變更場地的可比性研究-以注射用重組人生長激素為例

1、摘要研究背景：在研發(fā)過程中或正式批準(zhǔn)后生物制品的生產(chǎn)商經(jīng)常會(huì)發(fā)生一些變更。變更的原因?yàn)楦倪M(jìn)生產(chǎn)工藝、增大規(guī)模、擴(kuò)建/新建車間、提高產(chǎn)品穩(wěn)定性和符合法規(guī)規(guī)定。當(dāng)發(fā)生這些變更時(shí)，生產(chǎn)商通常需要評(píng)價(jià)產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)，以證明變更沒有對(duì)藥品的安全和有效性產(chǎn)生不利的影響。研究目的：通過新新建車間間和老車車間生產(chǎn)產(chǎn)的注射射用重組組人生長長激素比比較研究究，分析析兩個(gè)車車間注射射用重組組人生長長激素產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量是否有有差異，證證明新車車間產(chǎn)品品是安全全性和有有效性。研究方法：1、工藝藝的研究究：根據(jù)據(jù)老車間間的歷史史數(shù)據(jù)，從從被變更更的工藝藝參數(shù)和和關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性的關(guān)系系出發(fā)，在在確定關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)和和

2、關(guān)鍵物物料屬性性的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，研研究是否否由于變變更而導(dǎo)導(dǎo)致終產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的改變變。2、所涉涉及廠房房的評(píng)估估：根據(jù)據(jù)工藝研研究結(jié)果果對(duì)涉及及到的變變更進(jìn)行行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估，對(duì)對(duì)變更的的潛在影影響進(jìn)行行分析。3、產(chǎn)品安全性和有效性研究：用產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，通過比較兩個(gè)車間原液、半成品和成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，評(píng)價(jià)兩個(gè)產(chǎn)品的一致性。研究結(jié)果：用產(chǎn)品品放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為依依據(jù)，我我們以新新車間生生產(chǎn)的220批原原液和老老車間原原液歷史史上數(shù)據(jù)據(jù)為比較較的基礎(chǔ)礎(chǔ)，進(jìn)行行了生物物學(xué)活性性、免疫疫化學(xué)性性質(zhì)，原原液純度度、雜質(zhì)質(zhì)和污染染情況比比較，證明兩兩個(gè)車間間的產(chǎn)品品沒有顯顯著差異異。強(qiáng)制制降解試試驗(yàn)對(duì)比比表明沒

3、沒有發(fā)現(xiàn)現(xiàn)兩個(gè)車車間原液液的降解解產(chǎn)物的的降解產(chǎn)產(chǎn)物種類類和降解解速率有有顯著差差異。兩兩個(gè)車間間3批原液的的長期穩(wěn)穩(wěn)定性沒沒有顯著著差異。結(jié)結(jié)構(gòu)確證證研究表表明兩個(gè)個(gè)車間的的一級(jí)和和二級(jí)沒沒有差異異。大鼠鼠體內(nèi)生生物學(xué)活活性符合合要求，沒沒有顯著著差異。加加速和長長期穩(wěn)定定性研究究表明，兩兩者從雜雜質(zhì)分布布和降解解速率上上沒有顯顯著差異異。產(chǎn)品質(zhì)量的的相似性性主要是是由于新新車間的的在滿足足產(chǎn)品的的工藝要要求的基基礎(chǔ)上，并并沒有關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)的的變更。發(fā)發(fā)酵和凍凍干規(guī)模模的放大大沒有對(duì)對(duì)關(guān)鍵工工藝參數(shù)數(shù)的控制制產(chǎn)生影影響。這這些證據(jù)據(jù)表明新新車間廠廠房和設(shè)設(shè)備的驗(yàn)驗(yàn)證表明明其達(dá)到到了設(shè)計(jì)計(jì)

4、要求，并并可以滿滿足注射射用重組組人生長長激素的的工藝要要求。研究結(jié)論：由于市市場對(duì)于于產(chǎn)品需需求增大大經(jīng)常導(dǎo)導(dǎo)致了廠廠房變更更。用生生產(chǎn)注射射用重組組人生長長激素廠廠房變更更為案例例清楚表表明：如如果設(shè)計(jì)計(jì)合理，在在符合ccGMPP原則的的理念的的指導(dǎo)下下，通過過產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量放行行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)進(jìn)行嚴(yán)格格的比較較學(xué)研究究證明了了在中國國廠房變變更的可可實(shí)現(xiàn)性性。關(guān)鍵詞：重重組人生生長激素素；可比比性研究究；場地地變更，新建車間 Compparaabillityy Sttudyy off Innjecctabble Reccombbinaant Humman Groowthh Hoormoone Pro

5、oducced froom OOrigginaal FFaciilitty aand Newwly Buiilt FacciliityAbstrracttBackggrouund: Duee too maarkeet iincrreassed demmandd off biioloogiccal theerappeutticss, aa neew ffaciilitty iis rrequuireed tto mmeett thhe mmarkket neeed. A ccritticaal ssysttemiic eevalluattionn ussingg prroduuct quaali

6、tty sspeccifiicattionn foor llot relleasse iis ddesiigneed aand impplemmentted forr thhe pprodductts pprodduceed ffromm booth of oriiginnal facciliity andd neewlyy buuiltt faacillityy. TThiss haas bbeenn deemonnstrrateed aa veery succcesssfuul aapprroacch ffor thee caase stuudy of reccombbinaant the

7、erappeuttic prooteiin hhumaan ggrowwth horrmonne iin SShannghaai, CHIINA.Reseaarchh Obbjecctivve: By anaalyssis andd coompaarisson of thee CQQA oof tthe prooduccts prooducced froom oorigginaal ffaciilitty aand newwly buiilt facciliity, wee woouldd too coonviincee ouur sselff annd CChinnesee drrug ap

8、pprovval ageenciies thaat tthe facciliity chaangee noot oonlyy meeet ourr maarkeet ddemaand, buut mmostt immporrtanntlyy allso meeet tthe reqquirremeent of druug qquallityy.Methoods: Thee meethoods useed wweree thhe rriskk annalyysiss annd cconttroll foor aall thee poossiiblee chhangges in bioo-prro

9、ceess duee too faacillityy chhangge, andd thhe eeffeectss off diiffeerenncess beetweeen oriiginnal facciliity andd neew ffaciilitty oon tthe quaalitty oof ddrugg prroduuct. Fiinallly, biioasssayys aand reggulaar aanallytiicall asssayys wweree ussed to shoow tthe quaalitty ssimiilarrityy off Drrug Su

