863標(biāo)書-新型生物技術(shù)藥物和疫苗的研究

1、國家高技術(shù)爭辯進(jìn)展打算863 打算課題申請書領(lǐng)域名稱：生物和現(xiàn)代農(nóng)業(yè)技術(shù)主題重大專項(xiàng)名稱：生物工程技術(shù)所屬專題名稱：型生物技術(shù)藥物和疫苗的爭辯課題名稱： 抗腫瘤反義核酸藥物“癌泰得”的臨床前爭辯申 請 人： 申請人單位：通訊地址：郵編：聯(lián)系 ： ：電子郵箱：中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部二年 九 月 二十 日 1填 寫 要 求一、請嚴(yán)格按表中要求填寫各項(xiàng)；二、對于第一局部中的多項(xiàng)選擇欄目，承受在所選項(xiàng)編號上劃勾的方式確定；三、申請書文本中外文名詞第一次消滅時，要寫清全稱和縮寫，再消滅同一詞時可以使用縮寫；A4打印填入,對于篇幅不夠的欄目可自行加頁；五、專利查結(jié)論及其他附件需與本申請書裝訂成一冊,一并

2、報送；六、表中單位性質(zhì)、所在地區(qū)和所屬部門代碼請查閱863 打算網(wǎng)站3打算課題信息有關(guān)代碼比照表。一、 根本信息姓名課題性別誕生年月狀況課題名稱01.爭辯生02.大本03.大專 04.大專以下職稱03.初級職稱 04.無職稱 申請單位性質(zhì)事業(yè)型爭辯單位代碼單位省、自治區(qū)、直轄市、打算單列市所屬部門國務(wù)院各部、委、局及其機(jī)構(gòu)參與單位總數(shù)2其它 單位單位名稱參與形式 1.合作 2.協(xié)作單位性質(zhì)同上應(yīng)用根底爭辯 02.應(yīng)用技術(shù)開發(fā) 03.試驗(yàn)進(jìn)展 04.軟科學(xué)成果提 01.制造專利 02或農(nóng)業(yè)品種 03.裝置 04.材料 05.或供形式 方法、模式06.計(jì)算機(jī)軟件 070809.其它總經(jīng)費(fèi)概算800

3、.00 萬元擬申請863打算資助萬元400.00 萬元其他經(jīng)費(fèi)來源萬元請將供給經(jīng)費(fèi)方出據(jù)的同意供給經(jīng)科技部其他科技打算資助地方政府匹配銀行貸款費(fèi)的證明，作為其自有資金其它資金合計(jì)(風(fēng)險投資)400.00 萬元800.00 萬元估量完成年限12申報日期.10.位單在所務(wù)織實(shí)施試驗(yàn)或長組務(wù)織實(shí)施試驗(yàn)的任、副組的任、擔(dān)長及擔(dān)分組計(jì)分及題臨設(shè)及題臨課：務(wù)課：成員組長：副組長職中題課在成員組長：副組長譜質(zhì)劑 物成制合及酸藝核工義化反純立建撰、寫立建撰HP的法資C驗(yàn)驗(yàn)料HP的法資究方實(shí)試驗(yàn)究方驗(yàn)研準(zhǔn)定學(xué)學(xué)試驗(yàn)研準(zhǔn)定試學(xué)標(biāo)測力理床試學(xué)標(biāo)測致效量性動毒臨致效量性三藥質(zhì)活代般報三藥質(zhì)活藥一申作 工 年題人課 本

4、 間為學(xué)業(yè)物生腫藥藥腫藥藥藥藥藥生分研研士研研研研士研研研研副副博助助助副博助助助副學(xué)理毒理析分物學(xué)化物析分物析分物學(xué)理藥學(xué)理藥學(xué)理藥學(xué)理藥0學(xué)化物0學(xué)物生子/ 稱職月年員生人出究研要3主組題 6名姓11序號 12345678911課題組長、副組長資格狀況(從事過的主要爭辯任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用，爭辯成果和獲制造專利狀況，在國內(nèi)外主要刊物上發(fā)表論文狀況。)課題組長: 腫瘤生物學(xué)專業(yè)，副爭辯員 RNA 檢測。1997 年開頭進(jìn)展端粒酶與腫瘤基因調(diào)控關(guān)系、反義寡核苷酸及合成藥物抑制端粒酶活性等爭辯2022 17 屆國際癌癥大會上RNA 反義核酸的論文。曾先后兩次在德國從事反義寡核苷酸抑制端粒酶活性的

