葛根總黃酮緩釋制劑研究

1、根中總黃酮緩釋制劑的研究概括針對(duì)根黃酮溶解性差、生物利用度低的問(wèn)題，本研究利用根黃酮的生物黏附材料制備了胃滯留緩釋制劑，以提高根黃酮的生物利用度。同時(shí)，在根黃酮類(lèi)生物黏附性保胃劑的基礎(chǔ)上，還研究了添加浮選劑的浮選與生物黏附的協(xié)同保胃體系。本研究分別以羥丙基甲基纖維素（ HPMC ）和卡波姆（ CP ）為骨架粘合材料，乳糖為致孔劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。采用直接粉末壓制法制備了根總黃酮緩釋骨架膠片。溶出度試驗(yàn)采用槳法測(cè)定。以根為試驗(yàn)對(duì)象，考察了HPMC用量、 CP用量和乳糖用量對(duì)總黃酮緩釋骨架膠片釋放率的影響。 ，并且在該實(shí)驗(yàn)中還檢查了壓力的影響。此外，本研究在總根黃酮緩釋骨架膠片緩釋制劑的基礎(chǔ)上，

2、加入適當(dāng)比例的檸檬酸和碳酸氫鈉，采用上述兩種壓片方法，制備了一種浮動(dòng)生物粘附增效制劑。 , 并檢查其釋放效果。作為緩釋制劑的制備材料， HPMC和CP均能延緩根黃酮類(lèi)藥物的釋放， CP具有更強(qiáng)的緩釋作用。緩釋效果更好。本研究中，當(dāng)根黃酮、HPMC 、 CP和乳糖的比例分別為100:90:21.3:73.7和100:60:45:73.7時(shí)，藥物在12小時(shí)內(nèi)能達(dá)到較好的緩釋效果。效果和高累積釋放（高達(dá)88.9% ） 。研究發(fā)現(xiàn)，在制備黃酮類(lèi)化合物時(shí)，乳糖作為致孔劑可以促進(jìn)主藥的釋放，壓片時(shí)的壓力也會(huì)影響釋放程度。泡騰漂浮物的加入有效地促進(jìn)了藥物的浮力，使藥物達(dá)到更好的緩釋效果。關(guān)鍵詞根總黃酮 緩釋

3、制劑胃潴留系統(tǒng) 體外溶出試驗(yàn)?zāi)夸?TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc201542375 第1章前言 PAGEREF _Toc201542376 h 1 HYPERLINK l _Toc201542376 1.1根黃酮的 PAGEREF _Toc201542376 h 理化性質(zhì)和藥理作用1 HYPERLINK l _Toc201542377 1.1.1總黃酮理化性質(zhì) PAGEREF _Toc201542377 h 1 HYPERLINK l _Toc201542378 1.1.2根的藥理作用研究 PAGEREF _Toc201542378 h 1 HYPERLINK

4、 l _Toc201542379 1.2目前已開(kāi)發(fā)的根黃酮類(lèi)產(chǎn)品 PAGEREF _Toc201542379 h 2 HYPERLINK l _Toc201542380 1.3根黃酮的臨床研究 PAGEREF _Toc201542380 h 3 HYPERLINK l _Toc201542381 1.4目前緩控釋制劑的主要研究 PAGEREF _Toc201542381 h 3 HYPERLINK l _Toc201542382 1.4.1緩控釋制劑的定義和類(lèi)型 PAGEREF _Toc201542382 h 3 HYPERLINK l _Toc201542383 1.4.2胃潴留給藥系統(tǒng) P

5、AGEREF _Toc201542383 h 4 HYPERLINK l _Toc201542384 1.5黃酮類(lèi)緩釋制劑產(chǎn)品 PAGEREF _Toc201542384 h 研究現(xiàn)狀7 HYPERLINK l _Toc201542385 1.5.1根元素的固體分散體 PAGEREF _Toc201542385 h 7 HYPERLINK l _Toc201542386 1.5.2口服類(lèi)黃酮制劑 PAGEREF _Toc201542386 h 7 HYPERLINK l _Toc201542387 1.5.3總黃酮生物粘附片 PAGEREF _Toc201542387 h 7 HYPERLIN

