USP 39 玻璃內(nèi)表面耐受性評估

1、1660 玻璃容器內(nèi)表面耐受性評估目的通用信息章節(jié)中提供了關(guān)于可能影響玻璃容器內(nèi)表面耐受力的因素的信息。 提供了推薦的方法來評估一種藥物引起玻璃顆粒的形成和內(nèi)表面剝離的可能性。 提供了篩選方法來檢測玻璃顆粒和剝離，可以用來對每批所生產(chǎn)的玻璃耐受性或 不同玻璃生產(chǎn)商之間玻璃耐受性進(jìn)行對比。范圍 本章中討論的是通過模具制作的瓶子和西林瓶，以及用管制玻璃制作的安瓿、 筆式注射器玻璃套筒（或稱卡氏瓶）、西林瓶和預(yù)灌封注射器玻璃針管。用于藥 用包裝的玻璃根據(jù)660容器玻璃中所定義的，玻璃的耐水解性，被分為I型硼 硅玻璃，II型經(jīng)處理過的鈉鈣硅玻璃，或者III型鈉鈣硅玻璃。I型玻璃容器適合 用于大多數(shù)注射

2、用藥物和非注射用藥物。 II 型玻璃容器適合用于大多數(shù)酸性和中 性的注射用藥物和非注射用藥物的水溶液產(chǎn)品，并且如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示足夠的 穩(wěn)定性，則可用于堿性的注射用藥物。 III 型玻璃容器通常不被用于注射用產(chǎn)品 或注射用的粉制產(chǎn)品，除非適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示 III 型玻璃的穩(wěn)定性是可 接受的。本章主要關(guān)注I型玻璃，因?yàn)樵撔筒Ａг谥扑幮袠I(yè)和生物制藥行業(yè)內(nèi)廣 泛被用于注射用藥物的，同樣本指導(dǎo)原則也適用于注射用藥物的 II 型和 III 型玻 璃。本章內(nèi)容適用于以下范圍：模制和管制玻璃容器制造商制藥企業(yè)和生物制藥企業(yè) 合同生產(chǎn)和灌裝企業(yè) 玻璃剝落可能被描述為在藥品溶液中出現(xiàn)大小范圍為50ym至

3、200pm的、 薄型有彈性的玻璃碎片（或薄片）。這是一種嚴(yán)重的質(zhì)量問題，可能會導(dǎo)致產(chǎn)品 召回。出現(xiàn)玻璃薄片是一個滯后的指標(biāo)，顯示了藥品與玻璃內(nèi)表面之間有強(qiáng)烈的 反應(yīng)。盡管剝落是最明顯的目測指標(biāo)，但它代表了復(fù)雜的玻璃腐蝕反應(yīng)的最終階 段，并且被發(fā)現(xiàn)時，防止發(fā)生變化的措施已經(jīng)無法實(shí)施。讓檢測顯得更加復(fù)雜的 是，在運(yùn)輸過程中的搖晃或瓶子與瓶子之間的接觸而產(chǎn)生的機(jī)械能量，會強(qiáng)行將 內(nèi)表面上的薄片剝落，因此可以被檢測到。剝落的檢驗(yàn)由多個步驟組成，溶液的目檢、瓶子內(nèi)表面的檢查和挑戰(zhàn)試液的 分析，來評估瓶子內(nèi)表面剝離剝落的傾向性。這些檢查和挑戰(zhàn)試液的使用都應(yīng)當(dāng) 由制藥廠商來進(jìn)行，而非玻璃制造商。玻璃類型 玻