5、爭辯工作。從事過的主要爭辯任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用:，國家自然科學(xué)基金題1994, 課題負(fù)責(zé)人。國家自然科學(xué)基金題(1997)，課題負(fù)責(zé)人。，國家自然科學(xué)基金題 (4)1997，課題負(fù)責(zé)人。(5)省醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)秀青年人才基金題(2022)，課題負(fù)責(zé)人。爭辯成果和制造專利:1994大學(xué)優(yōu)秀青年科技工作者(1995國內(nèi)外刊物發(fā)表文章:副組長:，藥理毒理學(xué)專業(yè)，副爭辯員1994理學(xué)和藥代動力學(xué)爭辯。從事過的主要爭辯任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用:(1) 國家863工程參與其中臨床前評價工作。 家自然科學(xué)基金題負(fù)責(zé)其中臨床前安全評價和篩選工作。840負(fù)責(zé)一項(xiàng)分題“高通量抗輻射藥物(5)課題負(fù)責(zé)人。爭辯成果和制造專利:

6、(國內(nèi)外刊物發(fā)表文章:(1)二、 課題狀況三、1主要爭辯內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn)，以及預(yù)期到達(dá)的目標(biāo)、主要技術(shù)指標(biāo)和水平主要爭辯內(nèi)容亞單位hEST2的反義寡核苷酸抗腫瘤爭辯。通過設(shè)計(jì)、合成、修飾和篩選得到一泰得”。本課題目的在于對“癌泰得”臨床前爭辯中的中試生產(chǎn)、藥理毒理學(xué)等進(jìn)展?fàn)庌q，從而開發(fā)出國內(nèi)第一個具有抗腫瘤活性的型反義類藥物?！鞍┨┑谩钡乃帉W(xué)爭辯中試爭辯：生產(chǎn)工藝爭辯產(chǎn)品質(zhì)量, 三批中試產(chǎn)品制造，檢定規(guī)程，制劑，初步穩(wěn)定性試驗(yàn)藥學(xué)其它：序列測定，生產(chǎn)用原料質(zhì)控，標(biāo)準(zhǔn)品制備和檢定，處方確定“癌泰得”的臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)爭辯藥理學(xué)爭辯：主要藥效學(xué)，一般藥理學(xué)試驗(yàn)，藥代動力學(xué)試驗(yàn)毒理學(xué)爭辯：

7、單次給藥和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，特別毒理和免疫毒性試驗(yàn)“癌泰得”申報臨床試驗(yàn)三批中試產(chǎn)品送檢撰寫申報臨床試驗(yàn)的文件并申報擬解決的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)中試生產(chǎn)的規(guī)模。目前我們已有克級的 DNA 合成儀，臨床試驗(yàn)時要求達(dá)公斤級DNAOligoProcessSystem，屆時將由合作的公司購置。敏度能否到達(dá)要求。預(yù)期到達(dá)的目標(biāo)按I類生物制品要求完成臨床前全部工作并獲得臨床試驗(yàn)的批文。主要技術(shù)指標(biāo)和水平10克/500g-1000g/天平均縮合率大98.5%9580%以上。滿足臨床前爭辯的要求。40%-70。3-5個半衰期1 個堿基的代謝產(chǎn)物。8毒理學(xué)試驗(yàn)中，端粒酶的反義寡核苷酸的安全劑量應(yīng)高于藥效學(xué)有效劑量，毒1

8、0 倍以上。 112預(yù)期可獲得的制造專利等學(xué)問產(chǎn)權(quán)狀況2預(yù)期可獲得的制造專利等學(xué)問產(chǎn)權(quán)狀況獲利制造專利12項(xiàng)。有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的國內(nèi)外專利申請和授權(quán)狀況附有關(guān)專利查結(jié)論國內(nèi)外進(jìn)呈現(xiàn)狀與趨勢及國內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)根底:反義藥物可在基因水平特異性阻斷特定基因的表達(dá)，因此被認(rèn)為是一種很有期望的高選擇性和高效率的潛在疾病治療藥物。隨著功能基因組學(xué)的深入爭辯，將會有越來越多的疾病相關(guān)基因及藥物作用靶標(biāo)被覺察。反義核酸作為以基由于藥靶的一代藥物將發(fā)揮更大優(yōu)勢。目前利用反義核酸作為藥物和基因功能爭辯的文獻(xiàn)呈爆發(fā)式增加的趨勢。目前已有一種反義核酸在美國上市，另有 16 種反義核酸藥物在進(jìn)展臨床有待于在靶標(biāo)的選擇和合成規(guī)

