863標(biāo)書(shū)-新型生物技術(shù)藥物和疫苗的研究

1、國(guó)家高技術(shù)爭(zhēng)辯進(jìn)展打算863 打算課題申請(qǐng)書(shū)領(lǐng)域名稱(chēng)：生物和現(xiàn)代農(nóng)業(yè)技術(shù)主題重大專(zhuān)項(xiàng)名稱(chēng)：生物工程技術(shù)所屬專(zhuān)題名稱(chēng)：型生物技術(shù)藥物和疫苗的爭(zhēng)辯課題名稱(chēng)： 抗腫瘤反義核酸藥物“癌泰得”的臨床前爭(zhēng)辯申 請(qǐng) 人： 申請(qǐng)人單位：通訊地址：郵編：聯(lián)系 ： ：電子郵箱：中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部二年 九 月 二十 日 1填 寫(xiě) 要 求一、請(qǐng)嚴(yán)格按表中要求填寫(xiě)各項(xiàng)；二、對(duì)于第一局部中的多項(xiàng)選擇欄目，承受在所選項(xiàng)編號(hào)上劃勾的方式確定；三、申請(qǐng)書(shū)文本中外文名詞第一次消滅時(shí)，要寫(xiě)清全稱(chēng)和縮寫(xiě)，再消滅同一詞時(shí)可以使用縮寫(xiě)；A4打印填入,對(duì)于篇幅不夠的欄目可自行加頁(yè)；五、專(zhuān)利查結(jié)論及其他附件需與本申請(qǐng)書(shū)裝訂成一冊(cè),一并

2、報(bào)送；六、表中單位性質(zhì)、所在地區(qū)和所屬部門(mén)代碼請(qǐng)查閱863 打算網(wǎng)站3打算課題信息有關(guān)代碼比照表。一、 根本信息姓名課題性別誕生年月?tīng)顩r課題名稱(chēng)01.爭(zhēng)辯生02.大本03.大專(zhuān) 04.大專(zhuān)以下職稱(chēng)03.初級(jí)職稱(chēng) 04.無(wú)職稱(chēng) 申請(qǐng)單位性質(zhì)事業(yè)型爭(zhēng)辯單位代碼單位省、自治區(qū)、直轄市、打算單列市所屬部門(mén)國(guó)務(wù)院各部、委、局及其機(jī)構(gòu)參與單位總數(shù)2其它 單位單位名稱(chēng)參與形式 1.合作 2.協(xié)作單位性質(zhì)同上應(yīng)用根底爭(zhēng)辯 02.應(yīng)用技術(shù)開(kāi)發(fā) 03.試驗(yàn)進(jìn)展 04.軟科學(xué)成果提 01.制造專(zhuān)利 02或農(nóng)業(yè)品種 03.裝置 04.材料 05.或供形式 方法、模式06.計(jì)算機(jī)軟件 070809.其它總經(jīng)費(fèi)概算800

3、.00 萬(wàn)元擬申請(qǐng)863打算資助萬(wàn)元400.00 萬(wàn)元其他經(jīng)費(fèi)來(lái)源萬(wàn)元請(qǐng)將供給經(jīng)費(fèi)方出據(jù)的同意供給經(jīng)科技部其他科技打算資助地方政府匹配銀行貸款費(fèi)的證明，作為其自有資金其它資金合計(jì)(風(fēng)險(xiǎn)投資)400.00 萬(wàn)元800.00 萬(wàn)元估量完成年限12申報(bào)日期.10.位單在所務(wù)織實(shí)施試驗(yàn)或長(zhǎng)組務(wù)織實(shí)施試驗(yàn)的任、副組的任、擔(dān)長(zhǎng)及擔(dān)分組計(jì)分及題臨設(shè)及題臨課：務(wù)課：成員組長(zhǎng)：副組長(zhǎng)職中題課在成員組長(zhǎng)：副組長(zhǎng)譜質(zhì)劑 物成制合及酸藝核工義化反純立建撰、寫(xiě)立建撰HP的法資C驗(yàn)驗(yàn)料HP的法資究方實(shí)試驗(yàn)究方驗(yàn)研準(zhǔn)定學(xué)學(xué)試驗(yàn)研準(zhǔn)定試學(xué)標(biāo)測(cè)力理床試學(xué)標(biāo)測(cè)致效量性動(dòng)毒臨致效量性三藥質(zhì)活代般報(bào)三藥質(zhì)活藥一申作 工 年題人課 本

