膠質(zhì)瘤的診斷與預(yù)后標(biāo)記

1、膠質(zhì)瘤的診斷與預(yù)后標(biāo)記目的本綜述總結(jié)了有關(guān)膠質(zhì)瘤診斷及預(yù)后標(biāo)記的最新研究，如毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤的BRAF融 合和基因和1p/q9共同缺失、彌漫性膠質(zhì)瘤中MGMT狀態(tài)及IDH1/IDH2突變。最新發(fā)現(xiàn)目前，BRAF融合基因可能會(huì)導(dǎo)致潛在性目標(biāo)絲裂原激活蛋白激酶通路的激活，這一分子 事件在毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤中已被清楚確定并且經(jīng)常發(fā)生。在二三級(jí)膠質(zhì)瘤和腳趾母細(xì)胞瘤 中1p/q19共同缺失和MGMT狀態(tài)仍然是最重要的預(yù)后和預(yù)測(cè)標(biāo)志。然而，最近剛發(fā)現(xiàn)的彌 漫性膠質(zhì)瘤中IDH1/IDH2突變較具有特異性，并且它經(jīng)常發(fā)生在二三級(jí)膠質(zhì)瘤中而且對(duì)三 級(jí)膠質(zhì)瘤有很好的預(yù)后價(jià)值，同時(shí)它也出現(xiàn)在腳趾母細(xì)胞瘤中并且是其

2、的又一個(gè)特點(diǎn)。摘要廣泛的分子生物學(xué)研究已經(jīng)使新的診斷及預(yù)后標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)成為可能，并且這些標(biāo)記正在更新 膠質(zhì)瘤的組織分子生物學(xué)分類(lèi)。關(guān)鍵詞1p/q19 共同缺失，BRAF 基因，IDH1，MGMT。刖言由于膠質(zhì)瘤可重復(fù)性及有關(guān)預(yù)后精確性的缺乏，膠質(zhì)瘤的分類(lèi)不能令人滿意。這些限制與以 下事實(shí)有關(guān)：膠質(zhì)瘤的分類(lèi)（不掛邊是表型確定還是組織學(xué)分級(jí)）讓是根據(jù)主觀指標(biāo)而定; 某些膠質(zhì)瘤的亞型還包括不同的分子的類(lèi)型，并具有不同的預(yù)后。這些限制使得對(duì)膠質(zhì)瘤臨 床研究的認(rèn)識(shí)與解釋更加復(fù)雜。因此，我們需要一個(gè)客觀的膠質(zhì)瘤診斷和預(yù)后指標(biāo)。正在進(jìn) 行的二三級(jí)膠質(zhì)瘤研究是根據(jù)1p/q19共同缺失狀態(tài)來(lái)對(duì)病人進(jìn)行分類(lèi)的，并且

3、腳趾母細(xì)胞 瘤的研究室根據(jù)MGMT狀態(tài)進(jìn)行選擇與分類(lèi)的。最近的大規(guī)模基因組學(xué)研究又鑒定出了兩 個(gè)重要的新標(biāo)記，即毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤的BRAF重組基因和彌漫性膠質(zhì)瘤的IDH1/IDH2 基因突變。這些新標(biāo)記給出了膠質(zhì)瘤組織分子生物學(xué)分類(lèi)的大體框架。BRAF融合基因直至目前我們對(duì)毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤發(fā)生的分子機(jī)制幾乎讓是一無(wú)所知。以基因芯片為基礎(chǔ) 的兩個(gè)研究首先證實(shí)了毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤中7q34的重復(fù)存在。第一項(xiàng)研究的結(jié)論是存在 BRAF基因的增加和過(guò)渡表達(dá)，而第二項(xiàng)研究的結(jié)論是存在HIPK2的增加和過(guò)度表達(dá)。后 來(lái)，Jones等人證實(shí)7q34的增加與BRAF位點(diǎn)的重復(fù)復(fù)制相一致，并且它能夠產(chǎn)生一種