10、bbstaancees aand Druug PProdductt.Resullts: Ourr annalyyticcal datta uusinng 220 llotss off drrug subbstaancees ffromm neewlyy buuiltt faacillityy too coompaare thee daata genneraatedd foor tthe druug ssubsstanncess frrom thee orrigiinall faacillityy foor bbiollogiicall pootenncy, inn-viivo acttivii

11、ty, immmunnochhemiicall prooperrtiees, purrityy annd iimpuuritty sshowws ggreaat ssimiilarrityy. DDegrradaatioon oof tthe prooduccts undder strresss coondiitioons dissplaayedd siimillar proofilles forr deegraadattionn prroduuctss annd ddegrradaatioon rratees. In addditiion, ouur sstruuctuurall annal

12、yysiss inndiccateed tthe simmilaaritty oof pprimmaryy annd ssecoondaary strructturees oof tthe finnal prooduccts froom tthe botth ffaciilitty. Alll thhe eeviddencces dettermmineed tthe facciliity chaangee haas NNO nnotiiceaablee orr veery minnimaal cconccernns tto mmanuufaccturre oour currrennt ppro

13、dductt onnce thee coorreect dessignn annd sstraateggy wweree ussed.Concllusiionss: Ourr caase stuudy usiing injjecttablle rrecoombiinannt hhumaan ggrowwth hormmonee cllearrly inddicaatedd thhat, inn Chhinaa, aa suucceessfful facciliity chaangee foor bbiollogiicall thheraapeuuticcs wwithh siimillar d

14、ruug qquallityy prrofiile in commparrisoon wwithh thhe oorigginaal ffaciilitty ccan be achhievved if a llogiicall deesiggn aand cGMMP cconcceptt iss coorreectlly iimpllemeenteed.Keywoordss: reccombbinaant humman groowthh hoormoone, coompaarabble ressearrch, faacillityy chhangge, neww faacillityy目錄TO

15、C o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc354163997 第1章概概述 PAGEREF _Toc354163997 h 1 HYPERLINK l _Toc354163998 1.1重重組人生生長激素素的發(fā)展展歷史 PAGEREF _Toc354163998 h 1 HYPERLINK l _Toc354163999 1.2場場地變更更的原因因 PAGEREF _Toc354163999 h 6 HYPERLINK l _Toc354164000 1.3注注射用重重組人生生長激素素工藝流流程 PAGEREF _Toc354164000 h 7 HYPERLINK l _T

16、oc354164001 第2章研研究目的的與意義義 PAGEREF _Toc354164001 h 10 HYPERLINK l _Toc354164002 第3章注注射用重重組人生生長激素素產(chǎn)品介介紹 PAGEREF _Toc354164002 h 10 HYPERLINK l _Toc354164003 3.1原原液的研研究方法法和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc354164003 h 11 HYPERLINK l _Toc354164004 3.1.11重組人人生長激激素的結(jié)結(jié)構(gòu) PAGEREF _Toc354164004 h 11 HYPERLINK l _Toc354164005

17、 3.1.22放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc354164005 h 12 HYPERLINK l _Toc354164006 3.2原原液的研研究方法法和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc354164006 h 12 HYPERLINK l _Toc354164007 3.2.11重組人人生長激激素的結(jié)結(jié)構(gòu) PAGEREF _Toc354164007 h 13 HYPERLINK l _Toc354164008 3.2.22放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc354164008 h 14 HYPERLINK l _Toc354164009 3.2.33生物學(xué)學(xué)活性 PAGEREF _T

18、oc354164009 h 15 HYPERLINK l _Toc354164010 3.2.44免疫化化學(xué)性質(zhì)質(zhì) PAGEREF _Toc354164010 h 15 HYPERLINK l _Toc354164011 3.2.55強(qiáng)制降降解試驗(yàn)驗(yàn)和長期期穩(wěn)定性性 PAGEREF _Toc354164011 h 16 HYPERLINK l _Toc354164012 3.3半半成品的的研究方方法和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) PAGEREF _Toc354164012 h 16 HYPERLINK l _Toc354164013 3.4成成品的研研究方法法和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn) PAGEREF _Toc354164

19、013 h 16 HYPERLINK l _Toc354164014 第4章初初步風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估 PAGEREF _Toc354164014 h 18 HYPERLINK l _Toc354164015 4.1輸輸入物料料的變更更分析和和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估 PAGEREF _Toc354164015 h 18 HYPERLINK l _Toc354164016 4.2工工藝的變變更分析析和風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估 PAGEREF _Toc354164016 h 21 HYPERLINK l _Toc354164017 第5章對(duì)對(duì)比研究究結(jié)果 PAGEREF _Toc354164017 h 23 HYPERLINK l

20、_Toc354164018 5.1原原液的對(duì)對(duì)比研究究結(jié)果 PAGEREF _Toc354164018 h 23 HYPERLINK l _Toc354164019 5.1.11結(jié)構(gòu)確確證 PAGEREF _Toc354164019 h 23 HYPERLINK l _Toc354164020 5.1.22生物學(xué)學(xué)活性 PAGEREF _Toc354164020 h 24 HYPERLINK l _Toc354164021 5.1.33免疫化化學(xué)性質(zhì)質(zhì) PAGEREF _Toc354164021 h 24 HYPERLINK l _Toc354164022 5.1.44純度、雜雜質(zhì)和污污染 P

21、AGEREF _Toc354164022 h 25 HYPERLINK l _Toc354164023 5.1.55強(qiáng)制降降解試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果 PAGEREF _Toc354164023 h 26 HYPERLINK l _Toc354164024 5.1.66長期穩(wěn)穩(wěn)定性 PAGEREF _Toc354164024 h 27 HYPERLINK l _Toc354164025 5.1.77工藝驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果果和討論論 PAGEREF _Toc354164025 h 28 HYPERLINK l _Toc354164026 5.2成成品的對(duì)對(duì)比研究究結(jié)果 PAGEREF _Toc354164026 h

22、28 HYPERLINK l _Toc354164027 5.2.11放行檢檢驗(yàn)結(jié)果果 PAGEREF _Toc354164027 h 28 HYPERLINK l _Toc354164028 5.2.22生物學(xué)學(xué)活性 PAGEREF _Toc354164028 h 29 HYPERLINK l _Toc354164029 5.2.33穩(wěn)定性性 PAGEREF _Toc354164029 h 29 HYPERLINK l _Toc354164030 5.2.44半成品品的對(duì)比比研究結(jié)結(jié)果 PAGEREF _Toc354164030 h 31 HYPERLINK l _Toc354164031