6、K l _Toc201542388 1.5.4黃酮類(lèi)緩釋膠囊 PAGEREF _Toc201542388 h 8 HYPERLINK l _Toc201542389 1.5.5總黃酮骨架緩釋片 PAGEREF _Toc201542389 h 8 HYPERLINK l _Toc201542390 1.5.6根黃酮EC-PEG給藥系統(tǒng) PAGEREF _Toc201542390 h 8 HYPERLINK l _Toc201542391 1.6結(jié)語(yǔ)9 HYPERLINK l _Toc201542392 第2章實(shí)驗(yàn)第 PAGEREF _Toc201542393 h 10節(jié) HYPERLINK l

7、_Toc201542393 2.1前言 PAGEREF _Toc201542393 h 10 HYPERLINK l _Toc201542394 2.2儀器和試劑 PAGEREF _Toc201542394 h 10 HYPERLINK l _Toc201542395 2.2.1文書(shū) PAGEREF _Toc201542395 h 10 HYPERLINK l _Toc201542396 2.2.2藥物和試劑 PAGEREF _Toc201542396 h 10 HYPERLINK l _Toc201542397 2.3實(shí)驗(yàn)方法 PAGEREF _Toc201542397 h 11 HYPER

8、LINK l _Toc201542398 2.3.1總黃酮緩釋片的制備 PAGEREF _Toc201542398 h 11 HYPERLINK l _Toc201542399 2.4標(biāo)準(zhǔn)曲線 PAGEREF _Toc201542399 h 11 HYPERLINK l _Toc201542400 2.4.1根元素最大吸收波長(zhǎng)的測(cè)定 PAGEREF _Toc201542400 h 11 HYPERLINK l _Toc201542401 2.4.2標(biāo)準(zhǔn)樣品的制備 PAGEREF _Toc201542401 h 12 HYPERLINK l _Toc201542402 2.5槳法測(cè)定溶出度的操作

9、方法 PAGEREF _Toc201542402 h 13 HYPERLINK l _Toc201542392 第三章結(jié)果與討論 PAGEREF _Toc201542393 h 10 HYPERLINK l _Toc201542403 3.1藥物溶出過(guò)程 PAGEREF _Toc201542403 h 15 HYPERLINK l _Toc201542404 3.2 HPMC用量對(duì)釋放率的影響 PAGEREF _Toc201542404 h 15 HYPERLINK l _Toc201542405 3.3 CP劑量對(duì)釋放率的影響 PAGEREF _Toc201542405 h 17 HYPER

10、LINK l _Toc201542406 3.4乳糖劑量對(duì)釋放率的影響 PAGEREF _Toc201542406 h 18 HYPERLINK l _Toc201542407 3.5壓力對(duì)釋放程度的影響 PAGEREF _Toc201542407 h 20 HYPERLINK l _Toc201542408 3.6粉末壓片和濕法制粒壓片對(duì)藥物釋放的影響比較 PAGEREF _Toc201542408 h 21 HYPERLINK l _Toc201542409 3.7漂浮劑對(duì)藥物釋放的影響 PAGEREF _Toc201542409 h 23 HYPERLINK l _Toc20154241

11、0 第 4 章 結(jié)論 PAGEREF _Toc201542410 h 25 HYPERLINK l _Toc201542411 參考文獻(xiàn) PAGEREF _Toc201542411 h 26 HYPERLINK l _Toc201542412 至 PAGEREF _Toc201542412 h 28第一章 前言1.1 根黃酮的理化性質(zhì)和藥理作用根是豆科野生或干藤的干根，干藤也可稱(chēng)為粉。根為常用中藥，最早記載于神農(nóng)本草，列為中品。我國(guó)為屬分布中心，集中在西南、中南至東南。其屬中野及散，又名甘，可入藥。具有舒筋活絡(luò)、解毒生津等作用，對(duì)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病有很好的治療作用 1-2 。1.1.1

12、總根黃酮的理化性質(zhì)豆科植物葛根 (Willd.) Ohwi的根，呈棕黃色至淡黃色粉末，無(wú)臭。其主要成分為黃豆苷元、黃豆苷、葛根素、葛根素-7-木糖苷等。由于它主要是類(lèi)黃酮，它具有類(lèi)黃酮的特性：黃酮類(lèi)化合物由于分子中存在酚羥基而呈酸性，可溶于堿性水溶液、吡啶、甲酰胺和二甲基甲酰胺。黃酮類(lèi)化合物由于分子中7-吡喃環(huán)上的1位氧原子和未共享的電子對(duì)而呈弱堿性，可與濃硫酸、鹽酸等強(qiáng)無(wú)機(jī)酸形成鹽，但該鹽為極不穩(wěn)定，加水后分解。黃酮類(lèi)化合物溶于濃硫酸中的鹽類(lèi)，常呈現(xiàn)特殊的顏色，可用于鑒別。部分甲氧基黃酮溶于濃鹽酸中呈深黃色，與生物堿沉淀劑可形成沉淀?？偢S酮含量低。例如，根黃酮在水中的溶解度僅為1.110

