肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療課件

1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精確診斷、個(gè)體化治療時(shí)代：如何精確基因診斷如何最大延長每一個(gè)患者的總生存？如何盡可能接受一線、維持、二線等多線治療？如何最大發(fā)揮每一種藥物的療效？Precision medicine is a phrase that is often used to describe how genetic information about a persons disease is being used to diagnose or treat their disease. NCI The Cancer Genome Atlas肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精確診斷、個(gè)體化治療時(shí)代：如何精確基因診斷Pre

2、c精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提：Maheswaran S. et al. NEJM 2008; 24;359(4):366-377精確診斷肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提：Maheswaran S. et al. NNSCLC的精準(zhǔn)個(gè)體化治療時(shí)代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET 未知2010以致癌驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)*以腺癌中的突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR 野生型EGFR 突變鱗癌MET+EGFR 突變KRAS 突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動(dòng)的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌Figure: Massachusetts General Hosp

3、ital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療NSCLC的精準(zhǔn)個(gè)體化治療時(shí)代KRASEGFRBRAFHERNatural History of Lung Cancer: Importance of biopsy Advanced Stage IVUntreatedBoneBrainLiverAdrenalAdvanced - Stage IVRefractory to ChemotherapyBoneBrainLiverAdrenalStages I-IIISurgically Resecte

4、dBoneBrainLiverAdrenalLungTissues AvailableFrequentInfrequentRareAdapted from Herbst and wistuba N Engl J Med 359:1367, 2008肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療Natural History of Lung Cancer肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療2009200420141984 - 2003No known genotypeNo known genotypeLung Adenocarcinoma2012Lung squamous cell cancer精確診斷 Identificati

5、on of Genomic Alterations for NSCLCIOM Report肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療2009200420141984 - 2003No knowEGFR-mu從組織學(xué)到外周血cf-DNA 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療EGFR-mu從組織學(xué)到外周血cf-DNA 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療地理覆蓋情況IGNITE 亞太地區(qū)和俄羅斯研究 90個(gè)中心: n= 3500 名患者 來自亞太地區(qū)n=2500名患者來自俄羅斯n= 1000名患者 8IGNITE-RWS(現(xiàn)實(shí)世界研究）NSCLC腫瘤組織與外周血EGFR突變分子流行病學(xué)研究肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療地理覆蓋情況IGNITE 亞太地區(qū)和俄羅斯研究 90個(gè)中心

6、地方實(shí)驗(yàn)室中心實(shí)驗(yàn)室EGFR檢測(cè)生物標(biāo)志物樣本（可選）腫瘤樣本血液樣本地區(qū)中心實(shí)驗(yàn)室EGFR 檢測(cè)9進(jìn)展期NSCLC （aNSCLC）的亞洲和俄羅斯患者中EGFR 突變發(fā)生率的診斷性研究：IGNITE 研究肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療地方實(shí)驗(yàn)室中心實(shí)驗(yàn)室EGFR檢測(cè)生物標(biāo)志物樣本（可選）腫瘤樣 IGNITE Study: EGFR mutation frequencyADC952/2249 (42.3%) non-ADC89/927 (9.6%) ADC862/1749 (49.3%) non-ADC75/525 (14.1%)ADC90/500 (18.0%) non-ADC15/402 (3.7%)

7、Overall AsiaPacRussiaTissue / cytology samples Plasma samples ADC397/1814 (21.9%) non-ADC60/854 (7.0%)ADC342/1301 (26.3%) non-ADC31/445 (6.9%) ADC55/513 (10.7%)non-ADC29/409 (7.1%) 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療 IGNITE Study: EGFR mutation 胸科228例血漿與組織一致率統(tǒng)計(jì)表突變類型19-DelL858RG719XS768IL861Q陽性數(shù)野生型陽性率備注組織樣本48451229513341.67%1例

