肝功能異常的藥物治療完整版課件

1、肝功能異常的藥物治療四川省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學科.精品課件.1肝功能異常的藥物治療四川省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學科.精品課件主要內容肝功能異常的主要因素肝功能的實驗室檢查肝功能異常的藥物治療.精品課件.2主要內容肝功能異常的主要因素.精品課件.2肝功能異常的主要因素肝功能：分泌、合成與分解代謝、清除能力-解毒異常的因素： 疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾?。ㄑx等寄生蟲）、膽道阻塞性疾?。ńY石、蛔蟲等） 藥物因素.精品課件.3肝功能異常的主要因素肝功能：分泌、合成與分解代謝、清除能力-肝功能實驗室檢查肝細胞有無受損： 1、肝細胞受損指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT

2、）及AST / ALT 、腺苷脫氨酶ADA（慢性肝損害）等 2、血清總膽酸CCA 3、血清鐵.精品課件.4肝功能實驗室檢查肝細胞有無受損：.精品課件.4肝實驗室檢查排泄分泌功能1、膽紅素2、膽汁淤積指示酶 堿性磷酸酶ALP/AKP、谷氨酰轉肽酶r-GT3、血清銅的升高酶膽分離現(xiàn)象，酶下降而膽紅素持續(xù)升高。.精品課件.5肝實驗室檢查排泄分泌功能.精品課件.5肝實驗室檢查代謝合成分解功能1、血清白蛋白、血清前白蛋白2、血漿氨基酸譜：支鏈氨基酸（BCAA）不會造成肝臟損害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/ AAA3、血氨4、血清總蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白5、凝血酶原時間PT

3、.精品課件.6肝實驗室檢查代謝合成分解功能.精品課件.6肝細胞壞死的機制肝細胞壞死的機制十分復雜，目前有以下幾類：1、胞質膜完整性喪失2、胞內穩(wěn)定的離子環(huán)境破壞3、細胞氧化4、線粒體功能障礙5、降解性水解酶激活(舉例)膽囊炎-腹膜炎.精品課件.7肝細胞壞死的機制肝細胞壞死的機制十分復雜，目前有以下幾類：.肝功能異常的藥物治療 降酶為主 退黃為主 解毒為主 肝細胞保護.精品課件.8肝功能異常的藥物治療 降酶為主 .精品課件.8降酶為主五味子制劑 木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(近期，對ALT)適應癥：肝病(輕、中度)的輔助治療 不提倡濕熱(黃疸、血脂)及AST、肝硬化副作用：胃刺激 ALT反跳，

4、AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸 病理改善不同步.精品課件.9降酶為主五味子制劑 木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(近期近年認識 適量應用可減輕心理壓力，改善自覺癥狀 一味增加降酶藥并非有益 不能替代抗病毒治療 避免多種五味子類藥物聯(lián)用它的降酶作用是通過降低ALT的活性，對肝細胞的水腫，變性，壞死等病理改變沒有明顯的改觀，甚至還有加重作用，如AST會升高，黃疸的上升.精品課件.10近年認識 適量應用可減輕心理壓力，改善自覺癥狀.精品課件.1降酶為主-復方甘草甜素/甘草酸二胺保護肝細胞膜，抗氧化作用通過抑制磷脂酶 A2活性，減少炎性介質，選擇性的阻礙使其產(chǎn)生炎性介質的脂氧合酶（Lipoxygenase

5、）磷酸化而抑制其活化，從而阻止肝細胞損傷的發(fā)生。主要是通過抑制某些酶的活性，對細胞提供抗氧化保護?？寡鬃饔?類固醇樣作用，抑制肝臟類固醇代謝酶和腎臟類固醇脫氫酶，減慢類固醇肝內失活。只能防止肝細胞損傷的發(fā)生，不能直接修復肝細胞的膜損傷，不能從根本上阻止肝細胞內轉氨酶的流失，因此停藥后血清ALT、AST水平常會發(fā)生反彈。.精品課件.11降酶為主-復方甘草甜素/甘草酸二胺保護肝細胞膜，抗降酶為主-復方甘草甜素/甘草酸二胺甘氨酸、半胱氨酸解毒、抗變態(tài)反應、抵消甘草酸苷的水鈉儲留不良反應高醛固酮癥高血壓低血鉀高血糖腹水病人慎用.精品課件.12降酶為主-復方甘草甜素/甘草酸二胺甘氨酸、半胱氨酸復方甘草甜