23、第6章可可比性研研究討論論 PAGEREF _Toc354164031 h 32 HYPERLINK l _Toc354164032 第7章結(jié)結(jié)論 PAGEREF _Toc354164032 h 33概述重組人生長長激素的的發(fā)展歷歷史人生長激素素（hGGH）是是由腦垂垂體前葉葉，含有有嗜酸性性顆粒的的生長激激素（GGH）分分泌細(xì)胞胞所分泌泌，為1191個(gè)個(gè)氨基酸酸構(gòu)成的的肽類激激素。正常情情況下，生生長激素素hGH呈脈脈沖式分分泌，生生長激素素（HGGH）的的分泌受受 HYPERLINK /view/110042.htm 下丘腦腦產(chǎn)生的的生長激激素釋放放素(GGHRHH)的調(diào)調(diào)節(jié)，還還受 HY

24、PERLINK /view/26498.htm 性別別、 HYPERLINK /view/418639.htm 年齡和 HYPERLINK /view/116121.htm 晝夜節(jié)節(jié)律的影影響， HYPERLINK /view/48319.htm 睡睡眠狀態(tài)態(tài)下 HYPERLINK /view/825467.htm 分泌泌明顯增增加。生生長激素素的主要要生理功功能是促促進(jìn) HYPERLINK /view/66841.htm 神經(jīng)經(jīng)組織以以外的所所有其他他組織生生長；促促進(jìn) HYPERLINK /view/1051481.htm 機(jī)體體合成代代謝和蛋蛋白質(zhì)合合成；促促進(jìn) HYPERLINK /v

25、iew/16.htm 脂肪肪分解；對(duì) HYPERLINK /view/1340.htm 胰島島素有 HYPERLINK /view/462536.htm 拮抗作用用；抑制制 HYPERLINK /view/16023.htm 葡萄糖糖利用而而使 HYPERLINK /view/42545.htm 血糖糖升高等等作用。生生長激素素主要生生理作用用是對(duì)人人體各種種組織尤尤其是 HYPERLINK /view/15472.htm 蛋蛋白質(zhì)有有促進(jìn)合合成作用用，能刺刺激骨 HYPERLINK /view/205579.htm 關(guān)關(guān)節(jié)軟骨骨和骨骺骺軟骨生生長，因因而能增增高。人人體一旦旦缺乏生生長激素素

26、就導(dǎo)致致生長停停滯。1886年年P(guān)ieerree Maariee 第一一次在臨臨床上觀觀察到腦腦下垂體體的功能能，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在肢端端肥大病病人中腦腦下垂體體增大。20世紀(jì)約翰霍普金斯醫(yī)院的Harvey Cushing第一次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)垂體前葉在人、小鼠和狗中具有促生長作用14。1921年，Evans和Long牛垂體前葉的提取物可以刺激正常大鼠的生長5，很快又發(fā)現(xiàn)此提取物可以使去垂體的大鼠保持生長6。促進(jìn)生長的提取物發(fā)現(xiàn)可以刺激合成代謝效應(yīng)，降低尿中氮、鈣和磷的排泄 7,8。尿中這些元素的測定提供了一個(gè)簡便的生物活性檢測方法，并用于在垂體提取物中分離活性組分。1944年年Li和Evaans第第一次從從牛

27、垂體體中分離離現(xiàn)在已已知為生生長激素素的多肽肽激素9。 由于牛牛生長激激素沒有有成功的的促進(jìn)人人的長高高100，因因此人們們開始從從尸體或或去除垂垂體的乳乳腺按患患者的垂垂體中提提取人生生長激素素111-133。在臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)中，人人和猴子子的生長長激素產(chǎn)產(chǎn)生了合合成代謝謝，并刺刺激了長長高114-115。猿和和非猿的的生長激激素的的的生物化化學(xué)差異異被鑒別別出來，同同時(shí)解釋釋了生理理效應(yīng)的的物種特特異性14。在19577和19885年之之間，從從尸體垂垂體提取取的人生生長激素素被用于于很多生生長激素素缺乏兒兒童的激激素替代代治療中中166。在在此期間間，生長長激素治治療發(fā)現(xiàn)現(xiàn)是有效效并沒有有

28、什么副副反應(yīng)。然然而，人人垂體生生長激素素是稀缺缺和昂貴貴的。其其他治療療的應(yīng)用用開發(fā)，或或人生長長激素的的細(xì)胞作作用機(jī)理理的研究究時(shí)不可可能的?？茖W(xué)的進(jìn)步步改變了了人生長長激素領(lǐng)領(lǐng)域的發(fā)發(fā)展。人人生長激激素的DNAA被克隆隆到了細(xì)細(xì)菌質(zhì)粒粒上117，從從此開辟辟了基因因工程人人生長激激素商業(yè)業(yè)化的道道路。119855年被報(bào)報(bào)道118發(fā)發(fā)現(xiàn)兒童童期使用用人生長長激素的的兒童，成成年后發(fā)發(fā)現(xiàn)罹患患致命的的神經(jīng)退退行性疾疾病-克雅病病，因此此美國食食品藥品品監(jiān)督管管理局（FDA）在上世紀(jì)80年代命令停止一切提取自死人腦垂體的hGH，并不準(zhǔn)應(yīng)用于人體上。這一事件促發(fā)了重組人生長激素在臨床上商業(yè)化使用

29、。隨著在細(xì)菌中大規(guī)模生產(chǎn)人生長激素，人生長激素的供應(yīng)不再成為人體或?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行各種治療研究的限制。20世紀(jì)880年代代，基因因工程興興起。119811年Gennenttechh公司利利用大腸腸桿菌（E. Coli）包涵體技術(shù)研制出含192氨基酸的基因重組人生長激素Met-rhGH。與天然hGH相比，在N-末端多了一個(gè)蛋氨酸殘基，又稱為somatrem (Protropin)。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，1986年通過基因重組技術(shù)合成出含天然序列的重組人生長激素。上世紀(jì)900年代人人們純化化了人生生長激素素受體蛋蛋白，并并克隆了了基因19,20。通過過X射線晶晶體衍射射解析了了人生長長激素受受體蛋白白