4、 間為學(xué)業(yè)物生腫藥藥腫藥藥藥藥藥生分研研士研研研研士研研研研副副博助助助副博助助助副學(xué)理毒理析分物學(xué)化物析分物析分物學(xué)理藥學(xué)理藥學(xué)理藥學(xué)理藥0學(xué)化物0學(xué)物生子/ 稱(chēng)職月年員生人出究研要3主組題 6名姓11序號(hào) 12345678911課題組長(zhǎng)、副組長(zhǎng)資格狀況(從事過(guò)的主要爭(zhēng)辯任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用，爭(zhēng)辯成果和獲制造專(zhuān)利狀況，在國(guó)內(nèi)外主要刊物上發(fā)表論文狀況。)課題組長(zhǎng): 腫瘤生物學(xué)專(zhuān)業(yè)，副爭(zhēng)辯員 RNA 檢測(cè)。1997 年開(kāi)頭進(jìn)展端粒酶與腫瘤基因調(diào)控關(guān)系、反義寡核苷酸及合成藥物抑制端粒酶活性等爭(zhēng)辯2022 17 屆國(guó)際癌癥大會(huì)上RNA 反義核酸的論文。曾先后兩次在德國(guó)從事反義寡核苷酸抑制端粒酶活性的

5、爭(zhēng)辯工作。從事過(guò)的主要爭(zhēng)辯任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用:，國(guó)家自然科學(xué)基金題1994, 課題負(fù)責(zé)人。國(guó)家自然科學(xué)基金題(1997)，課題負(fù)責(zé)人。，國(guó)家自然科學(xué)基金題 (4)1997，課題負(fù)責(zé)人。(5)省醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)秀青年人才基金題(2022)，課題負(fù)責(zé)人。爭(zhēng)辯成果和制造專(zhuān)利:1994大學(xué)優(yōu)秀青年科技工作者(1995國(guó)內(nèi)外刊物發(fā)表文章:副組長(zhǎng):，藥理毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)，副爭(zhēng)辯員1994理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)辯。從事過(guò)的主要爭(zhēng)辯任務(wù)及所負(fù)責(zé)任和作用:(1) 國(guó)家863工程參與其中臨床前評(píng)價(jià)工作。 家自然科學(xué)基金題負(fù)責(zé)其中臨床前安全評(píng)價(jià)和篩選工作。840負(fù)責(zé)一項(xiàng)分題“高通量抗輻射藥物(5)課題負(fù)責(zé)人。爭(zhēng)辯成果和制造專(zhuān)利:

6、(國(guó)內(nèi)外刊物發(fā)表文章:(1)二、 課題狀況三、1主要爭(zhēng)辯內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn)，以及預(yù)期到達(dá)的目標(biāo)、主要技術(shù)指標(biāo)和水平主要爭(zhēng)辯內(nèi)容亞單位hEST2的反義寡核苷酸抗腫瘤爭(zhēng)辯。通過(guò)設(shè)計(jì)、合成、修飾和篩選得到一泰得”。本課題目的在于對(duì)“癌泰得”臨床前爭(zhēng)辯中的中試生產(chǎn)、藥理毒理學(xué)等進(jìn)展?fàn)庌q，從而開(kāi)發(fā)出國(guó)內(nèi)第一個(gè)具有抗腫瘤活性的型反義類(lèi)藥物?！鞍┨┑谩钡乃帉W(xué)爭(zhēng)辯中試爭(zhēng)辯：生產(chǎn)工藝爭(zhēng)辯產(chǎn)品質(zhì)量, 三批中試產(chǎn)品制造，檢定規(guī)程，制劑，初步穩(wěn)定性試驗(yàn)藥學(xué)其它：序列測(cè)定，生產(chǎn)用原料質(zhì)控，標(biāo)準(zhǔn)品制備和檢定，處方確定“癌泰得”的臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)爭(zhēng)辯藥理學(xué)爭(zhēng)辯：主要藥效學(xué)，一般藥理學(xué)試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)毒理學(xué)爭(zhēng)辯：