6、素/甘草酸二胺（早期、急性）.精品課件.13復方甘草甜素/甘草酸二胺（早期、急性）.精品課件.13退黃為主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)內源性氨基酸，普遍存在于機體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應-轉甲基和轉巰基.精品課件.14退黃為主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)內源性氨基酸，普腺苷蛋氨酸的代謝 腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶活性刺激了鈉泵的動力胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸還原性谷胱甘肽?；撬崃蛩猁} 腺苷絲氨酸半胱氨酸 合成酶CH3轉甲基反應轉硫化通路腺苷蛋氨酸治療肝內膽郁的機制膜磷脂甲基化質膜流動肝內膽汁郁積SH2思美泰直接膽紅素的轉

7、運拮抗氧應激細胞膜脂質過氧化損傷肝細胞恢復退黃保肝雙效合一膽汁流動和排泄轉巰基作用膽汁流動和排泄腺苷蛋氨酸的代謝 腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶活性胱硫 急慢性病毒性肝炎 酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎) 自身免疫性肝病: PBC, PSC 毒物性,藥物性肝損: 腫瘤化療 肝 癌 介 入 治 療 （ 動 脈 插 管 化 療） 抗精神病/癲癇藥物；抗結核藥物等 雌激素 器官移植術后使用免疫抑制劑 代謝性:妊娠性(ICP )；完全腸外營養(yǎng)(TPN) 梗阻性黃疸術后， 肝移植無功能肝期思美泰,應用領域治療各種原因肝內膽汁郁積 急慢性病毒性肝炎思美泰,應用領域治療各種思美泰在各種肝內膽汁淤積肝損傷試

8、驗模型中的作用思美泰在各種肝內膽汁淤積肝損傷思美泰應用注意： 中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂 胃腸：燒心感 .精品課件.18思美泰應用注意：.精品課件.18門冬氨酸鉀鎂：門冬氨酸是草酸乙胺的前體，能夠促進肝三羧酸和鳥氨酸的循環(huán)，補充鉀鎂。有降酶和降黃作用UDCA（優(yōu)思弗）：為鵝去氧膽酸的7-異構體，促進內源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉運蛋白活性。（解決膽管阻塞淤積型）.精品課件.19門冬氨酸鉀鎂：門冬氨酸是草酸乙胺的前體，能夠促進肝三羧酸和鳥解毒為主-還原型谷胱甘肽（GSH）GSH分子具有活性巰基（-SH）和-谷氨酰鍵，主要通過參與體內的氧化還原過程，和過氧化物和自由基結合，以對抗氧化劑對巰

9、基的破壞，從而保護細胞膜中含巰基的蛋白質和含巰基酶不被破壞，對抗自由基對重要臟器的損害；通過谷氨酰循環(huán)轉運氨基酸促進細胞蛋白質的合成，達到保護肝細胞的目的。 但從整個過程來看，GSH只是防止肝細胞損傷的發(fā)生，而對于已受損的肝細胞則無能為力，因此，對于肝功能改善作用較弱.精品課件.20解毒為主-還原型谷胱甘肽（GSH）GSH分子具有活性還原型谷胱甘肽（GSH）.精品課件.21還原型谷胱甘肽（GSH）.精品課件.21抗氧化穩(wěn)定細胞膜-硫普羅寧PS 國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布第12期藥品不良反應信息通報: 鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導致死亡， 需嚴格掌握適應癥，并嚴格按照說明書的特

