內(nèi)科思考腫瘤醫(yī)院2015年講座(協(xié)和20150629)課件

1、肝病內(nèi)科醫(yī)師是如何思考肝功能異常的診斷及處理若干問題中山大學(xué)附屬三院感染病科崇雨田什么是肝功能？4肝臟炎癥輔助檢查肝臟炎癥輔助檢查項目肝功能 ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，小于20%者提示預(yù)后不良肝炎病毒學(xué)指標(biāo) HBV M、抗-HCV等，了解有無肝炎病毒感染腫瘤標(biāo)志標(biāo)志 如AFP、CA199、AFU等，以早期發(fā)現(xiàn)肝癌影像學(xué) 包括腹部肝膽脾彩超，了解肝臟有無慢性損傷以及早期篩查肝癌，必要時行腹部增強CT或MRI，以了解肝臟損傷程度Fibrosc

2、an可用于肝炎患者肝臟纖維化程度評估肝組織活檢 是評估患者肝臟損害程度的金標(biāo)準(zhǔn)，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面肝損害程度的評判嚴(yán)重程度的估計并預(yù)測可能的走勢臨床癥狀的持續(xù)存在 黃疸的深淺及上升的速度 凝血酶原時間的長短 并發(fā)癥的多少、順序及影響因素 其他觀察項目（B超，AFP、空腹血糖、膽堿酯酶、血清膽固醇 ）簡易看懂肝功能ALT正常、AST正常 ALT異常、AST異常（與病情輕重不大） 出現(xiàn)黃疸、膽紅素異常 凝血功能異常（PT延長） 白蛋白下降非活動期免疫耐受期免疫狀態(tài)與疾病分期慢性攜帶慢性肝炎恢復(fù)非活動HBV-DNA肝臟炎癥免疫清除期慢性乙肝自然史水平時間免疫耐受期 免疫清除期 低復(fù)制期

3、治療時機DNA炎癥免疫虛損患者肝損害的原因原發(fā)病相關(guān)的影響 藥物性肝損害 乙型肝炎的活動HBV再激活的定義和診斷1975年 Wands1HBsAg陰性/抗-HBs陽性患者顯示抗-HBs丟失伴隨HBsAg重現(xiàn)HBsAg陽性患者血清HBsAg滴度增加；2000年 Yeo等2細胞毒性化學(xué)治療期間或之后立即出現(xiàn)肝炎，伴隨HBV水平增加不小于10倍或絕對值達9log10拷貝/ml，并排除其他病毒感染 HBV再激活化療中HBV再激活的自然史化療后時間（周）0481216202428323652100化療甾體類固醇HBV DNA中性粒細胞減少恢復(fù)停用類固醇恢復(fù)急性肝衰竭壞死慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALT免疫抑

4、制免疫反跳接受免疫抑制治療或化療的患者常規(guī)篩查HBsAg； 若為HBsAg陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前1周開始服用核苷(酸)類似物進行抗病毒治療。 免疫抑制治療的影響水平時間化療開始預(yù)防性抗病毒DNA炎癥化療結(jié)束常規(guī)篩查HBsAg； HBsAg陰性、抗HBc陽性患者 在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時加用抗病毒治療。挽救治療思路抗病毒治療（核苷類藥物）抗炎護肝治療 雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、健肝靈 思美泰 還原型谷胱甘肽 甘草類。核苷(酸)類似物 左旋核苷類 無環(huán)磷酸核苷

5、類 拉米夫定 (LAM) 阿德福韋 (ADV) 替比夫定 (LdT) 替諾福韋 (TDF) 環(huán)戊烷類恩替卡韋(ETV)中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物居第5位匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況最常見的幾類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7% 6. 精神藥物-2.7% 7. 抗甲狀腺藥-2.6% 8. 免疫抑制劑-2.3%Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829