4、新 的致癌性融合基因，而且它還能夠?qū)⑵渚幋a不斷地融合在有活性的BRAF激酶的結(jié)構(gòu)域之 中。在所研究的44例毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤中7q34增加/BRAF融合基因占66% （29例子）。 我們已經(jīng)知道7q34增加/BRAF融合基因在所有年齡段的病人及大腦的所有部位都可發(fā)生。 而在60例間變型星形細(xì)胞瘤和180例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中沒(méi)有觀察到7q34增加/BRAF融合基 因，并且在118例二級(jí)膠質(zhì)瘤中僅看到了 6例存在7q34增加/BRAF融合基。不過(guò)，這6例 全是孩子和年輕人，并且病灶都位于后顱窩，這些病人都有極長(zhǎng)的生存時(shí)間，這些信息提示 這些腫瘤可能是被誤診為二級(jí)膠質(zhì)瘤的毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤BRAF融合基

5、因有結(jié)構(gòu)激酶活 性并且能夠激活絲裂原激動(dòng)蛋白激酶（MAPK）通路。有意思的是，與NF1相關(guān)的毛細(xì)胞 性星型細(xì)胞瘤中NF1基因突變也可以激活MAPK通路，因?yàn)镹F1能夠一直RAS激活?？?之，Jones等人發(fā)現(xiàn)，在所研究的毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤中82%的有基因改變所引起的MPAK 通路激活BRAF融合基因是發(fā)生最頻繁的分子事件（66%）,其次是NF1突變（7%）, BRAF 突變（7%）及RAF1致癌基因融合（2%）（并且發(fā)現(xiàn)這些分子事件在同一病人中3p25的重 復(fù)出出現(xiàn)于7p34的增加相似）。所有這些遺傳基因的改變都是相互排斥的，這就意味著對(duì)于 毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤的發(fā)生來(lái)說(shuō)，在MPAK通路上只要有

6、一個(gè)為位點(diǎn)收到攻擊就足夠了。 由于BRAF融合基因出現(xiàn)頻率高，且具有特異性，它可能會(huì)成為一個(gè)重要的診斷指標(biāo)。除 了腫塊全切術(shù)之外，在復(fù)發(fā)病例中針對(duì)MPAk通路的治療方法也可能會(huì)是一種有吸引力的 治療方案。1p/q19共同缺失1994年Reifenberger等人首次在少突膠質(zhì)瘤中觀察到了 1p/q19共同缺失。隨后，在1998年 Cairncross等人證明了 1p/q19共同缺失是間變性少突膠質(zhì)瘤化療的一個(gè)很好的指標(biāo)?，F(xiàn)在人 們已經(jīng)公認(rèn)1p/q19共同缺失是19p到1q之間整個(gè)染色體臂不平衡易位的結(jié)果。在基因組水 平上，這種易位與1p和19q的完全丟失相一致。因此，區(qū)分真正的1 p/q19共

7、同缺失是十分 重要的，這與染色體易位是相同的，即1p遠(yuǎn)端部分刪除，通常是1p36的刪除。事實(shí)上，1p36 的部分刪除通常發(fā)生在星形細(xì)胞瘤內(nèi)，并且同病人的不良預(yù)后有關(guān)。應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù) （FISH）或微衛(wèi)星分析技術(shù)，為了區(qū)別1p刪除的兩個(gè)亞型緊緊檢測(cè)1p36這一個(gè)位點(diǎn)是不 夠的，它可能會(huì)有相反的預(yù)后意義。實(shí)際上，1p/q19共同缺失總是和IDH1/IDH2基因突變 相關(guān)，并且它與腫瘤蛋白基因53（TP53）、及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因及其他的基 因擴(kuò)增相互排斥。Notch 2位于1p中心體區(qū)的附近，我們懷疑它是染色體易位的靶點(diǎn)，但 是最近這種懷疑已被排除。分子機(jī)制強(qiáng)調(diào)1p/q19共同

