侵襲性肺曲霉病

1、關(guān)于侵襲性肺曲霉病第1頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四真菌按形態(tài)分類霉菌（mold）：組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長(zhǎng)如曲霉屬、毛霉屬、鐮孢霉 酵母菌（yeasts）：以芽殖為主，一般無(wú)菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬雙相型真菌（dimorphic fungus）：如組織胞漿菌、馬內(nèi)菲青霉、副球孢子菌、皮炎芽生菌等第2頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四對(duì)人類致病者約200+種最常見(jiàn)的致病菌是煙曲霉，其次是黃曲霉、土曲霉、黑曲霉其他可致病的曲霉還有：黑曲霉Aspergillus niger：較少引起肺部感染土曲霉Aspergillu

2、s terreus：院內(nèi)感染病原，對(duì)AmB耐藥構(gòu)巢曲霉Aspergillus nidulans白曲菌Aspergillus candidus肉色曲霉Aspergillus carneus棒曲霉Aspergillus clavatus灰綠曲霉 Aspergillus glaucus局限曲霉Aspergillus restrictus焦曲霉 Aspergillus ustus變色曲霉Aspergillus versicolor. 常見(jiàn)曲霉第3頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四曲霉?。╝spergillosis）曲霉病是由曲霉屬真菌引起的一系列感染性或非感染性疾病非感染性：變

3、態(tài)反應(yīng)性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等感染性淺表感染深部感染：幾乎任何臟器均可發(fā)生，肺臟常見(jiàn)侵襲性（IA）：曲霉在組織中生長(zhǎng)、繁殖，導(dǎo)致組織破壞和炎癥反應(yīng)，并有向其他臟器播散的傾向非侵襲性：有報(bào)道，但非侵襲性與侵襲性感染如何界定、臨床上怎樣區(qū)分十分困難，目前尚無(wú)一致意見(jiàn)曲霉感染曲霉病，曲霉病=曲霉感染+非感染性疾病第4頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四肺曲霉病分類過(guò)敏性：變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA），等寄生性：肺曲霉球侵襲性肺曲霉?。↖PA）：急性侵襲性肺曲霉?。╝cute invasive pulmonary aspergillosis, AIPA）或稱血管侵

4、襲性肺曲霉病（angioinvasive）慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotizing，CNPA）或稱不完全侵襲性肺曲霉?。╯emi-invasive）氣道侵襲性曲霉病（airway-invasive aspergillosis，AIA）急性氣管支氣管炎細(xì)支氣管炎支氣管肺炎阻塞性支氣管肺曲霉病第5頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四侵襲性曲霉病的常見(jiàn)感染部位第6頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四 侵襲性曲霉感染的死亡率Lin et al., CID 2001; 32: 358%第7頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星

5、期四一、過(guò)敏性肺曲霉病：變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）血EOS增高曲霉抗原皮試陽(yáng)性血清IgE增高特異性IgE抗體陽(yáng)性胸片示肺浸潤(rùn)陰影近端支氣管擴(kuò)張哮喘癥狀第8頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四治療：主要治療藥物是糖皮質(zhì)激素，劑量和療程尚不確定一般推薦：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，1周后改為0.5mg/kg，1/隔日6周激素的減量：個(gè)體化，癥狀不宜作為調(diào)整劑量的唯一依據(jù)。血清IgE升高、X線新發(fā)肺部浸潤(rùn)或原有病灶惡化、或肺功能惡化激素不減，或加量？激素減量時(shí)，多數(shù)病人可出現(xiàn)輕微哮喘癥狀，可吸入支氣管擴(kuò)張劑和/或吸入激素，口服強(qiáng)的松不變反復(fù)的哮喘惡化提示需要長(zhǎng)期使用強(qiáng)的松

6、治療，常用劑量為10mg/d抗真菌治療：伊曲康唑 200mg，1/日，16W ABPA第9頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四二、寄生性肺曲霉?。ǚ吻骨颍└攀鼋?jīng)典定義：在肺部空洞或擴(kuò)張的支氣管內(nèi)，曲霉菌絲和纖維素、黏液、細(xì)胞碎片等纏結(jié)一起形成的團(tuán)快狀物。病人常有基礎(chǔ)疾病如空洞型肺結(jié)核、大泡性肺氣腫、肺纖維化、結(jié)節(jié)病或組織胞漿菌病。IPA時(shí)也可形成“肺曲霉球”，其意義與前者不同。曲霉球通常是曲霉在肺內(nèi)的良性腐物寄生狀態(tài)，但可在此基礎(chǔ)上發(fā)展為IPA。常見(jiàn)癥狀是咯血，少數(shù)發(fā)生危及生命的大咯血，26的病人因此而死亡。第10頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期