6、.25國際共識會議（ICM）的分類標(biāo)準(zhǔn)，將藥物性肝損害分為三型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型 ALT2倍ULN或ALT超過ULN的倍數(shù)與 ALP超過ULN的倍數(shù)的比值(R)5,為肝細胞型; ALP升高2倍ULN和R2,為膽汁淤積型; ALT、ALP2倍ULN和2R5,為混合型。臨床分型 Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an International Consensus MeetingJ.J Hepatol,1990,11:272-276.急性：肝功能異常持續(xù)時間不超過3個月（90%）慢性：肝功

7、能異常持續(xù)時間超過3個月（10%）27藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床癥狀，多在臨床常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)血清生化指標(biāo)升高而就醫(yī)，病程呈自限性過程。少數(shù)患者有輕度的乏力、納差等非特異性癥狀；少部分淤膽型患者以無痛性黃疸就診。生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：作為肝細胞損傷標(biāo)志,是導(dǎo)致嚴(yán)重DILI的一個敏感信號谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：敏感性和特異性較ALT低，ALT/AST值被認(rèn)為可用于排除肝外干擾因素。堿性磷酸酶（ALP）：反應(yīng)膽汁淤積性性肝損傷和重癥DILI-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-GT,GGT）：在多數(shù)情況下與ALP的變化一致，但骨病時可以出現(xiàn)ALP升高而GGT正常的情

8、況。總膽紅素（TBIL）/直接膽紅素（DBIL）：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝的功能，TBIL也是反映DILI預(yù)后和分型的重要參考指標(biāo)。中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會.腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014版）藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于詳細病史、血液生化檢查、影像學(xué)檢查和肝組織活檢等之后的排除性診斷是目前診斷DILI的基本策略診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Karach和Lasagna評價準(zhǔn)則，DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以歸納為：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)前3項，或前3項中的2項加上第4項基本可診斷DILI。1234用藥與DILI血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時間是否存在時序關(guān)系，絕大多數(shù)肝損傷的出現(xiàn)在用

9、藥590天內(nèi)排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項相關(guān)性很強的診斷依據(jù)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會.腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014版）藥物性肝損傷的排除標(biāo)準(zhǔn)如果具備第3項，且具有前2項中的任何一項基本可排除DILI診斷。不符合DILI的常見潛伏期：服藥前已出現(xiàn)肝損傷或肝細胞型患者停藥后15d、淤膽型或混合型停藥后30d才發(fā)現(xiàn)肝損（慢代謝藥物除外）停藥后肝功能異常指標(biāo)未能快速恢復(fù)：其中肝細胞型DILI血清ALT峰值在30d內(nèi)下降50%,淤膽型或混合

10、型DILI血清ALP或TBIL峰值180d內(nèi)下降50%有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會.腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014版）確定是否需要停用可疑抗腫瘤藥物和可能導(dǎo)致肝損傷的合并用藥改變不良生活方式,清淡飲食、戒酒、控制體重使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黃等護肝藥物351藥物性肝損傷的治療原則2積極治療基礎(chǔ)肝病4使用糖皮質(zhì)激素或人工肝支持/肝移植治療。中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會.腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014版）抗炎作用的藥物雙環(huán)醇（百賽諾）甘草酸銨制劑抗氧化作用 - 水飛薊素類必需磷脂類 - 多烯磷脂酰膽堿利膽

11、藥物抗肝性腦病藥物臨床常用的主要“保肝”藥物32常用的保肝藥物主要藥理作用王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.抗炎保肝清除自由基抗氧化抗炎癥因子抗肝纖維化保護細胞膜保護線粒體保護細胞核促進蛋白質(zhì)合成肝細胞再生解毒利膽退黃雙環(huán)醇甘草酸制劑水飛薊素磷脂酰膽堿還原型谷胱甘肽S-腺苷蛋氨酸 硫普羅寧保肝藥物用藥原則用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定。抗炎保肝藥物應(yīng)注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以減少或避免病情反復(fù)（）。停藥后仍應(yīng)注意監(jiān)測病情。33對于易引起藥物性損傷（DILI）的各種治療處理，如應(yīng)用抗結(jié)核藥物及抗腫瘤藥物時，建議使用抗炎保肝藥物并建議預(yù)防性使用（）