10、殊要求貯存和配制，還要加 強 臨床用藥的監(jiān)護。提示：對低血壓患者應慎用，初用者注意觀察血壓變化。鑒于本制劑有輕微過敏反應，對本品過敏患者應禁用。 硫普羅寧含有巰基，能與自由基可逆性結合生成二硫化合物，清除自由基，在體內形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)；通過活化超氧化物歧化酶，增強肝臟解毒功能，穩(wěn)定肝細胞膜和線粒體膜，促進肝細胞的再生； 硫普羅寧降低肝細胞線粒體中ATP酶活性，使ATP含量升高,電子傳遞功能恢復正常，改善肝細胞結構和功能。 硫普羅寧能直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內的堆積，防止脂肪肝的發(fā)生。.精品課件.22抗氧化穩(wěn)定細胞膜-硫普羅寧PS 國家藥品不良反清除自由基，保護肝細胞膜 凱西萊含有

11、巰基。能與自由基（如羥自由基OH、 超氧自由基O2 、過氧化氫H2O2等）可逆性結合形成二硫化合物，作為一種自由基的清除劑，在體內形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)，此外凱西萊還可激活銅、鋅-SOD酶以增強其清除自由基的作用。自 線粒體膜 線粒體腫脹 能量生成由 酶活性基 損傷 內質網(wǎng)膜 多聚核糖體 蛋白質合成O2 解聚 脫落 （酶、抗體）OHLOO 溶酶體膜 蛋白水解 細胞自溶 組織壞死 .精品課件.23清除自由基，保護肝細胞膜.精品課件.23過敏反應：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應停服本品。消化系統(tǒng)：可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等， 罕見味覺異常?？蓽p量或暫時停服。長期、大量服用罕見蛋

12、白尿或腎病綜合癥，應減量或停用。其他：罕見胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木 應停服。孕婦及哺乳期婦女用藥：禁用兒童用藥：禁用藥物相互作用：不得與具有氧化作用的藥物合并使用。 硫普羅寧不良反應.精品課件.24過敏反應：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應停服本品。硫普羅硫普羅寧.精品課件.25硫普羅寧.精品課件.25抗氧化穩(wěn)定細胞膜-水飛薊素 由于水飛薊素對自由基的捕獲能力,水飛薊素具有抗過氧化活性。脂類化合物過氧化的病理生理過程(造成細胞膜的損壞),可被水飛薊素阻斷或預防。 水飛薊素可限制某些肝毒性物質穿透進入細胞內部. 水飛薊素最大的作用是對肝細胞膜有穩(wěn)定作用,不能直接修復細胞膜,它阻

13、止或避免溶解性細胞成分的流失。但此藥不適用于治療急性中毒，對于出現(xiàn)黃疸的病例，應咨詢醫(yī)師。孕婦和哺乳期婦女，兒童，老年人需慎用。過量使用會使原有不良反應擴大 。.精品課件.26抗氧化穩(wěn)定細胞膜-水飛薊素 由于水飛薊素對自由基的當飛利肝寧配方當藥水飛薊.精品課件.27當飛利肝寧配方當藥水飛薊.精品課件.27當飛利肝寧膠囊當藥減輕肝細胞的變性和壞死抑制肝細胞間質的炎性反應和纖維化穩(wěn)定溶酶體膜恢復受損肝細胞中腫大的線粒體和擴張的粗面內質網(wǎng)水飛薊素穩(wěn)定細胞膜捕捉氧自由基，抗氧化促進蛋白質生物合成抗纖維化.精品課件.28當飛利肝寧膠囊當藥水飛薊素.精品課件.28水飛薊素.精品課件.29水飛薊素.精品課件

14、.29肝細胞保護-多烯磷脂酰膽堿肝細胞膜修復劑肝細胞膜保護劑.精品課件.30肝細胞保護-多烯磷脂酰膽堿肝細胞膜修復劑肝細胞膜保護劑.生物膜構成糖蛋白膽固醇膜外液體環(huán)境糖酯類糖類胞漿鑲嵌蛋白質表層蛋白質磷脂雙分子層 (1) 脂質： 磷脂雙分子層,構成生物膜的基本骨架；磷脂，膽固醇； (2) 糖類：糖蛋白，糖脂（3）蛋白質：在磷脂雙分子層的外側和內側，許多球形的蛋白質分子以不同深度鑲嵌在分子層中，即鑲嵌蛋白?；蚋采w在分子層表面。不同的細胞，磷脂和蛋白質含量不同。蛋白質越多，細胞膜的生理功能越復雜、多樣；相互作用.精品課件.31生物膜構成糖蛋白膽固醇膜外液體環(huán)境糖酯類糖類胞漿鑲嵌蛋白質表進入肝臟,補

