治療性研究的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)課件

1、治療性研究的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)陳衛(wèi)中治療性研究重要性醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗(yàn)型走向科學(xué)型新藥物、新療法的出現(xiàn)臨床治療決策、治療方案的選擇用途新藥物、新療法的臨床療效、不良反應(yīng)等相關(guān)評(píng)價(jià)澄清治療過程中的爭(zhēng)議性問題大量皮質(zhì)激素能否預(yù)防休克的發(fā)生臨床治療方案決策病因研究通過治療驗(yàn)證病因佝僂病患兒是VitD缺乏，用VitD治療有效，就證明VitD缺乏是“佝僂病”的病因治療性研究的特點(diǎn)以人為對(duì)象，而且是病人需要設(shè)立對(duì)照人為干預(yù)措施設(shè)計(jì)原則隨機(jī)對(duì)照 特殊情況下可無對(duì)照均衡重復(fù)常用的研究方法觀察性研究非同期對(duì)照研究非隨機(jī)對(duì)照研究隨機(jī)對(duì)照研究觀察性研究即一組某種病的病人或人群，給予某種特定的治療或預(yù)防措施使患者獲得痊愈、好轉(zhuǎn)、無效

2、、死亡、后遺癥等不同的結(jié)局或觀察預(yù)防的效果6名女工其它霍桑工廠改變照明、工資、休息時(shí)間、午餐、環(huán)境等因素 生產(chǎn)效率持續(xù)升高歷時(shí)九年的試驗(yàn)和研究，學(xué)者們終于意識(shí)到了人不僅僅受到外在因素的刺激，更有自身主觀上的激勵(lì)，從而誕生了管理行為理論，開始把人當(dāng)作“人”而不是機(jī)器的附屬物來看待了1924年11月，美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)組織了以哈佛大學(xué)心理專家梅奧為首的研究小組進(jìn)駐西屋(威斯汀豪斯)電氣公司的霍桑工廠，初衷是試圖通過改善工作條件與環(huán)境等外在因素，找到提高勞動(dòng)生產(chǎn)率的途徑。 霍桑效應(yīng)告訴我們：從旁人的角度，善意的謊言和夸獎(jiǎng)可以造就一個(gè)人；從自我的角度，你認(rèn)為自己是什么樣的人，你就能成為什么樣的人在獅群

3、中，如果你是斑馬，至少也要假裝成一只獅子，才不會(huì)被吃掉非同期對(duì)照研究歷史對(duì)照，以以往的研究或數(shù)據(jù)為對(duì)照進(jìn)行研究不能排除內(nèi)外環(huán)境改變的影響，如疾病的嚴(yán)重程度，人們的社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平疾病的診斷水平，以及與健康相關(guān)的一些措施變化Pocock曾提到在同一研究中心的兩項(xiàng)研究，他們選用了類似的病人，使用了同樣的治療方案。但兩組的病死率彼此相差從-46%到+24%數(shù)據(jù)的真實(shí)準(zhǔn)確性不能保證隨機(jī)對(duì)照研究采用隨機(jī)對(duì)照的原則把研究對(duì)象分到試驗(yàn)組和對(duì)照組然后分別接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件及環(huán)境里同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)救應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法隨機(jī)對(duì)照研究用于醫(yī)學(xué)

4、研究已有50多年的歷史至今已被公認(rèn)為研究和評(píng)價(jià)治療性試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)方法在中國(guó)臨床科研中的應(yīng)用起步較晚1985年只占5.6% l995年有所提高，但也只有11.3%近年明顯提高其它設(shè)計(jì)方法半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)自身前后對(duì)照試驗(yàn)交叉試驗(yàn)續(xù)貫試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求 遵守有關(guān)的法規(guī)體系 臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守有關(guān)法規(guī)和指南，如藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理辦法(附3)等。以人為對(duì)象的研究必須符合赫爾辛基宣言(附4)和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害 新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