4、璃在其純凈狀態(tài)下由二氧化硅組成，熔點(diǎn)為 1700以上。但是，在商業(yè)用 途上是很少使用的，因?yàn)槿绱烁邷氐臈l件下的生產(chǎn)成本太高。如果加入網(wǎng)狀組織 抑制劑，如鈉、鉀或二氧化硼，將熔點(diǎn)降低，將化學(xué)耐用性降低，反之，加入網(wǎng) 狀組織穩(wěn)定劑，例如鈣和氧化鋁，則可提高玻璃的耐用性。著色玻璃（例如，琥 珀色玻璃）是通過金屬氧化物的轉(zhuǎn)換而生產(chǎn)的，如氧化鐵等。所有加入純二氧化 硅的添加劑，包括硅本身，可以被視為玻璃容器潛在的析出物。玻璃的組成部分不以化學(xué)計(jì)量的化合物存在，而是以一個范圍的組分所表示。因此，這就使得在一中玻璃類型中存在差異，玻璃類型在玻璃生產(chǎn)商中也存在輕 微的差異。鈉鈣硅玻璃由二氧化硅（60-75 w

5、t%）、鈉和氧化鉀（12-18 wt%）,以 及更少量的鈣、鎂和氧化鋁（5-12 wt%）組成。這種玻璃有相對較高的膨脹系數(shù) （COE）,為80-90X10-2每度，且易受熱沖擊而斷裂。硼硅玻璃由二氧化硅（65- 80 wt%）、氧化硼（7-13 wt%）和更少量的鈉、鉀及氧化鋁組成。硼的存在通過 降低膨脹系數(shù)而增加了對于熱沖擊的耐受，并通過增加玻璃網(wǎng)狀組織的接合性而 增強(qiáng)了對于水解的耐受。 I 型玻璃可以以多種形態(tài)供應(yīng)：管制玻璃可以做到低膨 脹系數(shù)，也就是 32-33 膨脹玻璃以及較低膨脹系數(shù)（范圍， 48-56 膨脹），例如 51 膨脹玻璃，它們各自的膨脹系數(shù)分別為每度32.5X10-7和

6、每度51.0X10-7。模制 玻璃在 60-63 膨脹范圍內(nèi)的膨脹系數(shù)更高。模制玻璃容器和管制玻璃容器的形成模制玻璃容器和管制玻璃容器的形成需要幾個步驟。用于包裝的容器質(zhì)量依 賴于每一步驟的條件和質(zhì)量控制。這兩種容器都源自一個玻璃熔爐內(nèi)，不同的熔 爐專用于硼硅玻璃或鈉鈣硅玻璃。熔爐內(nèi)襯邊的耐火磚隨著時間而老化，必須進(jìn) 行更換。老化的磚塊可能會造成外觀缺陷，例如被融于模制玻璃容器或管制玻璃 中的結(jié)石（在玻璃內(nèi)形成）。模制玻璃西林瓶和瓶子采用一步成型的工藝，熔融的玻璃流被切割成圓球狀 物體，然后進(jìn)入一個模具，或使用空氣或使用模具對容器進(jìn)行塑形。管制玻璃容 器的生產(chǎn)采用二步成型工藝。用熔融的玻璃流生

7、產(chǎn)出特定直徑的玻璃管，冷卻后 被切割為標(biāo)準(zhǔn)長度。這些玻管之后被轉(zhuǎn)化成各種玻璃容器（安瓿、卡式瓶、注射 器管或西林瓶），由玻璃生產(chǎn)商轉(zhuǎn)化或有其他轉(zhuǎn)化廠進(jìn)行。玻璃管從技術(shù)上很難 制作出可以裝有 100ml 或更大容量的瓶子的玻管直徑，所以大容量容器都是模 制的。采用瓦斯火焰來軟化管制玻璃形成瓶頸，熔化玻璃形成安瓿或西林瓶的底座， 并將容器從玻璃管分離。在卡式瓶和預(yù)灌裝的注射器的情況下，玻璃管被切割為 一定長度，并將兩端軟化形成注射器的噴嘴和法蘭，以及卡式瓶的瓶頸和后部。 加熱率、最大玻璃溫度，以及生產(chǎn)速度是關(guān)鍵參數(shù)，可以在每臺制瓶機(jī)上進(jìn)行調(diào) 整。在成型后，管制和模制容器都要經(jīng)過一個退火爐（退火窯）