8、L858R/S768I1例19Del/L861Q1例G719X/S768I血漿樣本25281115517324.12%1例L858R/S768IRWS-外周血與組織 陽性一致率 58%肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療胸科228例血漿與組織一致率統(tǒng)計(jì)表突變類型19-DelL85OS: 組織/細(xì)胞 VS 血漿EGFR mutation 組織/細(xì)胞學(xué)血漿樣本肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療OS: 組織/細(xì)胞 VS 血漿EGFR mutation 組兩組大樣本研究顯示cfDNA EGFR突變特異性 90%以上敏感性76%-82%OSBai , et al. J.Clin.Oncol:2009Mok T, et al. 2013 La

9、ncet Oncology， Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.敏感性為82%; 特異性為92%，血漿、組織檢測(cè)的一致性78%敏感性為76%；特異性為96% ，組織、血漿檢測(cè)一致性88%EGFR突變+ (血漿)EGFR突變- (血漿)總數(shù)EGFR突變+(組織)692190EGFR突變-(組織)5129134總數(shù)74150224TumorCase numberEGFR+EGFR-plasmaEGFR+63 16 79EGFR-14137151Case number77153230*肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療13兩組大樣本研究顯示cfDNA EGFR突變特異性 90

10、%以上作為無法獲取組織標(biāo)本的補(bǔ)充，無創(chuàng)取樣后的檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，預(yù)測(cè)耐藥及復(fù)發(fā) 提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)循環(huán)而勻質(zhì)的血液標(biāo)本，在一定程度有效克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本未來可用ctDNA血液檢測(cè)進(jìn)行突變狀態(tài)的動(dòng)態(tài)耐藥復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療作為無法獲取組織標(biāo)本的補(bǔ)充，無創(chuàng)取樣后的檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的全程管理全線思索患者分類優(yōu)化藥物肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的全程精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精確診斷、個(gè)體化治療時(shí)代：如何精確基因診斷如何最大延長每一個(gè)患者的總生存？如何盡可能接受一線、維持、二線等多線

11、治療？如何最大發(fā)揮每一種藥物的療效？肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)精確診斷、個(gè)體化治療時(shí)代：如何精確基因診斷肺癌內(nèi)科策略：精準(zhǔn)治療，靶向先行肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療策略：精準(zhǔn)治療，靶向先行肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療肺癌精準(zhǔn)治療，驅(qū)動(dòng)基因陽性靶向先行ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, DacomitinibROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: CrizotinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitini

12、b, AfatinibKRAS: SelumetinibAdenocarcinomaASCO 2014, Education BookMinuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12Squamous cell carcinoma肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療肺癌精準(zhǔn)治療，驅(qū)動(dòng)基因陽性靶向先行ALK: CrizotinEGFR 敏感突變 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療EGFR 敏感突變 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療從PFS和緩解率看，隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009

13、, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4

14、 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月對(duì)于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療從PFS和緩解率看，隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因突變對(duì)于EGFR基因敏感突變患者，吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療客觀緩解率 (%)一線二

15、線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療對(duì)于EGFR基因敏感突變患者，吉非替尼一線治療緩解率高于二Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：OS 35.9個(gè)月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療 (n=34)：中位OS 45.4個(gè)月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個(gè)月P=0.223時(shí)間 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS分析對(duì)于EGFR突變陽性患

16、者，TKI是否使用會(huì)直接影響患者總生存WJTOG 3405研究顯示：對(duì)于EGFR敏感突變患者，TKI都是不可缺少的肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO 首先應(yīng)保證不錯(cuò)失最有效的治療手段Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突變的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFR TKI一線 EGFR TKIABCD理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展快速進(jìn)展(3線)一線化療快速進(jìn)展肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療首先應(yīng)保證不錯(cuò)失最有效的治療手段Gridelli, et

17、aWJTOG3405 研究最終 OS結(jié)果分析5年隨訪證實(shí)吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年順鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受EGFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個(gè)月Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.吉非替尼組無化療(36%)吉西他濱+順鉑組無EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5 對(duì)于突變陽性患者，錯(cuò)失TKI治療才是最可怕的問題！ 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療WJTOG3405 研究最終 OS結(jié)果分析5年隨訪證

18、實(shí)吉非替新策略 EGFR敏感突變 與化療聯(lián)合 同步還是序貫？ 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療新策略 EGFR敏感突變肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療NEJ005/TCOG0902/ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療NEJ005/TCOG0902/ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)Sugarawa NEJ005/TCOG0902/ 試驗(yàn)設(shè)計(jì): ORR隨機(jī)II 期EGFR m+ n=8088%85%Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.