7、四診斷：通常是臨床診斷，胸部X線最重要胸片表現(xiàn)：肺空洞內(nèi)見(jiàn)圓形的固體團(tuán)快、可移動(dòng)、水樣密度團(tuán)快與空洞壁之間有氣腔分隔位于肺外帶者，常有胸膜增厚典型的X線表現(xiàn)曲霉血清沉淀素陽(yáng)性確診肺曲霉球第11頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四肺曲霉球第12頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四治療：關(guān)鍵是防止危及生命的大咯血外科手術(shù)切除：唯一有肯定療效的治療措施風(fēng)險(xiǎn)大：肺功能通常差、血管粘連和術(shù)后殘腔曲霉感染可能。手術(shù)死亡率7%，嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥如咯血、支氣管胸膜瘺常見(jiàn)手術(shù)適應(yīng)證：有嚴(yán)重咯血、明顯的全身癥狀、胸片顯示曲霉球增大或數(shù)量增多、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制和曲霉特異性

8、IgG抗體滴度升高，肺功能能耐受手術(shù)者支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)療效差或只有短暫的止血效果：側(cè)支循環(huán)豐富僅作為搶救危及生命的大咯血的臨時(shí)措施 肺曲霉球第13頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四全身激素治療肺曲霉球病人可伴有對(duì)曲霉的過(guò)敏反應(yīng)，有發(fā)熱、咳嗽等癥狀適應(yīng)證：排除IPA和可能合并的其他病原體感染，存在過(guò)敏反應(yīng)的依據(jù)（如嗜酸細(xì)胞增多、血清總IgE升高、曲霉劃痕試驗(yàn)陽(yáng)性等）增加轉(zhuǎn)變成IPA的危險(xiǎn)和/或潛在的合并感染惡化的危險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎。手術(shù)切除更好？抗真菌藥物治療靜脈使用AmB無(wú)肯定療效，空洞或支氣管內(nèi)注入AmB可能有益新的抗真菌藥物對(duì)肺曲霉球的作用有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)肺曲霉球第14頁(yè)，

9、共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四三、侵襲性肺曲霉?。↖PA）概述曲霉是導(dǎo)致IFI的第二位病原，而血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人中可能是第一位，被低估，漏診多。肺是IA的最常見(jiàn)部位（IPA），其它常見(jiàn)部位有副鼻竇、CNS、皮膚等。煙曲霉占90以上，但近年非煙曲霉增多。Pagano L, et al. Haematologica, 2006, 91:1068-75.Chamilos G, et al. Haematologica, 2006, 91:986-989.第15頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四IPA的基本特征：侵襲性，治療困難AIPA: 侵襲中、小肺

10、A，常有播散，進(jìn)展迅速CNPA：侵襲肺壞死性肉芽腫，無(wú)血管侵襲，不播散，進(jìn)展慢（數(shù)月數(shù)年）AIA：侵襲氣道基底膜侵襲性肺曲霉?。↖PA）第16頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四確診依據(jù)：組織病理檢查（PAS、銀染）真菌學(xué)檢查：培養(yǎng)涂片鏡檢 必須是血液或正常無(wú)菌腔液標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室檢查第17頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四診斷方法組織病理學(xué)檢查：為確診依據(jù)之一。PAS和銀染色易發(fā)現(xiàn)真菌。銳角（45）分支的有隔菌絲，無(wú)色素，寬度24um，需與毛霉、鐮孢霉、暗色絲孢霉等霉菌鑒別不能區(qū)分曲霉菌種需要侵入性手段：肺穿刺、纖支鏡、開(kāi)胸手術(shù)等，懷疑IPA者

11、經(jīng)皮肺穿刺（安全性、有效性）標(biāo)本留2份：病理與培養(yǎng)侵襲性肺曲霉?。↖PA）第18頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四 病理特征：曲霉菌絲侵入血管，導(dǎo)致血栓、壞死、出血性梗死侵襲性肺曲霉?。↖PA）的病理特征第19頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四培養(yǎng)：來(lái)源于正常無(wú)菌部位的標(biāo)本（如肺穿刺活檢）確診，能區(qū)分菌種（應(yīng)盡可能做到，有助于治療藥物選擇）藥敏?血液、CSF和骨髓等標(biāo)本培養(yǎng)極少生長(zhǎng)曲霉免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性常為曲霉（尤其時(shí)黑曲霉）定植的結(jié)果，但免疫抑制病人可提示IPA纖支鏡檢查：刷檢、BAL、抽吸物涂片或培養(yǎng)敏感性特異性均不高，抗

12、原檢測(cè)和纖支鏡下病灶活檢有價(jià)值侵襲性肺曲霉?。↖PA）第20頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四抗體檢測(cè)對(duì)于診斷IPA的意義不大菌體成分和抗原檢測(cè)曲霉半乳甘露聚糖（GM）檢測(cè)：尿液、血清、CSF、BALF標(biāo)本，雙夾心ELISA（早期發(fā)現(xiàn)？）、 EIA、免疫印跡法BDG（G試驗(yàn)）連續(xù)檢測(cè)診斷價(jià)值更大，對(duì)CNPA有無(wú)診斷價(jià)值？PCR：檢測(cè)曲霉屬18sRNA、mDNA中135-bp長(zhǎng)度的片斷和rDNA中401-bp片斷。比抗原檢測(cè)更敏感侵襲性肺曲霉病（IPA）第21頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四胸部CT表現(xiàn)的演變Caillot et al. J Cl