8、，在其中將容器 加熱至各種玻璃造型的變形溫度（Tg）之上的20度至30度（硼硅玻璃的Tg大 約為 570 攝氏度），然后逐漸冷卻以去除容器內(nèi)因生產(chǎn)工藝而產(chǎn)生的應(yīng)力。這一 步驟也是關(guān)鍵工藝，因?yàn)椴唤?jīng)退火的容器會造成化學(xué)耐用性和物理耐用性的降低管制西林瓶和安瓿瓶的成型工藝對玻璃的表面組分會產(chǎn)生影響。在形成瓶頸 特別是基底的時候，容器內(nèi)表面的溫度可能會超過某些玻璃組分的汽化點(diǎn)，例如 堿性的硼酸鹽。在某種時間-溫度條件下，玻璃可能會在成型過程中成為各種相 位分離，在容器內(nèi)表面形成不均勻的化合物。從表面化學(xué)耐用性角度來看，這兩 種情況對于存放化學(xué)屬性強(qiáng)的溶液來說，都是不期望發(fā)生的。可以通過采用酸對 玻璃

9、浸蝕來獲取證據(jù)，在此之后，會在容器近底部出現(xiàn)一個不透明的環(huán)，代表了 內(nèi)表面化學(xué)環(huán)境的不良變化。同樣的現(xiàn)象也可以在容器肩部看到，但是在多數(shù)情 況下，這塊區(qū)域不會長時間的接觸到液體。模制玻璃容器和管制玻璃容器的加工時常來說，玻璃安瓿、西林瓶和瓶子的內(nèi)表面會進(jìn)行額外的處理。舉例來說， 對玻璃加熱會增加容器內(nèi)表面的氧化鈉，但是用水清洗無法去除這些氧化鈉，因 為氧化鈉的溶解度有限。當(dāng)玻璃接觸到一種水溶液時，鈉離子會從玻璃表面向溶 液中擴(kuò)散，形成氫氧離子，這樣就會導(dǎo)致在未緩沖溶液的pH上升。一種常用的 處理方法是使用硫酸銨，其可將內(nèi)表面上的氧化鈉轉(zhuǎn)化為濃度為大約 10100nm 的、高溶解度的硫酸鈉，可以

10、用水清洗。盡管從表面去除鈉離子的確會減少 pH 漂移的傾向，但這樣處理確實(shí)去除了結(jié)構(gòu)性元素，并留下了薄薄的內(nèi)表面富硅層。 這個過程最初是用來提高III型鈉鈣硅玻璃的表面抗水解性至II型玻璃的水平, 目的是為了模擬I型玻璃的水解耐受性。這個過程同樣也適用于I型玻璃?？傊?，影響用 I 型玻璃生產(chǎn)的容器的玻璃表面耐受性的關(guān)鍵因素主要是生產(chǎn) 條件，例如成型溫度，曝?zé)釙r間和退火條件。用于之后步驟的溫度都要低于成型 和退火的溫度（見表 1），不要對于玻璃的化學(xué)耐受性增加額外的、來自于相位分 離或揮發(fā)所帶來的風(fēng)險。表1.型管制玻璃容器成型和加工過程中的溫度關(guān)鍵操作常見溫度（C）熔爐玻管分割和基底形成工作范圍

11、軟化退火去熱原范圍終端滅菌玻璃容器的采購制藥廠商在選擇藥品的玻璃容器時擁有一系列的選擇。這些包括玻璃的類型（I，II還是III），生產(chǎn)方法（模制或管制），表面處理，以及容器的尺寸及瓶頸 質(zhì)量。制藥廠商對于他們的要求要提供充分的信息，這一點(diǎn)很重要，例如藥品的 配制、生產(chǎn)和灌裝過程，這樣玻璃供應(yīng)商就能進(jìn)行充分的判斷，推薦采用哪種容 器。制藥廠商應(yīng)當(dāng)考慮他們所采購的容器的上游來源，應(yīng)當(dāng)對玻璃生產(chǎn)工藝和玻 璃組成部分具有充分的了解。這對于為了一個特有的藥品而認(rèn)證一家特定的玻璃 生產(chǎn)商及其玻璃容器類型是很關(guān)鍵的。在這方面，以下知識是有用的：玻璃成型I型管制玻璃膨脹系數(shù)（3233或者4856膨脹）玻璃轉(zhuǎn)化