30、和人生生長激素素的相互互作用的的三維結(jié)結(jié)構(gòu)221。生生長激素素受體結(jié)結(jié)構(gòu)的知知識(shí)對(duì)生生長激素素信號(hào)傳傳導(dǎo)機(jī)理理的研究究提供了了新的視視野和方方向。直直接單位位點(diǎn)突變變技術(shù)被被用于對(duì)對(duì)生長激激素配體體-受體相相互作用用的研究究222，分分子方法法也被用用于生長長激素受受體激動(dòng)動(dòng)劑的設(shè)設(shè)計(jì)。人生長激素素基因簇簇大約有有66,5000個(gè)堿基基，位于于第177染色體體的長臂臂上223。由由GH-N（正正常生長長激素基基因），CS-L（類絨毛膜生長激素），CS-A（絨毛膜生長激素A），GH-V（生長激素變體基因，也是胎盤生長激素）和CS-B（絨毛膜生長激素B）5個(gè)基因家族組成。GH-N和GH-V有時(shí)也稱

31、為GH-1和GH-2。絨毛膜生長激素也是胎盤催乳素基因。這5個(gè)基因的DNA序列高度同源。因此猜測生長激素基因家族通過基因復(fù)制而產(chǎn)生的。只有GH-N是正正常健康康必須的的。切除除或突變變GH-N基因因引起IIA型生生長激素素缺乏，這這是最嚴(yán)嚴(yán)重的生生長激素素缺乏。具具有這個(gè)個(gè)缺陷的的個(gè)體不不能產(chǎn)生生內(nèi)源性性生長激激素。在在出生或或出生336個(gè)個(gè)月引起起有明顯顯的重度度低血糖糖和生長長延緩24。這些些患者初初始對(duì)生生長激素素替代有有響應(yīng)，但但治療11年內(nèi)由由于生長長激素抗抗體產(chǎn)生生而抑制制了生長長。GHH-N基基因在垂垂體前葉葉表達(dá)，是是在兒童童和成年年人中循循環(huán)的主主要形式式255。生長激激素是

32、分分泌蛋白白，它的的合成是是一個(gè)含含26個(gè)氨氨基酸的的激素前前體。當(dāng)當(dāng)生長激激素跨過過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)到貯藏藏粒中時(shí)時(shí)信號(hào)肽肽被切除除。GHH-N表表達(dá)的生生長激素素是一個(gè)個(gè)22kkDa，1911個(gè)氨基基酸的單單鏈多肽肽。生長長激素生生物活性性構(gòu)象含含有兩個(gè)個(gè)二硫鍵鍵橋。222kDDa GGH-NN基因產(chǎn)產(chǎn)物在人人的肝臟臟和受體體結(jié)合，并并刺激IIGF-1的產(chǎn)產(chǎn)生和長長高。所有的人生生長激素素都是采采用注射射的方式式給藥。皮皮下和肌肌內(nèi)注射射時(shí)等價(jià)價(jià)的26。因?yàn)橛杏休^小的的疼痛感感，皮下下注射更更好。腹腹部的皮皮下注射射比大腿腿的皮下下注射有有更高的的生長激激素血清清濃度，然然而刺激激IGFF

33、-1的的水平相相當(dāng)27。在循環(huán)環(huán)系統(tǒng)內(nèi)內(nèi)生長激激素和高高親和的的生長激激素結(jié)合合蛋白（GHBP）結(jié)合，和這個(gè)蛋白結(jié)合延長了生長激素在循環(huán)系統(tǒng)的半衰期。給藥的時(shí)間不影響血清中生長激素的水平，晚上給藥模擬了生理的生長激素峰值28。生長激素的清除半衰期大約在2到3小時(shí)之間。通過在肝臟和腎臟的代謝而清除的，成年人比兒童清除速率更快29。人生長激素素是非糖糖基化的的，因此此目前國國際上已已經(jīng)批準(zhǔn)準(zhǔn)上市的的重組人人生長激激素主要要是由細(xì)細(xì)菌（EE. CColii）生產(chǎn)產(chǎn)的，如如Gennenttechh的Nuttroppin，Elii Liillyy的Hummatrropee，Novvo NNorddisk

34、k的Norrdittroppe等。也也有用哺哺乳動(dòng)物物細(xì)胞生生產(chǎn)的，如如Serronoo的Saiizenn；以及及由酵母母生產(chǎn)的的，如LLG的Valltroopinn。 REF _Ref354145858 h 表 1列出了了目前主要要重組人人生長激激素的生生產(chǎn)商和和在美國國和中國國批準(zhǔn)上上市的時(shí)時(shí)間。我我國內(nèi)已已上市產(chǎn)產(chǎn)品均是是由大腸腸桿菌（E. Coli）生產(chǎn)的。表 SEQ 表 * AARABBIC 1 主要重重組人生生長激素素的生產(chǎn)產(chǎn)商生產(chǎn)商商品名美國批準(zhǔn)日日期中國批準(zhǔn)日日期美國禮來制制藥Humattroppe1987年年3月2009年年6月美國基因技技術(shù)公司司 HYPERLINK /sc

35、ripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Set_Current_Drug&ApplNo=019676&DrugName=NUTROPIN&ActiveIngred=SOMATROPIN%20%5BrDNA%20origin%5D&SponsorApplicant=GENENTECH&ProductMktStatus=1 Nutroopinn1993年年11月/輝瑞制藥Genottroppin1995年年8月2009年年7月默克雪蘭諾諾Saizeen1996年年10月2008年年4月 HYPERLINK / 諾和諾德制制藥有限限公司 H

36、YPERLINK /scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Overview&DrugName=NORDITROPIN Nordiitroopinn Flexxproo2000年年6月2008年年6月 HYPERLINK /WS01/CL0860/56293.html 山德士制藥藥有限公公司 HYPERLINK /scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Overview&DrugName=OMNITROPE Omnittroppe2006年年5月/上海聯(lián)合賽賽生物工工

37、程有限限公司珍怡/1999年年7月 HYPERLINK /list/co,c,2046275,000000,10,1.html 長春金賽藥藥業(yè)有限限責(zé)任公公司賽增/1998年年 HYPERLINK / 安徽安科生生物工程程股份有有限公司司安蘇萌/1999年年*met-hGHH已下市市重組人生長長激素在在大腸桿桿菌中的的表達(dá)有有兩種形形式，第第一種形形式是甲甲硫氨酸酸生長激激素m-hGHH，他和和天然生生長激素素有一個(gè)個(gè)氨基酸酸的差異異，在NN端多了了一個(gè)甲甲硫氨酸酸，美國國基因技技術(shù)公司司和諾和和諾德最最初的產(chǎn)產(chǎn)品就是是m-hGGH，目目前這種種形式的的重組人人生長激激素已經(jīng)經(jīng)下市。第第二種形