7、單次給藥和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，特別毒理和免疫毒性試驗(yàn)“癌泰得”申報(bào)臨床試驗(yàn)三批中試產(chǎn)品送檢撰寫(xiě)申報(bào)臨床試驗(yàn)的文件并申報(bào)擬解決的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)中試生產(chǎn)的規(guī)模。目前我們已有克級(jí)的 DNA 合成儀，臨床試驗(yàn)時(shí)要求達(dá)公斤級(jí)DNAOligoProcessSystem，屆時(shí)將由合作的公司購(gòu)置。敏度能否到達(dá)要求。預(yù)期到達(dá)的目標(biāo)按I類(lèi)生物制品要求完成臨床前全部工作并獲得臨床試驗(yàn)的批文。主要技術(shù)指標(biāo)和水平10克/500g-1000g/天平均縮合率大98.5%9580%以上。滿足臨床前爭(zhēng)辯的要求。40%-70。3-5個(gè)半衰期1 個(gè)堿基的代謝產(chǎn)物。8毒理學(xué)試驗(yàn)中，端粒酶的反義寡核苷酸的安全劑量應(yīng)高于藥效學(xué)有效劑量，毒1

8、0 倍以上。 112預(yù)期可獲得的制造專(zhuān)利等學(xué)問(wèn)產(chǎn)權(quán)狀況2預(yù)期可獲得的制造專(zhuān)利等學(xué)問(wèn)產(chǎn)權(quán)狀況獲利制造專(zhuān)利12項(xiàng)。有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利申請(qǐng)和授權(quán)狀況附有關(guān)專(zhuān)利查結(jié)論國(guó)內(nèi)外進(jìn)呈現(xiàn)狀與趨勢(shì)及國(guó)內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)根底:反義藥物可在基因水平特異性阻斷特定基因的表達(dá)，因此被認(rèn)為是一種很有期望的高選擇性和高效率的潛在疾病治療藥物。隨著功能基因組學(xué)的深入爭(zhēng)辯，將會(huì)有越來(lái)越多的疾病相關(guān)基因及藥物作用靶標(biāo)被覺(jué)察。反義核酸作為以基由于藥靶的一代藥物將發(fā)揮更大優(yōu)勢(shì)。目前利用反義核酸作為藥物和基因功能爭(zhēng)辯的文獻(xiàn)呈爆發(fā)式增加的趨勢(shì)。目前已有一種反義核酸在美國(guó)上市，另有 16 種反義核酸藥物在進(jìn)展臨床有待于在靶標(biāo)的選擇和合成規(guī)

9、模等方面取得重大突破。隨著人類(lèi)基因組打算的深入， 反義核酸作為基由于靶的一代藥物將會(huì)發(fā)揮其更大的優(yōu)勢(shì)。端粒(telomere)是真核細(xì)胞染色體末端一段重復(fù) DNA 序列，其功能是保持染色端粒酶是由一條單鏈 RNA(hTR)和一些蛋白質(zhì)亞單位組成的核糖核蛋白復(fù)合物。爭(zhēng)辯結(jié)果說(shuō)明，惡性腫瘤端粒酶陽(yáng)性率為 85-90%；正常組織除胚細(xì)胞和造血細(xì)胞外，無(wú)端粒酶活性，癌旁組織端粒酶陽(yáng)性率為 6%；良性瘤和癌前病變組織端粒酶陽(yáng)性率為14%。這說(shuō)明端粒酶在癌細(xì)胞的形成和增殖中起著重要的作用。端粒酶作為惡性腫瘤標(biāo)志物愈來(lái)愈被人們所承受。爭(zhēng)辯說(shuō)明端粒酶的抑制可引起腫瘤細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)其分化, 抑制端粒酶的活性有可