12、廠是否有自己的玻璃儲備還是從第三方采購玻璃儲備玻璃容器的生產(chǎn)場地。如果一個產(chǎn)品的玻璃容器由多家場地生產(chǎn)，在不 同場地生產(chǎn)的玻璃容器的信息需要進(jìn)行對比。玻璃生產(chǎn)商或轉(zhuǎn)化廠是否對玻璃表面通過化學(xué)處理，例如硫酸銨，而進(jìn) 行修改。玻璃容器的生產(chǎn)者和使用者應(yīng)當(dāng)合作確保玻璃質(zhì)量是受監(jiān)控的，并在玻璃供 應(yīng)關(guān)系整個過程中是保持質(zhì)量的。玻璃質(zhì)量應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品有效期儲藏期間所發(fā)現(xiàn)的 問題而進(jìn)行監(jiān)控和推測。玻璃生產(chǎn)商和玻璃用戶的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)包含以下：由玻璃使用者對玻璃供應(yīng)商（也就是玻璃生產(chǎn)商和/或轉(zhuǎn)化廠）進(jìn)行質(zhì)量 審計(jì)建立雙方認(rèn)可的玻璃容器的可接受質(zhì)量質(zhì)量水平監(jiān)控并對玻璃批次的質(zhì)量進(jìn)行趨勢分析，包括但不必要的局限于

13、，監(jiān)控 采用660表面玻璃檢驗(yàn)所獲得的值。對玻璃質(zhì)量和玻璃容器制造商的玻璃生產(chǎn)工藝性能進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，包括在生產(chǎn)工藝中測量形位公差和發(fā)現(xiàn)外觀缺陷的方法的有效性。確保不同玻璃生產(chǎn)工廠之間的差異不會嚴(yán)重影響到采購自不同工廠的 特定一種玻璃容器的質(zhì)量。有體系去監(jiān)控和確認(rèn)玻璃生產(chǎn)工藝變更，并能將此類變更告知客戶。玻璃表面化學(xué)性在確認(rèn)了生產(chǎn)商的質(zhì)量和玻璃容器的一致性之后，他們可以用復(fù)雜的玻璃表 面水溶液化學(xué)來決定可以增加玻璃穩(wěn)定性的藥品配方和處理步驟。玻璃表面和水 相（水或水蒸氣）之間的第一種反應(yīng)就涉及到水相中的氫離子（或水合氫離子 H3O+）與玻璃中的堿性離子的離子交換（方程式1）。這種離子交換出

14、現(xiàn)在酸性 或中性溶液中很短的反應(yīng)時間內(nèi)。在堿性溶液中，反應(yīng)出現(xiàn)于玻璃/水交界，并且 溶解二氧化硅的網(wǎng)狀組織。二氧化硅的繼續(xù)反應(yīng)會將硅酸釋放進(jìn)入溶液，因此將 pH 降低（方程式2 ） 。這些反應(yīng)導(dǎo)致玻璃表面的水化作用，并形成一層不含堿的 富硅層。H+ + Na+SiO-（玻璃）=SiOH + Na+1H2O + Na+SiO-（玻璃）=SiOH + Na+ OH- 2在滲瀝液中因?yàn)樗拇嬖诙哟罅?Si-O 鍵的水解而形成硅層（方程式 3）。H2O + Si-O-Si = 2SiOH所形成的表面凝膠的物理性質(zhì)與玻璃不同。凝膠層的重復(fù)水合與脫水會導(dǎo)致 該層的破裂，并最終產(chǎn)生微粒。這個過程會因凝膠層