19、1093/annonc/mdv063肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療NEJ005/TCOG0902/ 試驗(yàn)設(shè)計(jì): ORR隨機(jī)INEJ005/TCOG0902/ 試驗(yàn)設(shè)計(jì): PFS 和OSSugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療NEJ005/TCOG0902/ 試驗(yàn)設(shè)計(jì): PFS 和OS如何改善EGFR-TKI一線治療EGFR突變肺癌患者的效果?聯(lián)合化療NEJ005/TCOG0902 表明TKI/化療同步進(jìn)行比TKI/化療序貫交替有優(yōu)勢(shì)下一個(gè)臨床試驗(yàn)應(yīng)該是:對(duì)照組: TKI 一線治療直至病情進(jìn)展，然后化

20、療作為二線治療實(shí)驗(yàn)組: TKI/化療同步進(jìn)行IIIB或IV期肺腺癌既往未經(jīng)治療EGFR敏感突變ECOG PS 0-2 培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼 (150mg d5-28) 或吉非替尼 (250mg d5-28), q28d 厄洛替尼 (150mg d1-28) 或吉非替尼(250mg d1-28), q28d 培美曲塞 (500mg/m2 d1)+ 順鉑(75mg/m2 d1）, q28dR治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時(shí)補(bǔ)充維生素B12、葉酸與地塞米松上海市胸科醫(yī)院 科委課題 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療如何改善EGFR-TKI一線治療EGFR突變肺癌患者的效

21、果?Our study designIIIB或IV期肺腺癌既往未經(jīng)治療EGFR敏感突變ECOG PS 0-2 培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼 (150mg d5-28) 或吉非替尼 (250mg d5-28), q28d 厄洛替尼 (150mg d1-28) 或吉非替尼(250mg d1-28), q28d 培美曲塞 (500mg/m2 d1)+ 順鉑(75mg/m2 d1）, q28d治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時(shí)補(bǔ)充維生素B12、葉酸與地塞米松主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、DCR、安全性、OS、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)外周血EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別；年齡；

22、吸煙史；臨床分期；ECOG PS評(píng)分肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療Our study designIIIB或IV期肺腺癌 貝伐單抗聯(lián)合EGFR TKI 作為一線治療 A+T吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床期試驗(yàn): 岡山肺癌研究試驗(yàn)1001Ichihara, Eiki MD, PhD*; Hotta, Katsuyuki MD, PhD*; Nogami, Naoyuki MD, PhD; Kuyama, Shoichi MDJournal of Thoracic Oncology: March 2015 - Volume 10 - Issue 3 - p 48649

23、1厄洛替尼單獨(dú)或聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR突變的非鱗狀NSCLC(JO25567): 一個(gè)開放的，隨機(jī)，多中心，期試驗(yàn)Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo,The Lancet Oncology 2015; 15: 1236-1244肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療貝伐單抗聯(lián)合EGFR TKI 作為一線治療 A+T吉非替尼聯(lián)表2. 緩解率和疾病控制率吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線

24、藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床期試驗(yàn): 岡山肺癌研究試驗(yàn)1001Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akik

25、o; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, KatsuyukiJournal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015.doi: 10.1097/JTO.00434肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療33表2. 緩解率和疾病控制率吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治圖表1圖表1. A. 42個(gè)患者的無進(jìn)展生存期曲線. B. 不同EGFR突變狀態(tài)的無進(jìn)展生存期曲線. 實(shí)線, EGFR 19外顯子缺失; 虛線, 21外顯子L858R突變. 灰線代表95% 可信區(qū)間吉非替