10、能抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而到達(dá)治療癌癥的目的。因而端粒酶被認(rèn)為是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。國(guó)外有人針對(duì)端粒酶 RNA 局部設(shè)計(jì)了一種錘頭型核酶，在體外可以切割端粒酶(S-ASODN)和肽核酸(PNA)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞提取物中的端粒酶和細(xì)Feng 等構(gòu)建了反義 hTR 表達(dá)載體，轉(zhuǎn)染Hela 細(xì)胞，經(jīng)過(guò)23-26Mata6代反義寡核苷酸TTAGGG抑制 Burkitt 淋巴細(xì)胞體外生長(zhǎng)和接種裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)均取了較好的結(jié)果。與課題有關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利申請(qǐng)及授權(quán)狀況附有關(guān)專(zhuān)利查結(jié)論:有關(guān)端粒酶具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性蛋白亞基及其反義藥物的抗腫瘤爭(zhēng)辯國(guó)內(nèi)外均有專(zhuān)或技術(shù)路線、實(shí)施方案及其可行性和風(fēng)險(xiǎn)分析爭(zhēng)辯方法:“

11、癌泰得”的中試爭(zhēng)辯產(chǎn)品。HPLC中試產(chǎn)品生產(chǎn)和檢定規(guī)程草案。三批中試產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)和制劑處方的爭(zhēng)辯。三批中試品的送檢。端粒酶反義寡核苷酸序列確實(shí)證：承受生物質(zhì)譜法?！鞍┨┑谩钡呐R床前藥理學(xué)和毒理學(xué)爭(zhēng)辯主要藥效學(xué)爭(zhēng)辯：在體外進(jìn)展抗瘤譜的篩選。再進(jìn)展敏感瘤株的體外和體內(nèi)裸鼠抗瘤試驗(yàn)。至少重復(fù)三次。嚴(yán)格設(shè)置陽(yáng)性比照藥。管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。t1/2 和 CLs 等和代謝轉(zhuǎn)化。承受固相提取法、毛細(xì)管凝膠電泳、熒光標(biāo)記和質(zhì)譜分析相結(jié)合方法檢測(cè)。毒理學(xué)試驗(yàn)。觀看單次給藥和重復(fù)給藥后在動(dòng)物的潛在毒性和毒性靶器官。撰寫(xiě)申報(bào)“癌泰得”臨床試驗(yàn)的資料，申報(bào)臨床試驗(yàn)?？尚行苑治龊惋L(fēng)險(xiǎn)分析:技術(shù)及條件的可行性

12、：課題組成員已把握反義寡核苷酸的合成、化學(xué)修飾、純化完本錢(qián)課題的工作是可行的。LD50、藥效學(xué)試驗(yàn)和承受熒光標(biāo)記結(jié)合 CE 測(cè)定反義寡核苷酸的濃度等。結(jié)果說(shuō)明，我們所設(shè)計(jì)和合成的“癌泰得”毒性小01g/k(HepG2)(GLC、腦膠質(zhì)瘤(BT325)、胃癌(BGC823)及乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞均有不同程度的抑制作用，具有明顯的抗裸鼠移植性腫瘤生長(zhǎng)作用。因此，估量通過(guò)對(duì)端粒酶反義寡核苷酸進(jìn)展系統(tǒng)的臨床前爭(zhēng)辯最終能進(jìn)入臨床試驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)分析：本課題的難點(diǎn)在于中試生產(chǎn)和臨床前藥代動(dòng)力學(xué)方法學(xué)的爭(zhēng)辯。反義DNA10g-500g/批合成規(guī)模的商業(yè)化儀器。由于承受自動(dòng)化合成，因此能滿足臨床前的中試生產(chǎn)規(guī)模