9、模等方面取得重大突破。隨著人類基因組打算的深入， 反義核酸作為基由于靶的一代藥物將會發(fā)揮其更大的優(yōu)勢。端粒(telomere)是真核細(xì)胞染色體末端一段重復(fù) DNA 序列，其功能是保持染色端粒酶是由一條單鏈 RNA(hTR)和一些蛋白質(zhì)亞單位組成的核糖核蛋白復(fù)合物。爭辯結(jié)果說明，惡性腫瘤端粒酶陽性率為 85-90%；正常組織除胚細(xì)胞和造血細(xì)胞外，無端粒酶活性，癌旁組織端粒酶陽性率為 6%；良性瘤和癌前病變組織端粒酶陽性率為14%。這說明端粒酶在癌細(xì)胞的形成和增殖中起著重要的作用。端粒酶作為惡性腫瘤標(biāo)志物愈來愈被人們所承受。爭辯說明端粒酶的抑制可引起腫瘤細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)其分化, 抑制端粒酶的活性有可

10、能抑制癌細(xì)胞的生長，從而到達(dá)治療癌癥的目的。因而端粒酶被認(rèn)為是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。國外有人針對端粒酶 RNA 局部設(shè)計(jì)了一種錘頭型核酶，在體外可以切割端粒酶(S-ASODN)和肽核酸(PNA)對惡性腫瘤細(xì)胞提取物中的端粒酶和細(xì)Feng 等構(gòu)建了反義 hTR 表達(dá)載體，轉(zhuǎn)染Hela 細(xì)胞，經(jīng)過23-26Mata6代反義寡核苷酸TTAGGG抑制 Burkitt 淋巴細(xì)胞體外生長和接種裸鼠的腫瘤生長均取了較好的結(jié)果。與課題有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的國內(nèi)外專利申請及授權(quán)狀況附有關(guān)專利查結(jié)論:有關(guān)端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性蛋白亞基及其反義藥物的抗腫瘤爭辯國內(nèi)外均有?；蚣夹g(shù)路線、實(shí)施方案及其可行性和風(fēng)險分析爭辯方法:“

11、癌泰得”的中試爭辯產(chǎn)品。HPLC中試產(chǎn)品生產(chǎn)和檢定規(guī)程草案。三批中試產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)和制劑處方的爭辯。三批中試品的送檢。端粒酶反義寡核苷酸序列確實(shí)證：承受生物質(zhì)譜法?！鞍┨┑谩钡呐R床前藥理學(xué)和毒理學(xué)爭辯主要藥效學(xué)爭辯：在體外進(jìn)展抗瘤譜的篩選。再進(jìn)展敏感瘤株的體外和體內(nèi)裸鼠抗瘤試驗(yàn)。至少重復(fù)三次。嚴(yán)格設(shè)置陽性比照藥。管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。t1/2 和 CLs 等和代謝轉(zhuǎn)化。承受固相提取法、毛細(xì)管凝膠電泳、熒光標(biāo)記和質(zhì)譜分析相結(jié)合方法檢測。毒理學(xué)試驗(yàn)。觀看單次給藥和重復(fù)給藥后在動物的潛在毒性和毒性靶器官。撰寫申報“癌泰得”臨床試驗(yàn)的資料，申報臨床試驗(yàn)。可行性分析和風(fēng)險分析:技術(shù)及條件的可行性

12、：課題組成員已把握反義寡核苷酸的合成、化學(xué)修飾、純化完本錢課題的工作是可行的。LD50、藥效學(xué)試驗(yàn)和承受熒光標(biāo)記結(jié)合 CE 測定反義寡核苷酸的濃度等。結(jié)果說明，我們所設(shè)計(jì)和合成的“癌泰得”毒性小01g/k(HepG2)(GLC、腦膠質(zhì)瘤(BT325)、胃癌(BGC823)及乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞均有不同程度的抑制作用，具有明顯的抗裸鼠移植性腫瘤生長作用。因此，估量通過對端粒酶反義寡核苷酸進(jìn)展系統(tǒng)的臨床前爭辯最終能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。風(fēng)險分析：本課題的難點(diǎn)在于中試生產(chǎn)和臨床前藥代動力學(xué)方法學(xué)的爭辯。反義DNA10g-500g/批合成規(guī)模的商業(yè)化儀器。由于承受自動化合成，因此能滿足臨床前的中試生產(chǎn)規(guī)模