38、形式是真真實(shí)的人人生長激激素。一一些研究究表明甲甲硫氨酸酸生長激激素比真真實(shí)的人人生長激激素產(chǎn)生生較高的的抗體30，美國禮禮來公司司的Huumattroppe是第第一個(gè)批批準(zhǔn)的和和天然序序列一致致的重組組人生長長激素31。甲硫氨氨酸殘基基和細(xì)菌菌蛋白結(jié)結(jié)合的痕痕量的人人生長激激素比單單純的甲甲硫氨酸酸人生長長激素產(chǎn)產(chǎn)生更高高的免疫疫原性，這這個(gè)問題題可以通通過純化化而緩解解?？贵w體的產(chǎn)生生很少干干擾人生生長激素素的生物物活性，因因?yàn)榭贵w體的親和和性和濃濃度均較較低31。生長長激素抗抗體水平平使得市市場不再再追隨甲甲硫氨酸酸人生長長激素。哺哺乳動(dòng)物物細(xì)胞的的人生長長激素有有非常低低的免疫疫原性3

39、2。目前主主要的重重組人生生長激素素的生產(chǎn)產(chǎn)商均提提供的是是和天然然人生長長激素一一致的重重組人生生長激素素。大多多數(shù)生產(chǎn)產(chǎn)商采用用的是大大腸桿菌菌系統(tǒng)，因因?yàn)槟壳扒芭鷾?zhǔn)上上市的產(chǎn)產(chǎn)品證明明大腸桿桿菌系統(tǒng)統(tǒng)表達(dá)的的人生長長激素的的免疫原原性并未未對(duì)產(chǎn)品品的有效效性和安安全性產(chǎn)產(chǎn)生不利利的影響響采用大大腸桿菌菌系統(tǒng)是是最經(jīng)濟(jì)的的，而且且大腸桿桿菌系統(tǒng)統(tǒng)已經(jīng)是是比較成成熟的基基因工程程技術(shù)，上上游構(gòu)建建和下游游純化均均有比較較成熟的的技術(shù)，工工藝控制制比較穩(wěn)穩(wěn)定。重組人生長長激素是是一個(gè)單單鏈多肽肽激素，通通常以生生物活性性的單體體存在，但但正像大大家所知知的他易易聚集為為二聚體體，并在在熱和機(jī)機(jī)

40、械應(yīng)力力下（如如制備過過程中的的搖動(dòng)等等）轉(zhuǎn)化化為多聚聚體而失失去活性性。生長激素的的藥物配配方趨向向于不穩(wěn)穩(wěn)定，尤尤其在溶溶液中，生生長激素素容易生生成降解解產(chǎn)物，如如脫氨和和氧化產(chǎn)產(chǎn)物。主主要的降降解反應(yīng)應(yīng)是1）直接接水解脫脫氨或通通過環(huán)狀狀琥珀酰酰亞胺中中間體而而形成LL-assp-hhGH，L-isso-aasp-hGHH， D-aspp-hGGH以及及D-isso-aasp-hGHH；2）在144和1255位上甲甲硫氨酸酸殘基的的氧化；3）聚集集；4）肽骨骨架的截截?cái)唷龈蔂顟B(tài)以以及溶液液狀態(tài)的的生長激激素的主主要降解解產(chǎn)物是是脫氨組組分。脫脫氨發(fā)生生在1449的Asnn天冬酰酰胺上

41、，在在1522的天冬冬酰胺殘殘基上也也會(huì)產(chǎn)生生少量的的脫氨。在在溶液中中人生長長激素在在14和1255位上的的甲硫氨氨酸極易易氧化。溶溶液中hhGH氧氧化形成成亞砜主主要原因因是配方方中的溶溶解氧。蒸蒸餾水中中氧氣的的溶解度度大約是是2000uM，而而對(duì)于44IU/ml的的生長激激素來說說，其濃濃度相當(dāng)當(dāng)于600nM。在在正常的的儲(chǔ)存條條件下，溶溶解氧的的量超過過了30000倍倍生長激激素的化化學(xué)計(jì)量量，所以以是不能能通過塞塞蓋或包包裝前對(duì)對(duì)緩沖溶溶液除氣氣來解決決溶解氧氧的問題題。很多降解反反應(yīng)多可可以通過過凍干從從蛋白質(zhì)質(zhì)中移走走水分而而顯著降降低，所所以現(xiàn)在在生長激激素通常常都是凍凍干的

42、，在在4以凍凍干形式式儲(chǔ)存的的凍干劑劑型，使用前前再重新新溶解，大大部分的的商品重重組人生生長激素素是凍干干形式的的。除了常見的的凍干形形式制劑劑外，考考慮到使使用方便便和患者者的依從從性，人人生長激激素的溶溶液制劑劑和緩釋釋制劑的的研究也也很多。目目前國際際上諾和和諾德和和美國基基因技術(shù)術(shù)公司均均有溶液液劑型的的生長激激素上市市，但由由于人生生長激素素在溶液液中很不不穩(wěn)定，因因此貨架架期要比比凍干劑劑型短很很多，而而且對(duì)運(yùn)運(yùn)輸?shù)囊笠脖缺容^高，溶溶液劑型型對(duì)溫度度的敏感感性比凍凍干劑型型高很多多。從二十世紀(jì)紀(jì)八九十十年代至至今，普普遍認(rèn)為為在冷凍凍干燥過過程中冷冷凍和干干燥都會(huì)會(huì)引起蛋蛋白

43、質(zhì)的的變性。Dean33認(rèn)為在冷凍過程中缺少保護(hù)劑的情況下，蛋白質(zhì)將失去活性；而脫水過程本身能使蛋白質(zhì)損傷，從而復(fù)水后蛋白失去活性。保護(hù)劑的作用一般認(rèn)為是通過與蛋白的氫鍵作用而保護(hù)了蛋白由于失去水分而裸露的基團(tuán)。保護(hù)劑的濃度和凍干速率相關(guān)，由于對(duì)于藥物制劑來說保護(hù)劑的濃度不能過高，所以要有較大的凍干速率。人生長激素素制劑的的穩(wěn)定性性是和水水分以及及氧有密密切的關(guān)關(guān)系，在在低的水水分含量量以及最最小氧的的存在下下制劑的的穩(wěn)定性性最好34。但是在在不加保保護(hù)劑的的情況下下，如果果單純降降低水分分含量可可能適得得其反，因因?yàn)榈鞍装兹绻プ詈蠛笠粚铀值谋１Ｗo(hù)，將將因?yàn)榛鶊F(tuán)的暴暴露而聚聚集變性