13、要求。在藥代動(dòng)力學(xué)方法學(xué)爭(zhēng)辯方面，有基因重組產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)辯的豐富閱歷，近年我們對(duì)反義核酸的檢測(cè)方法進(jìn)展了探究，承受熒光標(biāo)記方法，結(jié)合毛細(xì)管凝膠電泳法可到達(dá)定量檢測(cè)的要求。因此要到達(dá)本課題目標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)較小。、市場(chǎng)前景及風(fēng)險(xiǎn)推測(cè), 經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)作用、影響分析等國(guó)內(nèi)外應(yīng)用或市場(chǎng)現(xiàn)狀：目前已有 16 種反義寡核苷酸藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括針對(duì)感染性疾病、癌癥及1FDA臨床試驗(yàn)中取得了喜人的結(jié)果，進(jìn)一步促進(jìn)了反義技術(shù)的進(jìn)展。但目前無(wú)針對(duì)端粒酶的反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。潛在用戶及市場(chǎng)前景及風(fēng)險(xiǎn)推測(cè)：床試驗(yàn)。由于國(guó)外反義藥物試驗(yàn)結(jié)果較好，間續(xù)有反義藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，反義藥物漸漸受到國(guó)內(nèi)外重視。我們爭(zhēng)辯的針

14、對(duì)端粒酶的反義藥物，藥靶明確及特異，試驗(yàn)結(jié)果覺(jué)察具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前已有企業(yè)合作，愿共同出資開(kāi)發(fā)這一藥。效果較為抱負(fù)的抗腫瘤藥物，尤其是對(duì)實(shí)體瘤和耐藥腫瘤的有效的藥物。因此，本課題最終成果應(yīng)具有較好的市場(chǎng)前景。我們認(rèn)為到達(dá)本課題目標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)較小。經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)作用、影響分析等：腫瘤是目前威逼人類(lèi)安康的最重要疾病之一，是人類(lèi)安康和生命的頭號(hào)殺手，發(fā)1025080 13和開(kāi)發(fā)抗癌藥物，特別是型抗癌藥物有僅具有格外重要的社會(huì)效益，而且其經(jīng)濟(jì)5主要儀器設(shè)備說(shuō)明用途工作根底：藥學(xué)初步爭(zhēng)辯已進(jìn)展了三批小規(guī)模“癌泰得”的合成、純化及質(zhì)量把握方法的爭(zhēng)辯。利用本室的 A98.50.5%。承受陰85.02.0

15、hEST212n-1的反義寡核苷酸的靶位RNA20條序列“癌泰得”抑瘤率達(dá)89.9%，申請(qǐng)了中國(guó)和國(guó)際專(zhuān)利。國(guó)內(nèi)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)CN1253179APCT/CN99/00173。臨床前藥理毒理學(xué)初步爭(zhēng)辯“癌泰得”作用的序列特異性分析。通過(guò)合成正義、隨機(jī)堿基組成一樣 及錯(cuò)配的序列C0.20.4 的序列作用特異性?！鞍┨┑谩笨沽鲎V和作用時(shí)間的爭(zhēng)辯。在體外觀看到“癌泰得”對(duì)胃癌細(xì)胞3作用最強(qiáng)C05mol/L，對(duì)肝癌、肺癌和乳腺癌的作4“癌泰得”對(duì)裸鼠肝移植瘤抗癌活性的爭(zhēng)辯。腹腔注射1012.5 mg/kg、25 mg/kg50mg/kg29.4%、 47.9%52.7%。靜25mg/kg49.36.2、8

16、0以上。LD50為1173.9 mg/kg，LD501098.8mg/kg。供給的支撐條件人員: 具有多學(xué)科長(zhǎng)期從事反義核酸、細(xì)胞生物學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析及臨床年輕人且在各自的爭(zhēng)辯領(lǐng)域有肯定的工作閱歷。已有的儀器設(shè)備: AKTA Oligopilot(Amersham-Pharmacia,14 萬(wàn) USD)及390Z(ABD 公司，11.7 萬(wàn) USD)大規(guī)模 DNA 合成儀 2 臺(tái)，用于組合寡核苷司，13.0 萬(wàn) USD)、單柱(ABD,2.0 萬(wàn) USD)和雙柱(ABD,3.0 萬(wàn) USD)小規(guī)模DNA3制備和分析型高效液相色譜儀各 1 臺(tái)(Waters,10.0 萬(wàn) USD)，用于寡核苷酸的純化和分析。毛細(xì)管電泳儀(Backman,MDQ，6 萬(wàn) USD)，用于寡核苷酸質(zhì)量分析。還有自動(dòng)基因序列分析儀、 計(jì)數(shù)儀