15、厚度增加而愈演愈烈。這個 現(xiàn)象在玻璃曝露于室內(nèi)濕氣（就是“老化”）的情況下顯而易見。在 pH 值更高的 情況下，玻璃降解的機(jī)制從釋放堿元素變更為溶解硅酸鹽的網(wǎng)狀組織，如同方程 式4和 5所示。SiO2+ 2H2O = H4SiO4 4 H4SiO4 + OH-= H3SiO4- + H2O 5 反應(yīng)（方程式5）增加了硅酸在溶液中的溶解度，推進(jìn)反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。在某 個時間點(diǎn)，溶解度限度被超越，通過沉淀形成了微粒。如果溶液未經(jīng)緩沖，則將 發(fā)生溶液pH降低。這些反應(yīng)和情形僅適用于玻璃與水之間的反應(yīng)；如果藥品配 方存在的話，則會將情況變得更加復(fù)雜。影響內(nèi)表面耐用性的因素 有不少因素對玻璃容器內(nèi)表面的化學(xué)

16、耐受性存在潛在的負(fù)面影響。這些因素 包括玻璃組分、容器成型的條件、之后的加工和處理，以及容器內(nèi)的藥品（表2）。 不僅化學(xué)性質(zhì)強(qiáng)力的藥品原料會腐蝕內(nèi)表面，而且輔料，例如緩沖劑、螯合劑和 有機(jī)酸以及高pH,都會有腐蝕作用。例如，枸櫞酸納的中性溶液對玻璃的腐蝕 基本上相似于堿溶液對于玻璃的腐蝕。有機(jī)酸類，例如葡萄糖酸和丙二酸，對于 玻璃的腐蝕就是通過離子交換反應(yīng)，玻璃表面上的金屬離子被酸中的氫離子所置 換。并非所有所列的因素都對于內(nèi)表面耐受性具有相同程度的負(fù)面影響，可能導(dǎo) 致脫片的是一個因素或多個因素的組合。由于變量的范圍，用戶應(yīng)當(dāng)檢查一個藥 品的所有相關(guān)變量，并評估脫片、形成可見、不可見玻璃微粒的

17、風(fēng)險程度。在有 些情形下，風(fēng)險因素的累積可能意味著對某一特定藥品應(yīng)當(dāng)選擇特定的玻璃容器 然后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前瞻性的篩選研究，來建立更為嚴(yán)格的玻璃質(zhì)量要求，或指出某個 產(chǎn)品不適應(yīng)使用某種玻璃容器。表 2. 影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素容器制造商容器的加工和 存放藥品：配方、生產(chǎn)和儲存玻璃組分模制還是管 制的容器管制容器生 產(chǎn)工藝：-轉(zhuǎn)化速 度-轉(zhuǎn)化溫 度成型后的 處理：-硫酸銨-清洗-去熱原 存放條件：- 咼濕原料藥配方：-乙酸、枸櫞酸、磷酸緩沖劑-有機(jī)酸鈉鹽，例如，葡萄酸鹽、馬來 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽-咼離子含量，例如，0.1M的堿性 鹽-復(fù)雜的添加劑，例如，EDTA- 咼pH，例如，8.0終端滅

18、菌包裝后的存放條件（冷藏或控制室溫）效期內(nèi)表面耐受性評估由制藥廠商接收的每一批的I型、II型或III型玻璃容器必須符合660表面 玻璃檢驗(yàn)。這項(xiàng)檢驗(yàn)提供了內(nèi)表面化學(xué)耐受性的指示，但是看起來并未提供明確 的、形成玻璃微?；虺霈F(xiàn)脫片的直接關(guān)聯(lián)。堿性值代表了容器所有內(nèi)表面的總和， 盡管僅表示了模制容器，但是管制玻璃西林瓶可能會有不同的表面化學(xué)耐受性， 關(guān)鍵看方位（例如，踝部之上還是瓶壁）。采用硫酸銨進(jìn)行處理的容器具有較低 的表面堿性值，但是這種處理本身就可能降低了內(nèi)表面的化學(xué)耐受性，依賴于灌 裝入西林瓶的藥品不同而異。最重要的影響表面耐受性的變量就是藥品本身，并 且因?yàn)樗幤酚盟鳛檩腿∶浇?，表面玻?/p>