5、要求統(tǒng)計(jì)學(xué)原則試驗(yàn)方案依據(jù)“重復(fù)、對(duì)照、隨機(jī)、均衡”的原則制定 新藥臨床試驗(yàn)的分期和主要內(nèi)容 新藥的定義“新藥，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品” 中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例 “新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理” 新藥審批辦法 藥品注冊(cè)管理辦法 化學(xué)藥品第一類：首創(chuàng)的原料藥及其制劑。 通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑。天然物質(zhì)中提取的或通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑。國(guó)外已有藥用研究報(bào)道，尚未獲一國(guó)藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)上市的化合物。 第二類： 已在國(guó)外獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市，但未載入藥典，我國(guó)也未進(jìn)口的藥品。用拆分、合成的方

6、法首次制得的某一已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑。國(guó)外尚未上市的由口服、外用或其他途徑改變?yōu)樽⑸渫緩浇o藥者，或由局部用藥改為全身給藥者（如口服、吸入等制劑）。 第四類： 國(guó)外藥典收載的原料藥及其制劑。我國(guó)已進(jìn)口的原料藥和/或制劑（已有進(jìn)口原料藥制成的制劑，如國(guó)內(nèi)研制其原料及制劑，亦在此列）。用拆分或合成方法制得的某一已知藥物中國(guó)外已獲準(zhǔn)上市的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑。改變已知鹽類藥物的酸根、堿基（或金屬元素）制成的原料藥及其制劑。此種改變應(yīng)不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等），以適應(yīng)貯存、制劑制造或臨床用藥的需要。 國(guó)外已上市的復(fù)方制劑及改變劑型的藥品。 用進(jìn)口原料藥制成的制劑。改

7、變劑型的藥品。 改變給藥途徑的藥品（不包括第二類新藥之3）。 第五類：已上市藥品增加新的適應(yīng)癥者。需延長(zhǎng)用藥周期和/或增加劑量者。未改變或減少用藥周期和/或降低劑量者。國(guó)外已獲準(zhǔn)此適應(yīng)癥者。新藥的臨床前研究 包括制備工藝（中藥制劑包括原藥材的來源、加工及炮制）、理化性質(zhì)、純度、檢驗(yàn)方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等研究新發(fā)現(xiàn)中藥材還應(yīng)包括來源、生態(tài)環(huán)境、栽培（養(yǎng)殖）技術(shù)、采收處理、加工炮制等研究 新藥臨床I期 為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)，是在大量實(shí)驗(yàn)室研究、試管實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，將新療法開始用于人類的試驗(yàn)了解劑量反應(yīng)與毒性，進(jìn)行初步的安全性評(píng)價(jià)研究

8、人體對(duì)新藥的耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)，以提供初步的給藥方案人體藥理學(xué)評(píng)價(jià)耐受性藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的定義和描述藥物代謝和藥物相互作用評(píng)價(jià)藥物活性單劑量、多劑量的耐受性研究單劑量、多劑量的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)研究藥物相互作用研究 受試對(duì)象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對(duì)象一般受試?yán)龜?shù)為20至30例新藥臨床II期 主要對(duì)新藥的有效性、安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，確定給藥劑量采用嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)該與標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較，也可以使用安慰劑我國(guó)現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，試驗(yàn)組和對(duì)照組的例數(shù)都不得低于100例期探索治療作用研究對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的作用；為后續(xù)研究估計(jì)給藥方案；為療效確證研究(III期研究)的設(shè)計(jì)

9、、終點(diǎn)、方法學(xué)提供依據(jù)使用替代或藥理學(xué)終點(diǎn)或臨床措施，在小范圍的精選患者中進(jìn)行相對(duì)短期的最早期試驗(yàn)劑量-效應(yīng)探索研究 新藥臨床III期 為擴(kuò)大的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證和評(píng)價(jià)藥品的有效性和安全性。試驗(yàn)組例數(shù)一般不低于300例，對(duì)照組與治療組的比例不低于1:3據(jù)本期試驗(yàn)的目的調(diào)整選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)擴(kuò)大特殊受試人群，進(jìn)一步考察不同對(duì)象所需劑量及其依從性確證治療作用說明/確定療效建立安全性資料為利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)以支持注冊(cè)確立劑量-效應(yīng)關(guān)系新藥臨床IV期 是在新藥上市后的實(shí)際應(yīng)用過程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在更廣泛、更長(zhǎng)期的實(shí)際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)可采用多形式的臨床應(yīng)用和研