26、尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床期試驗(yàn): 岡山肺癌研究試驗(yàn)1001Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto

27、-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, KatsuyukiJournal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015.doi: 10.1097/JTO.00434肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療34圖表1圖表1. A. 42個(gè)患者的無進(jìn)展生存期曲線. B. 圖表2圖表2. 42個(gè)患者的總生存期曲線. 灰線代表 95% 可信區(qū)間.吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床期試驗(yàn): 岡山肺癌研究試驗(yàn)1001I

28、chihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nag

29、io; Tanimoto, Mitsune; Kiura, KatsuyukiJournal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015.doi: 10.1097/JTO.00434肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療35圖表2圖表2. 42個(gè)患者的總生存期曲線. 灰線代表 95%Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo,The Lancet

30、Oncologie 2015; 15: 1236-1244肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療Takashi Seto, Terufumi Kato, MTKI治療EGFR突變患者疾病進(jìn)展后該怎么辦? - III代 EGFR-TKI 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療TKI治療EGFR突變患者疾病進(jìn)展后該怎么辦? - ALK ALKOMA 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療ALK ALKOMA 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療克唑替尼在ALK 陽性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中一線治療與化療對(duì)比PROSolomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677739肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療克唑替尼在ALK 陽性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中一線治療與化療對(duì)

31、研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測(cè)定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC無既往治療的晚期患者ECOG PS 02病灶可測(cè)量經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2 或卡鉑 AUC 56 q3w, 6個(gè)周期(N=171)研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS (RECIST v1.1, IRR審核)次要終點(diǎn)ORROS安全性 患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D)隨機(jī)分組疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c aALK狀態(tài)由中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用Abbotts Vys

32、is ALK Break Apart FISH Probe Kitb分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亞洲人 vs. 非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移 （有 vs. 無）cIRR審核b 研究時(shí)間：2011-01 2013-07Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677740肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)N=343克唑替尼 250 mg BI基線臨床特征（ITT人群）a特征克唑替尼 組(N=172)化療組 (N=171)年齡, 歲中位（范圍）52 (2276)54 (1978)性別, n (%)男68 (40)63 (37)種族, n (%

33、)b高加索人亞洲人其他91 (53)77 (45)4 (2)85 (50)80 (47)6 (4)吸煙, n (%)無吸煙史既往吸煙目前吸煙106 (62)56 (33)10 (6)112 (65)54 (32)5 (3)組織學(xué), n (%)腺癌大細(xì)胞癌腺鱗癌其他158 (92)3 (2)5 (3)6 (3)159 (93)8 (5)1 (1)3 (2)ECOG PS, n (%)c0/12161 (94)10 (6)163 (95)8 (5)疾病范圍, n (%)局部晚期轉(zhuǎn)移 4 (2)168 (98) 3 (2)168 (98)距離首次診斷的時(shí)間, 月中位（范圍）1.2 (0.0114.0

34、)1.2 (0.093.6)腦轉(zhuǎn)移, n (%)存在45 (26)47 (27)a兩組間特征比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義b種族由患者自行報(bào)告C篩選時(shí)評(píng)分；克唑替尼組一個(gè)患者未報(bào)告Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677741肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療基線臨床特征（ITT人群）a特征克唑替尼 組化療組年齡, 克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)事件, n (%)100 (58)137 (80)中位, 月10.97.0HR (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.001PFS率(%)10080604020005101520253035時(shí)間（月）

35、17212065381971017110536122100風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼組化療組Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777主要終點(diǎn)：PFS（IRR審核，ITT人群）a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn)42肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療 克唑替尼組化療組事件, n (%)100 (58)137 OS （ITT 人群）數(shù)據(jù)截止時(shí)26%的患者死亡，兩組中位OS均未達(dá)到未對(duì)交叉導(dǎo)致的混雜效應(yīng)進(jìn)行校正120個(gè)化療組患者（171人，70%） 在疾病進(jìn)展后接受克唑替尼治療21個(gè)克唑替尼組患者（172人，12%）在疾病進(jìn)展后接受含鉑化療數(shù)據(jù)截止： 2013-11-3