8、缺失與良好的預(yù)后及對(duì)放化療敏感性 之間的關(guān)系，但這種分子機(jī)制仍然是模糊不清的。我們只能部分的用發(fā)生較頻繁的MGMT 啟動(dòng)子甲基化來(lái)解釋這種機(jī)制。通過(guò)基因芯片對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行的研究表明1p/q19共同缺失 的膠質(zhì)瘤具有前神經(jīng)元表達(dá)的特性，這與高級(jí)別膠質(zhì)瘤的良好預(yù)后有關(guān)。1p/q19共同缺失與典型的少突膠質(zhì)瘤細(xì)胞的特征（如核周?chē)鈺灱半u尾樣血管）之間有很強(qiáng) 的關(guān)系。在間變性少突膠質(zhì)瘤中1p/q19共同缺失的出現(xiàn)率達(dá)61%-89%，而在間變性少突膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤中1p/q19共同缺失的出現(xiàn)率僅為13%-20%。然而，形態(tài)學(xué)卻不能很好的預(yù)測(cè) 1p/q19的狀態(tài)。1p/q19共同缺失到底是預(yù)后指標(biāo)還是預(yù)測(cè)指

9、標(biāo)，這仍然處于爭(zhēng)論當(dāng)中。一方面Ricard等人 證明，1p/q19共同缺失的低級(jí)別膠質(zhì)瘤同無(wú)1p/q19共同缺失得低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比具有很低 的生長(zhǎng)率（3.4/5.9毫米每年）。另一方面Weller等人應(yīng)用多元分析發(fā)現(xiàn)1p/q19共同缺失的存 在與否并不是術(shù)后無(wú)放化療病人無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間（PFS）的預(yù)后指標(biāo)。放療和/或化療后，1p/q19共同缺失是低級(jí)別膠質(zhì)瘤和間變性膠質(zhì)瘤病人PFS和整體存活率 （OS）的重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在低級(jí)別膠質(zhì)瘤和間變性膠質(zhì)瘤中，它們的中位生存持續(xù)時(shí)間 分別為1215年和67年多，而這些腫瘤都存在1p/q19共同缺失。存在1p/q19共同缺失 的腫瘤和沒(méi)有1p/q19共同缺

10、失的腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)率分別為59%-92%和0%-46%。在應(yīng)用 TMZ治療的低級(jí)別膠質(zhì)瘤中，Ricard等人證明，在1p/q19共同缺失存在與缺乏的腫瘤之間 最大的差別是反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，這提示，1p/q19共同缺失更有可能是腫瘤獲得延遲耐藥性的預(yù) 測(cè)指標(biāo)，而不是化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在最近研究的25例用TMZ治療的膠質(zhì)瘤中，Kaloshi 等人證明，1p/q19共同缺失也是這些病人對(duì)化療反應(yīng)（88.25%.）、PFS（24.5:13.7月）、以 及OS（66.8:15.2月）的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。為了去屋頂一個(gè)簡(jiǎn)單可靠的膠質(zhì)瘤1p/q19共同缺失 指標(biāo)，Ducray等人通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)122例膠

11、質(zhì)瘤中的a -internexin（INA，一種神經(jīng) 絲相互作用蛋白）進(jìn)行了評(píng)價(jià)。他們發(fā)現(xiàn)在少突膠質(zhì)瘤中INA表達(dá)是1p/q19的標(biāo)記，1p/q19 共同缺失的特異性為86%，敏感度為96%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為76%，陰性預(yù)測(cè)值為96%。在三 級(jí)膠質(zhì)瘤中，同1p/q19相似，INA的陽(yáng)性表達(dá)同較好的PFS（52.6:8.7月）和OS（121.1:31.4月） 有關(guān)?？傊?，1p/q19共同缺失是放療或化療反應(yīng)的預(yù)后和預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此，三級(jí)膠質(zhì)瘤的現(xiàn)行研究 已經(jīng)根據(jù)1p/q19狀態(tài)而不是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)來(lái)選擇病人。O6-甲基鳥(niǎo)嘌吟-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)MGMT是一種DNA修復(fù)酶，它能移除由化療藥物所引起