10、究。期臨床試驗(yàn)一般可不設(shè)對(duì)照組，但應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行觀察例數(shù)通常不少于2000例本期試驗(yàn)應(yīng)注意考察不良反應(yīng)、禁忌癥、長(zhǎng)期療效和使用時(shí)的注意事項(xiàng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期副作用，并評(píng)估遠(yuǎn)期療效。此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響 期臨床應(yīng)用改進(jìn)對(duì)藥物在一般患者、特殊患者和/或環(huán)境的利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)確定較少見的不良反應(yīng)改進(jìn)劑量推薦死亡率/發(fā)病率結(jié)果的研究比較療效研究其他治療終點(diǎn)的研究大規(guī)模試驗(yàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 注意事項(xiàng)研究對(duì)象的選擇確診病人明確的納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)代表性多中心規(guī)定納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusion cri

11、teria)剔除標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)際上是排除標(biāo)準(zhǔn)的完善與補(bǔ)充 應(yīng)明文書面規(guī)定，并讓執(zhí)行者周知，以嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)化分組隨機(jī)數(shù)字表的使用電腦隨機(jī)確立處理因素(treatment / study factor) 根據(jù)研究目確定的欲觀察或欲施加的，并能作用于受試對(duì)象引起直接或間接效應(yīng)的因素。確立處理因素應(yīng)注意的問題分清處理因素和非處理因素處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化處理因素和非處理因素處理因素：主要因素，是根據(jù)研究目的確定的主要的、帶有關(guān)鍵性的因素，真正要實(shí)現(xiàn)研究目的因素非處理因素：混雜因素(confounding factor/ confounder)，干擾處理與相應(yīng)結(jié)果關(guān)系的測(cè)定 盡量排除非處理因素的影響，真正顯示處理

12、因素的作用處理因素和非處理因素研究某藥治療慢性胃炎的效果處理因素：藥物(用，不用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)藥)非處理因素：飲食、其它輔助治療等兩種藥物治療高血壓病人的降壓效果處理因素：降壓藥(甲、乙)非處理因素：年齡、性別等處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化處理因素在整個(gè)科研過程中始終保持不變 如藥物的質(zhì)量、成分、出廠批號(hào)、手術(shù)和操作的熟練程度從始到終保持不變處理因素中的問題粘染干擾明確觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)是處理效應(yīng)的載體，處理效應(yīng)通過指標(biāo)的變化體現(xiàn)出來處理效應(yīng)(treatment effect) 處理因素作用于受試對(duì)象的反應(yīng)(response)和結(jié)果(outcome)減肥：效應(yīng)是體重下降，指標(biāo)是測(cè)量體重指標(biāo)的選擇客觀性、可靠性、靈敏、特異性、相關(guān)性和可操作性 盲法 優(yōu)點(diǎn)在于能夠避免受試對(duì)象和/或研究者的心理或精神因素影響，使指標(biāo)的評(píng)價(jià)，尤其是對(duì)一些主觀指標(biāo)的測(cè)量更為客觀單盲 僅受試者不知道所接受何種療法或處理雙盲 療效的觀察者和受試者均不知道所接受何種療法或處理雙盲雙模擬(double blind and double dummy )盲法編盲與盲底保存揭盲和緊急破盲醫(yī)德問題有益無害知情同意、尊重人格 公平公正設(shè)立倫理委員會(huì)知情同意(知情同意書)依從和失訪依從(compliance) 受試者對(duì)于干預(yù)措施及試驗(yàn)過程的服從和執(zhí)行程度失訪(lost to follow-up)受試者由于各種原因中途退出試驗(yàn) 2