44、性。有報(bào)報(bào)道35人生長長激素在在含水量量4.66%時(shí)完完全變性性，而在在含水量量7.66%時(shí)沒沒有變性性。所以以凍干過過程應(yīng)該該加入合合適的保保護(hù)劑以以及其他他輔料，并并且含水水量不是是越低越越好。較較少氧對(duì)對(duì)蛋白的的氧化，可可以通過過充氮?dú)鈿鈦肀Ｗo(hù)護(hù)36。冷凍干燥過過程中的的降溫速速率的選選擇與保保護(hù)劑的的濃度有有關(guān)，如如果保護(hù)護(hù)劑濃度度很高，以以不太大大的降溫溫速率就就能使溶溶液以玻玻璃態(tài)固固化。很很多人認(rèn)認(rèn)為快速速冷凍有有益于生生物活性性，因?yàn)闉榭焖倮淅鋬隹梢砸詼p少緩緩沖液結(jié)結(jié)晶引起起的pHH變化，減減低蛋白白質(zhì)局部部高離子子強(qiáng)度的的接觸時(shí)時(shí)間，減減少變性性可能發(fā)發(fā)生的時(shí)時(shí)間。但是很很多

45、證據(jù)據(jù)表明凍凍融和冷冷凍干燥燥后，快快速冷凍凍對(duì)蛋白白的活性性回收不不利，并并對(duì)貯藏藏期凍干干產(chǎn)品的的穩(wěn)定性性也有影影響337。用磷酸酸緩沖液液和甘露露醇作為為賦形劑劑體系，在在pH77.47.88時(shí)，冷冷凍速率率對(duì)人生生長激素素的可溶溶性聚合合物形成成的影響響檢測不不到，可可是對(duì)不不溶性聚聚合物形形成的影影響是顯顯著的，冷冷凍速率率越高聚聚合物越越多。不不溶性聚聚合物的的形成被被冷凍前前的低ppH加速速。凍干溶液的的pH很重重要，對(duì)對(duì)脫氨的的影響較較大。選選用不同同的緩沖沖溶液對(duì)對(duì)pH的要要求也不不一樣。當(dāng)當(dāng)選用磷磷酸鹽作作為緩沖沖液時(shí)，在在較低的的pH（6.00）下，有有較少的的脫氨組組分

46、，但但在此ppH下較較易產(chǎn)生生聚集38。人生生長激素素溶液劑劑型就是是選用較較低的ppH，添添加非離離子表面面活性劑劑防止聚聚集。人生長激素素最常用用的凍干干保護(hù)劑劑是甘氨氨酸和甘甘露醇。兩兩種配方方比很重重要，根根據(jù)劑量量的不同同兩種物物質(zhì)加入入的比例例是不同同一樣的的。甘露露醇作為為保護(hù)劑劑和甘氨氨酸一起起起到穩(wěn)穩(wěn)定凍干干制劑的的作用。為為了保證證重新溶溶解后人人生長激激素的穩(wěn)穩(wěn)定，也也有在溶溶解水中中加入非非離子表表面活性性劑來增增加溶液液的物理理穩(wěn)定性性，如諾諾和諾德德的NoordiitroopinnSimmpleeXx，在在溶解水水中加入入泊洛沙姆1888以增加加物理穩(wěn)穩(wěn)定性。表2列

47、出了價(jià)格典型的商品化重組人生長激素的配方。表 SEQ 表 * AARABBIC 2常見商商品化重重組人生生長激素素的凍干干配方*商品名劑型規(guī)格賦形劑緩沖鹽rhGH甘氨酸甘露醇蔗糖NaH2PPO4Na2HPPO4pHGenottroppin凍干劑型4.5IUU1.527.60/0.300.306.71.8/0.320.326.7Humattroppe155525/01.137.5186618/01.367.5Nutroopinn1551.745/0.451.37.4Saizeen155/34.26.5-88.5*來源于FFDA網(wǎng)網(wǎng)站相關(guān)關(guān)產(chǎn)品的的說明書書 REF _Ref354161124 h

48、表 2中可可以看到到大多數(shù)數(shù)上市產(chǎn)產(chǎn)品采用用的甘氨氨酸和甘甘露醇配配方系統(tǒng)統(tǒng)。本文文討論的的產(chǎn)品就就是采用用冷凍干干燥技術(shù)術(shù)制備的的凍干粉粉針劑型型，也采采用和上上市產(chǎn)品品同樣的的甘氨酸酸和甘露露醇體系系，配方方均得到到批準(zhǔn)，長長期穩(wěn)定定性研究究發(fā)現(xiàn)，凍凍干劑型型和溶液液劑型相相比較在在貨架期期要穩(wěn)定定的很多多，這也也是目前前市場上上還是主主要以凍凍干劑型型為主的的原因。場地變更的的原因注射用重組組人生長長激素是是上海聯(lián)聯(lián)合賽生生物工程程有限公公司已上上市十多多年的老老產(chǎn)品，隨隨著市場場的擴(kuò)大大，原生生產(chǎn)車間間已不能能滿足市市場需求求，為此此在原址址上新建建了注射射用重組組人生長長激素生生產(chǎn)車

49、間間，用于于注射用用重組人人生長激激素的生生產(chǎn)。由由于在原原址上新新建，原原質(zhì)量檢檢測、原原輔材料料采購和和儲(chǔ)存，以以及質(zhì)量量保證系系統(tǒng)均采采用原來來的系統(tǒng)統(tǒng)，檢測測、原輔輔材料和和質(zhì)量保保證系統(tǒng)統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)較低。本次是在原原廠址增增建了一一個(gè)注射射用重組組人生長長激素的的生產(chǎn)線線，包括括了原液液生產(chǎn)車車間和制制劑生產(chǎn)產(chǎn)車間，對(duì)對(duì)于本次次新建車車間經(jīng)歷歷了下面面幾個(gè)階階段。表SEQ 表 * ARABIC3新增車車間經(jīng)歷歷的階段段流程階段要求設(shè)計(jì)前根據(jù)歷史研研究和生生產(chǎn)數(shù)據(jù)據(jù)分析和和評(píng)估原原液和制制劑的關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)，并并分析其其對(duì)終產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量屬性的的影響。廠房設(shè)計(jì)根據(jù)關(guān)鍵工工藝參數(shù)數(shù)的分析析