19、檢驗(yàn)并未考慮到這點(diǎn)。因此，表面玻璃 檢驗(yàn)只代表了表面化學(xué)耐受性質(zhì)量控制的第一步，在正式的穩(wěn)定性考察開始之前 還需要使用其他篩選方法來證明對于一個產(chǎn)品制劑的西林瓶適用性。前瞻性篩選方法篩選方法用于評估來自不同供應(yīng)商（模制或管制）、不同玻璃組分（例如， 3233 或者 4856 膨脹的管制玻璃）和不同成型后處理的玻璃容器。篩選可能在 藥品研發(fā)過程中，確立各個供應(yīng)商批與批之間的差異，以及產(chǎn)品批與批之間形成 玻璃微?；蛎撈膬A向性差異。篩選方法可以使用多種不同的技術(shù)來檢查三個主 要參數(shù)：目檢和內(nèi)表面層的化學(xué)概況，析出進(jìn)入溶液的元素的數(shù)量和身份，以及 在溶液中的可見微粒和不可見微粒數(shù)量。綜合考慮，這些因

20、素都通過前瞻性檢驗(yàn) 玻璃顆粒和脫片的形成、反映耐受性降低的工藝可以進(jìn)行評估。前瞻性檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng) 考慮導(dǎo)致脫片的先兆，而非僅考慮玻璃薄片，并且應(yīng)當(dāng)能夠快速提供對于表面耐 受性的預(yù)測指標(biāo)。這就使得檢驗(yàn)不僅對供應(yīng)商選擇來說是有用的，也是對單一批 次評估是有用的。對于 3 項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)評估的常用檢驗(yàn)技術(shù)在表 3。表 3. 篩選研究的分析技術(shù)項(xiàng)目檢驗(yàn)參數(shù)儀器玻璃內(nèi)表面表面點(diǎn)蝕程度 DIC顯微術(shù)a或EMb化學(xué)組分，作為點(diǎn)蝕 深度的函數(shù) SIMSc溶液中的滲出兀素電導(dǎo)率/pHSiO2含量電導(dǎo)率儀/pH計(jì)IC-MSd 和 ICP-OESe薄片，可見和不可見玻璃 微粒發(fā)現(xiàn)薄片和可見微 粒薄片或微粒的數(shù)量 和大小薄片或

21、微粒的形態(tài) 和組分目檢微粒大小測量儀SEM-EDXfa. 微分干涉差顯微鏡b. 電子顯微鏡二次離子質(zhì)譜儀電感耦合等離子體發(fā)射光譜等離子體發(fā)射光譜儀掃描式電子顯微鏡-x射線能量色散光譜儀激進(jìn)的篩選條件在為藥品溶液選擇合適的玻璃容器過程中，分析人員應(yīng)當(dāng)考慮兩種途徑。第 一種是采用一系列高溫曝露的激進(jìn)條件，這樣可以確立容器的化學(xué)耐受性而不用 考慮化合物的因素。這種方法對為最需要化學(xué)耐受性玻璃容器的產(chǎn)品是最有用的。 這種檢驗(yàn)可以幫助確立是否發(fā)生玻璃質(zhì)量改變，或者評估容器生產(chǎn)商作出的工藝 變更。表4 提供了 3 個案例，可以用來進(jìn)行評估。其他模型系統(tǒng)可以由終端使用 人自行開發(fā)。表 4 用于加速脫片的配方和條件配方0.9% KCl pH 8.03%枸櫞酸納 pH 8.020mM甘氨酸 pH 10.0條件121C1小時1或次80 C， 24小時50C，24小時藥品篩選策略指標(biāo)包括在西林瓶踝處出現(xiàn)的點(diǎn)蝕狀、破碎的內(nèi)表面，而非平滑的內(nèi)表明， 以及待驗(yàn)溶液的變化，特別是增加 SiO2 的含量，溶液中的不可見微粒數(shù)量，和 pH 的變化。如果玻璃篩選的目的是為了確定所給到的玻璃容器對于某一特定產(chǎn)品的適 用性，那么在表4 中提議的檢驗(yàn)是不充分的。