺血性卒中事件的發(fā)生。3低分子肝素(LMWH)LMWH具有皮下注射吸收完全、生物利費用高(80%)、半 衰期較長、副作用小和一樣不需要實驗室監(jiān)測凝血指標等優(yōu)勢。這些 優(yōu)勢可簡化緊急情形下AF的醫(yī)治，可縮短住院時刻或不需要住院即可 開始抗凝醫(yī)治。在機械瓣置換術(shù)后的AF病人;在高危病人或一系列需 停服抗血栓藥1周以上時;或院外自行抗血栓醫(yī)治時,可應(yīng)用LMWH。但 由于其操作復(fù)雜和價錢偏高因此不便于永久性房顫病人的長期抗凝醫(yī) 治。4直接凝血酶抑制劑（ximelagatran）melagatran是人a凝血酶有力的、能夠迅速結(jié)合的競爭性抑 制劑，既能抑

12、制凝血酶的活性，又能抑制凝血酶的產(chǎn)生28。 ximelagatran是melagatran的前體，是一種口服有效的直接凝血酶抑 制劑（direct thrombin inhibitor,DTI）, 口服給藥后，快速吸收并進行 普遍生物轉(zhuǎn)化，經(jīng)兩種中間體（乙基melagatran和羥基melagatran ）轉(zhuǎn) 化為活性形式melagatran 29。在包括了來自歐洲、亞洲和大洋洲23個國家259個中心的 3410例患者的SPORTIFIII實驗中30,將華法林（INR 23）同 ximelagatran（36mg,2次/d）在預(yù)防血栓栓塞方面進行了比較，平均隨 訪時刻為個月，結(jié)果顯示要緊終點事

13、件（腦卒中率或體循環(huán)栓塞事件） 在華法林和ximelagatran之間沒有不同（華法林56例每一 年;ximelagatran40例，占每一年），嚴峻和輕微出血的歸并發(fā)生率 在ximelagatran組明顯低于華法林組（475個事件比554個事件,P二。 包括了 3922例NVAF患者的SPORTIFV實驗中31,結(jié)果顯示，要緊 終點事件（腦卒中率或體循環(huán)栓塞事件）兩組比較不同沒有顯著性 （ximelagatran為%每一年，華法林為%每一年），嚴峻和輕微出血的歸 并癥年發(fā)生率在ximelagatran組明顯低于華法林組（37%比 47%;P。把SPORTIF III和SPORTIF V的資料

14、合在一路分析，在預(yù)防 血栓栓塞方面ximelagatran不亞于華法林，要緊終點事件、嚴峻出血 和死亡的歸并發(fā)生率在ximelagatran組明顯低于華法林組，相對危險 的降低共計達16%。盡管ximelagatran具有有效濃度范圍相對寬、起效迅速、同 其他藥物彼此作用的可能性?。]有食物阻礙藥效的資料）、不需要調(diào) 整劑量、不需要抗凝檢測等優(yōu)勢，但在SPORTIF V實驗中，6%應(yīng)用 ximelagatran的患者有肝臟酶學(xué)（ALT）升高達正常上限3倍，尤其是在 第2和第6個月，因此需要肝功能檢測，部份抵消了不需抗凝檢測的益 處。ximelagatran可否完全取代華法林目前尚不能定論，有待

15、于樣本 量更大、觀看時刻更長的臨床資料。盡管目前關(guān)于房顫病人采取射頻消融的方式進行醫(yī)治的研究已經(jīng)有了比較長足的進展32。但仍 存在手術(shù)費用高、易復(fù)發(fā)等特點，因此仍然有絕大多數(shù)病人需要長期 堅持口服抗凝醫(yī)治以預(yù)防栓塞事件的發(fā)生。為提高永久性房顫病人的 生活質(zhì)量及生存率，減少住院率及病死率，增強口服抗凝醫(yī)治的應(yīng)用 是十分必要的，可是關(guān)于不同病人的抗凝方案的選擇需要對每一個房 顫病人進行個體化評估33。參考文獻Steve Goodacre , Richard Irons. ABC of clinical electrocardiography: atrial , 2002, 324： 594-597

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