12、的烷基化位點(diǎn)。因此，腫瘤細(xì)胞內(nèi) 高水平的MGMT活性可以提高其對(duì)化療的抵抗。相反，由MGMT啟動(dòng)子甲基化所致的 MGMT基因沉默會(huì)引起MGMT蛋白的低水平表達(dá)，并降低DNA修復(fù)活性，進(jìn)而增加腫瘤 對(duì)烷化劑的敏感性。在應(yīng)用亞硝脲治療的病人和最近應(yīng)用TMZ治療的病人中，幾項(xiàng)研究已經(jīng)提示，在腳趾母細(xì) 胞瘤中，MGMT評(píng)價(jià)的臨床價(jià)值是它可以預(yù)測(cè)腳趾母細(xì)胞瘤病人應(yīng)用烷化劑所帶來(lái)的益處。 MGMT甲基化在腳趾母細(xì)胞瘤中的發(fā)生率是40%-50%。在EORCT/NCIC 2698/22981試驗(yàn) 中應(yīng)用同時(shí)或輔助的TMZ化療與單純的應(yīng)用TMZ化療的療效進(jìn)行了比較，即MGMT甲基 化是通過(guò)對(duì)206例具有代表性的

13、病人的足夠的腫瘤組織進(jìn)行特異性PCR技術(shù)評(píng)價(jià)的。MGMT 甲基化是病人結(jié)局和TMZ化療獲益最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在本研究的5年分析中，Stupp的人 報(bào)道，在MGMT甲基化的病人中應(yīng)用放化療出處理病例與單純應(yīng)用放療治療的病例相比， 其中位生存時(shí)間之比為23.4:15.3月(PW0.004)。令人吃驚的是，在MGMT未甲基化的病 例中應(yīng)用放化療處理與單純應(yīng)用放療治療，其中位生存時(shí)間也有稍微的延長(zhǎng)(即12.6： 11.8 月，PW0.035)；然而，這一發(fā)現(xiàn)是以極少數(shù)病人所提供的分子信息及他們的存貨時(shí)間都在 2年以上為基礎(chǔ)的。如果這一發(fā)現(xiàn)得到了證實(shí)，它將提示可能還存在著另一種化療敏感性的 分子機(jī)制。根據(jù)

14、EORCT/NCIC 2698/22981試驗(yàn)的研究，Murat等人對(duì)80例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn) 行了基因表達(dá)的基因芯片研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了 MGMT的狀態(tài)之外，幾種基因表達(dá)簇也影響 腫瘤對(duì)放化療的敏感性，這些基因表達(dá)簇有膠質(zhì)瘤干細(xì)胞特性同源異型框(HOX)基因、治 療抵抗和不良反應(yīng)及預(yù)后有關(guān)的EGFR特性。MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)明確預(yù)測(cè)價(jià)值將在 正在進(jìn)行的EORCT/NCIC中得到評(píng)估。在最近的103例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人的研究中，Brandes等人證實(shí)，MGMT甲基化(用MPS分 析)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人比MGMT未甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人在同時(shí)化療后更易表現(xiàn)出 偽進(jìn)展的情況(58%:16%);相反，

15、它們?cè)谠缙诓豢赡茱@示出惡化或進(jìn)展。MGMT啟動(dòng)子所預(yù) 測(cè)的甲基化病例的進(jìn)展率為91.3%，而MGMT啟動(dòng)子未甲基化的病例進(jìn)展率僅為59%。 Brandes等人也證實(shí)，在MGMT甲基化的病人中，其放化療的復(fù)發(fā)形式也是不同的，這在 除了放化療以外的其它治療中更容易復(fù)發(fā)(44%:15%).MGMT甲基化在低級(jí)別的膠質(zhì)瘤和間變性膠質(zhì)瘤中發(fā)生較為頻繁，其發(fā)生率為60%-90%， 在這些腫瘤中，1p/19q共同缺失與MGMT啟動(dòng)子甲基化之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。在一項(xiàng)68例 TMZ治療的低級(jí)別膠質(zhì)瘤研究中，MGMT甲基化與較長(zhǎng)的PFS有關(guān)。MGMT狀態(tài)分析的最好技術(shù)仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。越來(lái)越多的證據(jù)表明通過(guò)MS