50、結(jié)果，提提出對(duì)廠廠房和設(shè)設(shè)備的工工藝設(shè)計(jì)計(jì)要求。廠廠房和設(shè)設(shè)備應(yīng)可可以滿足足有效控控制關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)的要要求。安裝確認(rèn)完成廠房和和設(shè)備33Q試制在新建車間間進(jìn)行試試制，考考察車間間、設(shè)備備、人員員等是否否可以按按照預(yù)定定的工藝藝參數(shù)進(jìn)進(jìn)行生產(chǎn)產(chǎn)，并得得到合格格的產(chǎn)品品。工藝驗(yàn)證根據(jù)是試制制的結(jié)果果完善工工藝規(guī)程程和批記記錄等，然然后進(jìn)行行工藝驗(yàn)驗(yàn)證。比較研究新車間和老老車間的的原液和和成品進(jìn)進(jìn)行全面面的藥學(xué)學(xué)比較研研究。持續(xù)改進(jìn)新老車間進(jìn)進(jìn)行持續(xù)續(xù)的考察察和比較較，對(duì)更更多批次次的原液液和成品品進(jìn)行回回顧性的的驗(yàn)證，進(jìn)進(jìn)一步確確認(rèn)工藝藝的穩(wěn)定定性。在新車間的的設(shè)計(jì)前前根據(jù)實(shí)實(shí)際需要要，放大大

51、了發(fā)酵酵規(guī)模和和凍干規(guī)規(guī)模，保保持其他他操作單單元規(guī)模模不變。對(duì)對(duì)于生物物制品，其其生產(chǎn)工工藝是關(guān)關(guān)鍵的，因因此在整整個(gè)新車車間發(fā)展展階段，以以不改變變關(guān)鍵工工藝參數(shù)數(shù)和關(guān)鍵鍵質(zhì)量屬屬性為前前提進(jìn)行行設(shè)計(jì)、實(shí)實(shí)施和驗(yàn)驗(yàn)證。注射用重組組人生長長激素工工藝流程程注射用重組組人生長長激素是是凍干粉粉針劑型型，其原原液通過過基因工工程技術(shù)術(shù)將目的的基因插插入載體體質(zhì)粒中中，然后后將質(zhì)粒粒轉(zhuǎn)化到到大腸桿桿菌而得得到可以以表達(dá)重重組人生生長激素素的大腸腸桿菌工工程菌，再再通過大大腸桿菌菌的培養(yǎng)養(yǎng)使之生生產(chǎn)目的的蛋白重重組人生生長激素素。由于于重組人人生長激激素是通通過大腸腸桿菌來來生產(chǎn)的的，因此此需要將將

52、目的產(chǎn)產(chǎn)物和大大腸桿菌菌其他組組分如宿宿主蛋白白等進(jìn)行行分離。培培養(yǎng)后的的大腸桿桿菌需要要通過一一系列的的工藝步步驟進(jìn)行行分離純純化后才才能得到到純凈的的重組人人生長激激素原液液。得到到的原液液經(jīng)過配配制、除除菌過濾濾、凍干干和包裝裝等制劑劑過程，得得到終產(chǎn)產(chǎn)品注射射用重組組人生長長激素凍凍干粉針針。對(duì)于藥品的的生產(chǎn)，圖圖1形象的的給出了了關(guān)鍵物物料屬性性和關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)對(duì)關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量量屬性的的影響。根根據(jù)這一一定義，工工藝狀態(tài)態(tài)取決于于該工藝藝的關(guān)鍵鍵工藝參參數(shù)和輸輸出物料料的關(guān)鍵鍵物料屬屬性39。藥品生產(chǎn)單元操作藥品生產(chǎn)單元操作CMAs輸入物料CQAs產(chǎn)出物CPPs關(guān)鍵工藝參數(shù)圖 SEQ

53、圖 * ARRABIIC 11關(guān)鍵物物料屬性性（CMMAs）和和關(guān)鍵工工藝參數(shù)數(shù)（CPPPs）對(duì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性（CQQAs）的的影響生物制品由由于分子子量大，結(jié)結(jié)構(gòu)復(fù)雜雜，對(duì)于于分析方方法和儀儀器設(shè)備備要求頗頗高；盡盡管如此此，現(xiàn)代代分析技技術(shù)難以以按照個(gè)個(gè)體分子子的2級(jí)及3級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)進(jìn)行完整整表征化測測定，因因此主要要通過控控制其生生產(chǎn)工藝藝來說明明批次生生產(chǎn)的相相似性；而生產(chǎn)產(chǎn)工藝是是通過多多個(gè)生產(chǎn)產(chǎn)單元操操作來實(shí)實(shí)現(xiàn)的。注注射用重重組人生生長激素素的生產(chǎn)產(chǎn)工藝也也被分為為多個(gè)單單元操作作， REF _Ref353921443 h 圖 2給出了了注射用用重組人人生長激激素生產(chǎn)產(chǎn)工藝流流程

54、圖。流流程圖中中根據(jù) REF _Ref353921457 h 圖圖1的方法法，給出出了每個(gè)個(gè)單元操操作的輸輸入物料料和產(chǎn)出出物。從從圖中可可以看出出，上一一步驟的的產(chǎn)出物物是下一一步驟的的輸入物物料，這這里將工工藝的產(chǎn)產(chǎn)出物除除原液、半半成品和和成品外外的工藝藝產(chǎn)出物物均定義義為中間間品。根據(jù)多年的的生產(chǎn)經(jīng)經(jīng)驗(yàn)對(duì)每每一個(gè)單單元操作作的物料料屬性和和工藝參參數(shù)進(jìn)行行分析，并并評(píng)估其其對(duì)關(guān)鍵鍵質(zhì)量屬屬性的影影響。當(dāng)當(dāng)輸入物物料的某某個(gè)質(zhì)量量屬性（如如水分、純純度）的的變化能能顯著影影響產(chǎn)出出物的屬屬性時(shí)，則則定義其其為關(guān)鍵鍵物料屬屬性。當(dāng)當(dāng)工藝參參數(shù)運(yùn)行行參數(shù)（如如流速、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速）或或工藝狀狀態(tài)變量