13、in Oncol 2001; 19:253-9侵襲性肺曲霉?。↖PA）的CT特征暈輪征實(shí)變新月征D 10 - 20D 5 - 10D 0 - 5第22頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四54歲男性薄層CT掃描：空洞性結(jié)節(jié)，空氣新月征侵襲性肺曲霉?。↖PA）圖15a. AIPA第23頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四侵襲性肺曲霉菌病第24頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四病理標(biāo)本：厚壁空洞，空氣新月征侵襲性肺曲霉?。↖PA）病理圖15b AIPA第25頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四慢性壞死性（不完全

14、侵襲性）肺曲霉?。–NPA）危險(xiǎn)因素：肺部疾?。篊OPD、哮喘、CF、TB、肺切除后、結(jié)節(jié)病、塵肺全身性疾?。禾悄虿?、小劑量激素、類風(fēng)關(guān)、營(yíng)養(yǎng)不良等臨床特征：進(jìn)展緩慢，數(shù)月數(shù)年常見(jiàn)于中、老年人主要癥狀：咳嗽、咯痰、咯血、體重減退影像學(xué)特征:多發(fā)于上葉和下葉背段單側(cè)或雙側(cè)肺浸潤(rùn)性病變或結(jié)節(jié)影，伴或不伴有空洞有空洞者50出現(xiàn)真菌球鄰近的胸膜增厚侵襲性肺曲霉?。↖PA）第26頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四68歲男性，慢性支氣管炎，反復(fù)少量咯血薄層CT：兩上肺圓形實(shí)變區(qū)，有空洞形成侵襲性肺曲霉?。↖PA）圖21a. CNPA第27頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)

15、32分，星期四左上肺尸檢標(biāo)本不規(guī)則的空洞，內(nèi)有曲霉感染形成的暗褐色壞死物，空洞邊緣規(guī)整 侵襲性肺曲霉病（IPA）圖21b CNPA第28頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四氣道侵襲性曲霉病（airway invasive aspergillosis，AIA）危險(xiǎn)因素：最常見(jiàn)于中性粒細(xì)胞減少癥和AIDS病人臨床與影像學(xué)表現(xiàn)急性氣管支氣管炎：X線正常，偶有管壁增厚細(xì)支氣管炎：HRCT表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié) 和“tree-in-bud”征支氣管-肺炎：肺外周細(xì)支氣管分布區(qū)的實(shí)變阻塞性支氣管肺曲霉病：非侵襲性，曲霉在管腔內(nèi)呈團(tuán)快狀生長(zhǎng)，常為煙曲霉，CT表現(xiàn)類似ABPA，多發(fā)于下葉，

16、可有兩側(cè)支氣管擴(kuò)張、大量黏液嵌塞，支氣管阻塞后可致肺不張侵襲性肺曲霉?。↖PA）第29頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四曲霉性支氣管炎S. Tasci, Univ. BonnInst. of Pathology, Univ. Bonn第30頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四臨床處理程序及策略第31頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四抗真菌感染防治策略Wison LS, et al. Value in Health. 2005; 5: 26-34第32頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四治療療程：具體療程

17、目前仍不確定取決于IPA的類型與嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病或免疫狀況一般認(rèn)為應(yīng)該在臨床癥狀、放射線異常消失，培養(yǎng)陰性（如果易于獲得標(biāo)本），可逆性基礎(chǔ)疾病緩解以后，繼續(xù)治療微小的隱匿病灶預(yù)后在很大程度上取決于宿主因素，如中性粒細(xì)胞數(shù)量和功能、免疫抑制能否恢復(fù)，以及曲霉感染的程度侵襲性肺曲霉?。↖PA）第33頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四常見(jiàn)IPFI的抗真菌治療侵襲性肺曲霉病傳統(tǒng)治療應(yīng)用兩性霉素B（或含脂制劑）現(xiàn)通常選用伏立康唑，卡泊芬凈，伊曲康唑危重患者可選擇合治療，如伏立康唑+卡泊芬凈，兩性霉素B+伏立康唑，兩性霉素B +卡泊芬凈第34頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5

18、月20日，13點(diǎn)32分，星期四藥物選擇及用法侵襲性肺曲霉病治療第35頁(yè)，共38頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)32分，星期四a 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時(shí)，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b 備選（補(bǔ)救）治療用于首選治療無(wú)效或不能耐受的患者c 已評(píng)價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究，而且劑量尚未確定。d 泊沙康唑已得到歐盟批準(zhǔn)可用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療，但對(duì)其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。e 伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報(bào)道中應(yīng)