16、P技術(shù)測(cè) 得的MGMT啟動(dòng)子甲基化與免疫組化所測(cè)得的MGMT蛋白表達(dá)不一致，這是因?yàn)樵谀[瘤 中和被潛在MGMT表達(dá)污染的正常細(xì)胞中免疫反應(yīng)的方式不一樣。雖然一些應(yīng)用半定量免 疫組化報(bào)道說(shuō)，MGMT表達(dá)與病人結(jié)局之間存在相關(guān)性，但是Preusser等人用含有164例 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤活檢標(biāo)本的芯片研究了 MGMT免疫組化的有用性，他們的研究所用的抗 -MGMT抗體來(lái)自EORCT/NCIC 2698/22981試驗(yàn)所用的兩個(gè)商業(yè)用抗-MGMT抗體。他們發(fā) 現(xiàn)由于觀察變異和MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與病人生存關(guān)系的差距，使得一種用于常規(guī)臨 床診斷目的的抗-MGMT免疫組織化學(xué)的分子生物學(xué)筆記難以實(shí)現(xiàn)。Ev

17、erhard等人通過(guò)焦磷 酸測(cè)試技術(shù)對(duì)54例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中與MGMT表達(dá)有潛在關(guān)系的CpG位點(diǎn)的甲基化水平進(jìn) 行了研究，并且就MGMT mRNA的表達(dá)狀況進(jìn)行了分析。他們發(fā)現(xiàn)在MGMT甲基化與其 表達(dá)水平之間存在良好的統(tǒng)計(jì)一致性(85%，PW0.0001)，這是因?yàn)榕c其它位點(diǎn)相比CpG區(qū) 能更好的反映MGMT的表達(dá);不過(guò)，在MGMT甲基化和MGMT mRNA表達(dá)之間確實(shí)存在 不一致的情況。因此，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中MGMT狀態(tài)時(shí)一個(gè)重要的放化療反映預(yù)測(cè)因素；然而，MGMT狀 態(tài)在二三級(jí)膠質(zhì)瘤中的預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值以及用來(lái)對(duì)MGMT狀態(tài)進(jìn)行分析的最好技術(shù)都血藥 進(jìn)一步的研究。IDH1/IDH2基因突變I

18、DH1催化異檸檬酸脫羧基至。-酮戊二酸上，致使NADPH減少。IDH1在細(xì)胞內(nèi)NADPH 的產(chǎn)生中起著重要作用，NADPH對(duì)消耗的谷胱甘肽的再生是必須的，而谷胱甘肽是哺乳動(dòng) 物細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑。最近，由于特大規(guī)模的基因組學(xué)研究，使得膠質(zhì)瘤中IDH1活性 位點(diǎn)的意外雜合性基因突變得以確定。Parsons等人對(duì)22例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的20661蛋白密碼 基因進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12%的病例有IDH1基因突變。所有病例的基因突變均位于IDH1 轉(zhuǎn)錄的第395位置(第132個(gè)氨基酸殘基)，并且大多數(shù)的改變是鳥(niǎo)嘌吟(G)到腺嘌吟(A)Gf A，的改變，對(duì)應(yīng)的氨基酸由原來(lái)的精氨酸(Arg)變?yōu)榻M氨酸(His