55、量（如溫溫度、壓壓力、ppH）的的實(shí)際變變化能顯顯著影響響產(chǎn)出物物料的屬屬性時(shí)，則則定義該該工藝參參數(shù)是關(guān)關(guān)鍵的40。新建建車間輸輸入物料料和產(chǎn)出出物的關(guān)關(guān)鍵屬性性CMAAs和CQAA應(yīng)和老老車間保保持一致致。細(xì)胞庫（細(xì)胞庫（MCB和WCB） 培養(yǎng)基、工藝空氣、純化水 發(fā)酵培養(yǎng)中間品1離心捕獲菌體中間品1 中間品2初純中間品2 各種鹽、純化水 中間品3精純重組人生長激素原液中間品3 層析介質(zhì)、過濾膜、注射用水 配制中間品4重組人生長激素原液 輔料、注射用水 除菌過濾半成品中間品4 過濾膜、工藝空氣、注射用水 灌裝中間品5半成品 膠塞、西林瓶、注射用水 凍干中間品6中間品5 氮?dú)?釓蓋成品凍干品

56、 鋁蓋 包裝包裝成品成品 瓶貼、說明書、外包裝 輸入物料產(chǎn)出物生產(chǎn)操作單元圖 SEQ 圖 * AARABBIC 2 注射用用重組人人生長激激素工藝藝流程圖圖（下劃線表表示單元元操作的的產(chǎn)出物物）從總體的工工藝流程程上看原原液是成成品關(guān)鍵鍵物料，新車間原液的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和老車間不應(yīng)有顯著差異，原液后面工藝的變更不對(duì)原液的質(zhì)量屬性產(chǎn)生不利的影響。研究目的與與意義根據(jù)關(guān)于于貫徹實(shí)實(shí)施的通知知（國國食藥監(jiān)監(jiān)安2201111011號(hào)）和關(guān)于于進(jìn)一步步明確眼眼用制劑劑等產(chǎn)品品實(shí)施新新修訂藥藥品GMMP期限限的通知知（國國食藥監(jiān)監(jiān)安2201221066號(hào)）要要求，涉涉及無菌菌檢查項(xiàng)項(xiàng)目制劑劑和原料料藥均應(yīng)應(yīng)

57、在20013年年12月31日前前達(dá)到新新修訂的的藥品GGMP要要求。其其他應(yīng)在在20115年12月31日前前達(dá)到新新修訂藥藥品GMMP要求求。生物物制品均均應(yīng)在220133年12月31日前前達(dá)到新新修訂的的藥品GGMP要要求。藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范（20010年年修訂）（簡稱新版GMP）41是一次重大的GMP修訂，特別是針對(duì)無菌藥品的生產(chǎn)提高了要求，很多生產(chǎn)商為符合新版GMP要求必須對(duì)原有廠房進(jìn)行改建，與此同時(shí)很多生物制品通過改建或擴(kuò)建淘汰老的工藝，采用新工藝。如何將變更后的產(chǎn)品與變更前的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比是很多生產(chǎn)商面臨的問題。生產(chǎn)方法、工工藝、質(zhì)質(zhì)控檢測測方法以以及產(chǎn)品品表征檢檢測方法法的改

58、進(jìn)進(jìn)，使生生產(chǎn)商能能夠較好好對(duì)變更更對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)工藝和和生產(chǎn)設(shè)設(shè)施的影影響進(jìn)行行識(shí)別和和評(píng)估，這這使得從從藥學(xué)上上證明其其有可比比性成為為可能。比如，近近年來大大分子分分離技術(shù)術(shù)、產(chǎn)品品以及工工藝相關(guān)關(guān)技術(shù)大大大改進(jìn)進(jìn)，生產(chǎn)產(chǎn)商在建建立產(chǎn)品品和生物物活性表表征方面面經(jīng)驗(yàn)證證的靈敏敏方法以以及對(duì)這這些檢測測中差異異顯著性性評(píng)價(jià)方方面所具具有的能能力，有有能力在在不必重重復(fù)進(jìn)行行臨床藥藥效研究究的情況況下，對(duì)對(duì)產(chǎn)品可可比性研研究進(jìn)行行評(píng)價(jià)。如果可比性試驗(yàn)證明生產(chǎn)變更并未對(duì)產(chǎn)品的安全性、特性、純度和效價(jià)產(chǎn)生影響，可認(rèn)為這兩種產(chǎn)品具有可比性?？杀刃匝芯烤渴菑S房房變更的的關(guān)鍵，本本文嘗試試以注射射用重組組人

59、生長長激素新新建廠房房的可比比性研究究為例，對(duì)對(duì)如何評(píng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品品變更前前后的可可比性進(jìn)進(jìn)行探討討。注射用重組組人生長長激素產(chǎn)產(chǎn)品介紹紹藥品的安全全性和有有效性是是通過上上市前非非臨床和和臨床試試驗(yàn)而評(píng)評(píng)價(jià)，藥藥品的關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量量屬性通通過臨床床期間的的藥學(xué)研研究而最最終確定定的，因因此對(duì)于于已上市市產(chǎn)品的的變更，其其關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性不應(yīng)發(fā)發(fā)生變更更，否則則需要追追加非臨臨床或臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)來確認(rèn)認(rèn)其安全全性和有有效性。注射用重組組人生長長激素產(chǎn)產(chǎn)品已上上市100多年，歐歐洲藥典典、美國國藥典和和中國藥藥典均收收錄了此此產(chǎn)品，具具有比較較成熟的的分析方方法，質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)也是基基于對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品和工工藝的了

60、了解而建建立的，因因此質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)反反映了其其關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性。下面面從原液液、半成成品和成成品3個(gè)方面面分別介介紹新車車間產(chǎn)品品的研究究方法和和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。原液的研究究方法和和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)重組人生長長激素的的關(guān)鍵質(zhì)質(zhì)量屬性性包括一一級(jí)、二二級(jí)和三三級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)、理化化性質(zhì)、免免疫化學(xué)學(xué)性質(zhì)、生生物活性性、純度度和雜質(zhì)質(zhì)以及產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)穩(wěn)定性，原液的的研究方方法應(yīng)包包含上述述內(nèi)容。重組人生長長激素的的結(jié)構(gòu) REF _Ref353918240 h 圖 3給出出了人生生長激素素的一級(jí)級(jí)氨基酸酸序列和和二硫鍵鍵位置。圖 SEQ 圖 * AARABBIC 3人生長長激素一一級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)圖42重組人生長長激素的的分子