15、充丟失的磷脂易善復(多烯磷脂酰膽堿PPC)Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919多烯磷脂酰膽堿修復損傷的肝細胞膜(PPC)恢復肝細胞膜完整結構.精品課件.32進入肝臟,易善復Lieber CS, et al. AlcoGSH-R易善復易善復治療非酒精性脂肪肝 易善復治療代謝綜合癥.精品課件.33GSH-R易善復易善復治療非酒精性脂肪肝 易善復治療.精品課治療酒精性肝損害的機制 酒 精乙醛免疫應答乙醛氧化應激線粒體纖維化星形細胞TGF-KUPFFER 細胞激活GSH降低TNF- 敏感性線粒體損傷化學增活素(氧化亞氮)細胞因子(TNF-,others)類花生酸類

16、物質(血栓素)Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436TNF-: 腫瘤壞死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 轉化生長因子 炎癥 / 免疫/ 壞死 / 細胞凋亡易善復GSH升高修復肝細胞膜，減少細胞凋亡，促進肝細胞再生抑制星形細胞增殖抑制KUPFFER 細胞減少線粒體損傷阻止肝纖維化進程 易善復治療酒精性肝病.精品課件.34治療酒精性肝損害的機制 酒 精乙醛免疫應答乙醛氧化藥毒物物P450活性中間體穩(wěn)定代謝物第一相：氧化還原腎、胃腸、皮膚、乳汁、體液第二相：結合脂質過氧化蛋白質核酸獲得抗原膜功能受損酶功能損害變

17、態(tài)反應損害致癌、致畸葡萄糖醛酸轉移酶等線粒體、微粒體體外LC藥物性肝損害的發(fā)生機制.精品課件.35藥毒物物P450活性中間體穩(wěn)定代謝物第一相：氧化還原腎、胃腸高水溶性代謝物第一相反應（氧化）第二相反應（結合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450含量及活性增強谷胱甘肽還原酶活性易善復治療藥物性肝損害的機制 易善復治療藥物性肝損害36高水溶性代謝物第一相反應（氧化）第二相反應（結合）脂溶性藥物 特異體質性肝毒素 結合肝細胞表面大分子物質抗體新抗原 損傷肝細胞增強細胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用刺激細胞膜的合成和再生保護及修復肝細胞易善復治療藥物性肝損害的機

18、制 易善復治療藥物性肝損害37 特異體質性肝毒素增易善復.精品課件.38易善復.精品課件.381.對脂肪肝的影響：A.消耗肝脂肪：本品體內分解為二異丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代謝為甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氫葉酸），同時供能。二者均可提供甲基，促進膽堿合成，膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂，促進肝脂肪分解。B.轉運肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血漿，從而將脂肪由肝內轉運到肝外，減少肝內脂肪聚集。C. 降低動脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對甘油的吸收。同時刺激甘油三酯以極低密度脂蛋白(VLDL)入血，從而有效抑制肝臟甘油三酯的合成。2.對脂代謝的影響：通過抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪動員；通過抑制合成膽固醇限速酶(HMGCoA還原酶)的活性，抑制膽固醇的合成；通過抑制檸檬酸丙酮酸循環(huán)中的檸檬酸合成酶及乙酰輔酶A羧化酶的活性來抑制脂肪酸的合成。肝細胞膜保護劑注射用復方二氯醋酸二異丙胺.精品課件.391.對脂肪肝的影響：A.消耗肝脂肪：本品體內分解為二異丙胺和3.肝保護作用：改善肝細胞的能量代謝。通過促進膜磷脂的序貫甲基化，增強肝細胞膜的流動性，提高作為膽汁分泌和流動之主要動力的Na+K+ATP酶