13、要求。在藥代動力學(xué)方法學(xué)爭辯方面，有基因重組產(chǎn)品的藥代動力學(xué)爭辯的豐富閱歷，近年我們對反義核酸的檢測方法進(jìn)展了探究，承受熒光標(biāo)記方法，結(jié)合毛細(xì)管凝膠電泳法可到達(dá)定量檢測的要求。因此要到達(dá)本課題目標(biāo)的風(fēng)險較小。、市場前景及風(fēng)險推測, 經(jīng)濟(jì)效益和社會作用、影響分析等國內(nèi)外應(yīng)用或市場現(xiàn)狀：目前已有 16 種反義寡核苷酸藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括針對感染性疾病、癌癥及1FDA臨床試驗(yàn)中取得了喜人的結(jié)果，進(jìn)一步促進(jìn)了反義技術(shù)的進(jìn)展。但目前無針對端粒酶的反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。潛在用戶及市場前景及風(fēng)險推測：床試驗(yàn)。由于國外反義藥物試驗(yàn)結(jié)果較好，間續(xù)有反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，反義藥物漸漸受到國內(nèi)外重視。我們爭辯的針

14、對端粒酶的反義藥物，藥靶明確及特異，試驗(yàn)結(jié)果覺察具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前已有企業(yè)合作，愿共同出資開發(fā)這一藥。效果較為抱負(fù)的抗腫瘤藥物，尤其是對實(shí)體瘤和耐藥腫瘤的有效的藥物。因此，本課題最終成果應(yīng)具有較好的市場前景。我們認(rèn)為到達(dá)本課題目標(biāo)的風(fēng)險較小。經(jīng)濟(jì)效益和社會作用、影響分析等：腫瘤是目前威逼人類安康的最重要疾病之一，是人類安康和生命的頭號殺手，發(fā)1025080 13和開發(fā)抗癌藥物，特別是型抗癌藥物有僅具有格外重要的社會效益，而且其經(jīng)濟(jì)5主要儀器設(shè)備說明用途工作根底：藥學(xué)初步爭辯已進(jìn)展了三批小規(guī)?！鞍┨┑谩钡暮铣伞⒓兓百|(zhì)量把握方法的爭辯。利用本室的 A98.50.5%。承受陰85.02.0

15、hEST212n-1的反義寡核苷酸的靶位RNA20條序列“癌泰得”抑瘤率達(dá)89.9%，申請了中國和國際專利。國內(nèi)專利公開號CN1253179APCT/CN99/00173。臨床前藥理毒理學(xué)初步爭辯“癌泰得”作用的序列特異性分析。通過合成正義、隨機(jī)堿基組成一樣 及錯配的序列C0.20.4 的序列作用特異性?！鞍┨┑谩笨沽鲎V和作用時間的爭辯。在體外觀看到“癌泰得”對胃癌細(xì)胞3作用最強(qiáng)C05mol/L，對肝癌、肺癌和乳腺癌的作4“癌泰得”對裸鼠肝移植瘤抗癌活性的爭辯。腹腔注射1012.5 mg/kg、25 mg/kg50mg/kg29.4%、 47.9%52.7%。靜25mg/kg49.36.2、8

16、0以上。LD50為1173.9 mg/kg，LD501098.8mg/kg。供給的支撐條件人員: 具有多學(xué)科長期從事反義核酸、細(xì)胞生物學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析及臨床年輕人且在各自的爭辯領(lǐng)域有肯定的工作閱歷。已有的儀器設(shè)備: AKTA Oligopilot(Amersham-Pharmacia,14 萬 USD)及390Z(ABD 公司，11.7 萬 USD)大規(guī)模 DNA 合成儀 2 臺，用于組合寡核苷司，13.0 萬 USD)、單柱(ABD,2.0 萬 USD)和雙柱(ABD,3.0 萬 USD)小規(guī)模DNA3制備和分析型高效液相色譜儀各 1 臺(Waters,10.0 萬 USD)，用于寡核苷酸的純化和分析。毛細(xì)管電泳儀(Backman,MDQ，6 萬 USD)，用于寡核苷酸質(zhì)量分析。還有自動基因序列分析儀、 計(jì)數(shù)儀