19、)ArgfHis。Parsons等人 IDH1基因突變發(fā)生在年輕人和再次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞病人中，并且發(fā)現(xiàn)IDH1基因突變和 OS有關(guān)。接下來(lái)的研究證明了 IDH1基因突變是彌漫性膠質(zhì)瘤的特征，這一突變經(jīng)常發(fā)生 在二三級(jí)膠質(zhì)瘤中，并且在其他所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中都不存在 IDH1的突變。Yan等人在45例CNS腫瘤和494例非CNS腫瘤中隊(duì)IDH1基因及相關(guān)的基 因進(jìn)行了測(cè)序。首先，他們觀察到無(wú)IDH1突變的病人可能具有IDH2基因的相似氨基酸(R 172)的突變。他計(jì)算出了 IDH1和IDH2在下列腫瘤中的突變率，如下：二級(jí)星形細(xì)胞瘤和 少突膠質(zhì)瘤86%(70/81)、三

20、級(jí)星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)瘤82%(72/88)、繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 85%(11/13);不過(guò)，IDH1基因突變?cè)谠l(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的發(fā)生率僅為5%(6/123)。在毛 細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤(0/21)、室管膜瘤(0/30)、隨母細(xì)胞瘤(0/55)以及非CNS腫瘤中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn) IDH1/IDH2基因突變。IDH1基因突變?cè)诔扇松窠?jīng)外胚層腫瘤(425,5/42)、急性B淋巴細(xì)胞白 血病(1.75)和前列腺癌(2.7%)也曾有過(guò)報(bào)道，不過(guò)后二者中IDH1突變的發(fā)生率較低。 IDH1/IDH2基因突變?cè)谌?jí)星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有很好的預(yù)后價(jià)值。事實(shí)上， 在三級(jí)星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，I

21、DH1/IDH2基因突變組和野生型IDH1/IDH2組 的OS分別為65:20月(？00.001)和31:15月(P=0.002)。Sanson等人在404例膠質(zhì)瘤的研究中 發(fā)現(xiàn)IDH1與1p/19q共同缺失(90%的IDH1突變)及MGMT甲基化緊密相關(guān)，但是與EGFR 擴(kuò)增(1%的IDH1突變，1/90)及10號(hào)染色體丟失(4%的IDH1突變，7/169)相互排斥。在這 個(gè)系列研究中，IDH1基因突變與二級(jí)(150.9:60.1月)、三級(jí)(81.1:19.4月)、四級(jí)(27.4:14月) 膠質(zhì)瘤的良好結(jié)局有關(guān)。經(jīng)過(guò)對(duì)腫瘤級(jí)別、病人年齡、MGMT狀態(tài)、基因特征及治療情況 進(jìn)行調(diào)整后，多元分析

22、證實(shí)IDH1基因突變是一個(gè)良好的預(yù)后指標(biāo)(危險(xiǎn)比=0.29,置信區(qū)間為 0.150.55)。Inchimura等人也證實(shí)，經(jīng)單因素分析(不是多元分析)，IDH1基因突變和364例 膠質(zhì)瘤病人的較長(zhǎng)的OS相關(guān)。三項(xiàng)研究同時(shí)報(bào)道了與腫瘤相關(guān)的IDH1基因突變會(huì)使異檸檬酸脫氫酶失活。趙等人進(jìn)一步 證明，IDH1基因突變破壞了 IDH對(duì)其底物異檸檬酸的親和力，并通過(guò)催化作用形成無(wú)活性 的異源二聚體來(lái)顯著抑制野生型IDH1的活性，進(jìn)而導(dǎo)致此種酶的催化產(chǎn)物。-酮戊二酸的 生成減少。他們證明IDH1似乎有腫瘤抑制因子的作用，當(dāng)其通過(guò)基因突變而被滅活后，它 便會(huì)通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的增加來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。作為唯一已知的過(guò) 氧化物酶體NADPH的來(lái)源，IDH1蛋白在控制細(xì)胞的過(guò)氧化損傷中起著關(guān)鍵性的作用；因 此，IDH1突變導(dǎo)致的NADPH水平減低有可能也促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。將來(lái)有可能把IDH1/IDH2作為診斷指標(biāo)，例如