36、0；NR, 未達(dá)到a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗(yàn)生存率 (%)10080604020005101520253035時(shí)間（月）1721521238044243017114611274472140風(fēng)險(xiǎn)人數(shù) 克唑替尼組化療組 克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)中位OS, 月NRNRHR (95% CI)0.82 (0.541.26)Pa0.36Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療OS （ITT 人群）數(shù)據(jù)截止時(shí)26%的患者死亡，兩組中位O對(duì)于明確的突變陽性患者，均首選推薦的應(yīng)為TKI治療肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療對(duì)于

37、明確的突變陽性患者，肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療策略: 精準(zhǔn)治療，需全程管理肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療策略: 精準(zhǔn)治療，需全程管理肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療站在 全程 的角度看待疾病確診患者：晚期肺癌的全程管理全線思索患者分類優(yōu)化藥物肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療站在 全程 的角度看待疾病確診患者：晚期肺癌的全程管理全線思一線治療二線治療維持治療一線B維持A全線思索：延長患者總生存一線C維持一線二線D維持一線二線后續(xù)讓患者接受更多線治療后續(xù)治療一線維持二線PDPD三線PDPDPD制定考慮肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療一線治療二線治療維持治療一線B維持A全線思索：延長患者總生存讓患者接受更多線治療Sun JM, et al. Journal of Tho

38、racic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.1線治療只1線回顧分析肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療讓患者接受更多線治療Sun JM, et al. Journ維持治療維持組讓更多患者接受有效治療不維持力比泰(n=359)：中位6.90個(gè)月安慰劑 (n=180) : 中位5.59個(gè)月未調(diào)整HR : 0.59 95%CI=0.47-0.74)p0.00001時(shí)間 (月)03691215180.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位16.9個(gè)月安慰劑 (n-180)： 中位1

39、4.0個(gè)月OS時(shí)間 (月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191PFSPaz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.OS維持組不維持肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療維持治療維持組讓更多患者接受有效治療不維持力比泰(n=359驅(qū)動(dòng)基因陽性患者尤其應(yīng)接受更多線治療Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030時(shí)間 (月)OSEGFR-TKI和化療 (n=94)：中位30.39個(gè)月僅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67個(gè)月僅

40、化療 (n=21)：中位11.70個(gè)月EGFR-TKI+化療 vs. 僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI vs. 僅化療：P=0.057Log-rank P值0.0001肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療驅(qū)動(dòng)基因陽性患者尤其應(yīng)接受更多線治療Zhou CC, et 靶向精準(zhǔn)治療帶來顯著的生存獲益Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時(shí)間 (年)有驅(qū)動(dòng)基因

41、，接受靶向治療 (n=264)無驅(qū)動(dòng)基因 (n=361)有驅(qū)動(dòng)基因，未接受靶向治療 (n=313)生存率3.5y2.12.4LCMC 1.0: 數(shù)據(jù)完整患者的生存隨訪(n=938)建議：伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變的患者，接受靶向治療是延長生存時(shí)間必須選擇動(dòng)態(tài)基因組檢測(cè)有助于臨床醫(yī)生選擇正確的個(gè)體化治療策略肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療靶向精準(zhǔn)治療帶來顯著的生存獲益Kris MG, et al.2015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑晚期NSCLC明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行分子檢測(cè)；勸告戒煙鱗癌腺癌、大細(xì)胞癌、組織分型不明確的NSCLCEGFR突變檢測(cè)；ALK突變EGFR突變(+)ALK基因(+)EGFR

42、突變(-)ALK基因(-)EGFR突變未知ALK基因未知不推薦常規(guī)進(jìn)行EGFR突變與ALK檢測(cè)，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患者PS0-2分患者進(jìn)入一線化療進(jìn)入一線治療PS0-2分患者進(jìn)入一線化療PS0-2分患者進(jìn)入一線化療明確組織學(xué)類型明確分子分型NCCN guideline NSCLC 2014.V.2肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療2015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑晚期NSCLC明站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療全線思索患者分類優(yōu)化藥物肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療站在 全程 的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC 患者的個(gè)體晚期NSCLC治療藥物化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇

43、多西他賽長春瑞濱力比泰TKI貝伐單抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼 單抗及免疫靶向藥物CTL-A4 PD-1 PDL-1 肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療晚期NSCLC治療藥物化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱無疾病進(jìn)展生存(PFS)ITT人群含共變量的Cox分析通過亞組進(jìn)行治療的交互檢驗(yàn), p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001EGFR突變陽性吉非替尼 (n=132)卡鉑/紫杉醇 (n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率 無進(jìn)展生存患者

44、：月EGFR突變陰性HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率吉非替尼 (n=91)卡鉑/紫杉醇 (n=85)月Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.EGFR突變：EGFR-TKI藥物療效的預(yù)測(cè)因子肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療無疾病進(jìn)展生存(PFS)ITT人群含共變量的Cox分析通過亞 克唑替尼(n=172a)力比泰(n=99a)多西他賽(n=72a)Events, n (%)100 (58)72 (73)54

45、(75)Median, mo7.74.22.6HRb (95% CI)0.59 (0.43 to 0.80)0.30 (0.21 to 0.43)P0.00040.0001PFS (%)1008060402000510152025Time (months993612310 7213 310No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxelPFSShaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.a: 治療人群 克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除; b vs. 克唑替尼ALK基因

46、重排：克唑替尼療效的預(yù)測(cè)因子肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療 克唑替尼(n=172a)力比泰(n=99a)多西他賽PD-L1 狀態(tài)a(n = 53)RECIST 1.1 ORRbPD 率c IHC 3(n = 6)83%(5/6)17%(1/6)IHC 2 及 3(n = 13)46%(6/13)23%(3/13)IHC 1/2/3(n = 26)31%(8/26)38% (10/26)所有患者(IHC 0/1/2/3 及7例PD-L1狀態(tài)不明的患者; n = 53)23% (12/53)40% (21/53)治療及緩解持續(xù)時(shí)間時(shí)間, 周組織學(xué) IHCNS IHC 0S IHC 3NS IHC 0NS IHC

47、 1NS IHC 0S IHC 2NS IHC 3S IHC 3NS IHC 3NS IHC 0NS IHC 3NS IHC 1ea IHC 3: 10% 的腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1陽性 (IC+); IHC 2 及 3: 5%的腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1陽性; IHC 1/2/3: 1%的腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1陽性 ; IHC 0/1/2/3: 所有腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1狀態(tài)可評(píng)價(jià). b ORR 包括研究者按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)判斷的確認(rèn)及未確認(rèn)的PRc 最佳反應(yīng)是PD.d 在治療期間，患者由于個(gè)體劑量從1mg/kg爬升到20mg/kg接受了超過一年的MPDL3280Ae 根據(jù)研究者判斷，患者任能從繼續(xù)治療中獲益. 截止2012年10月1日，患者初始劑量為1-20 mg/kg Data cutoff April 30, 2013.Soria et al. ECC, 2013.NS, 非鱗癌S, 鱗癌MPDL3280A Ia期: NSCLC在PD表達(dá)與緩解持續(xù)期關(guān)系上的經(jīng)驗(yàn)12例治療緩解中的11例 NSCLC患者在治療期間及結(jié)束后保持緩解的狀態(tài)d肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療PD-L1 狀態(tài)aRECIST 1.1 ORRbPD 率cI臨床指南推薦TKI用于突變未知的復(fù)治NSCLC患者肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)治療臨床指南推薦TKI用于突變未知的復(fù)治NSCLC患者肺癌內(nèi)科精總 結(jié) “