13、-2 molL -1 。根黃酮在體內(nèi)吸收不完全， 50%以上的原藥從糞便中排出。利用程度低，一般2-3wk甚至2-3mo后見(jiàn)效，給患者用藥帶來(lái)不便。1.1.2根藥理研究近年來(lái)，對(duì)根的藥理作用進(jìn)行了大量的研究工作，主要有以下幾個(gè)方面：對(duì)平滑肌的作用、抗癌和誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化、抗氧化作用、降血糖作用、對(duì)冠狀動(dòng)脈的作用。 , 對(duì)心律失常 對(duì)心臟功能和心肌生成的影響，對(duì)血壓和外周血管的影響，抑制血小板聚集，對(duì)記憶的影響，對(duì)免疫功能的影響，解熱作用和解痙作用。影響。臨床上，根黃酮主要用于解筋退熱、生津、透疹、壯陽(yáng)止瀉。臨床上主要用于治療酗酒、視網(wǎng)膜、動(dòng)靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾、心肌梗塞、冠心病、心絞痛、高血壓、

14、高血脂等疾病。 3-6研究表明，根含有多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和活性物質(zhì)（異黃酮、黃豆苷元等），具有多種藥用功效，是一種極具開(kāi)發(fā)利用價(jià)值的資源。根可用于開(kāi)發(fā)各種藥用產(chǎn)品，還可用于制造營(yíng)養(yǎng)保健食品。1.2已開(kāi)發(fā)的根黃酮產(chǎn)品目前，在根藥的開(kāi)發(fā)中，最重要的是根元素。屬于近幾年新開(kāi)發(fā)的高端產(chǎn)品，效果好，應(yīng)用廣，價(jià)值高。如解筋退熱、生津、透疹、升陽(yáng)止瀉等功效與主治。用于外感發(fā)熱，頭痛，頸背強(qiáng)痛，口渴，消渴，麻疹不通，熱痢，泄瀉；根提取物粉末用于高血壓和強(qiáng)烈的頸部疼痛，劑型包括顆粒和粉末。還有根狀的注射劑、膠囊劑和片劑。如8 - - 2 - D - 2-吡喃葡萄糖2472-二羥基異黃酮是從根中提取分離得到的。首烏可擴(kuò)

15、張冠狀動(dòng)脈，降低血壓，減慢心率，降低心肌耗氧指數(shù)，無(wú)明顯負(fù)性肌力作用，還可降低膽固醇和血液粘度，改善血液微循環(huán)，保護(hù)心肌，用于心肌梗塞、冠心病疾病，心絞痛，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞，突發(fā)性耳聾。御風(fēng)寧心片：從根部加工后提取制成的片劑。功能與主治：緩解痙攣和疼痛，增強(qiáng)腦和冠狀動(dòng)脈血流量。用于高血壓、頭暈、頭痛、頸痛、冠心病、心絞痛、神經(jīng)性頭痛、早期突發(fā)性耳聾等癥。心血寧片：主要成分：根、山楂。功能與主治：促進(jìn)血液循環(huán)，降低血壓。用于冠心病、心絞痛、高脂血癥和高血壓引起的頸痛等癥。根岑蓮片：主料：根、黃芩、黃連、甘草。功能與主治： 散筋、清熱、止瀉、止痢。用于下痢，痢疾，熱煩煩渴，下身臭臭。1.3根黃酮的

16、臨床研究根在水中的溶解度僅為1.110 -2 molL -1 ，根黃酮在體內(nèi)吸收不完全， 50%以上的原藥從糞便中排出，生物利用度低。一般2-3wk甚至2-3mo后生效。病人吃藥不方便。為了提高其生物利用度，減少給藥次數(shù)，增加患者依從性，增加血藥濃度的穩(wěn)定性，為了改善上述不利因素，相繼開(kāi)發(fā)了新的根黃酮類(lèi)產(chǎn)品。植物黃酮藥理活性強(qiáng)、療效顯著、臨床應(yīng)用廣泛，是一類(lèi)很有前景的藥物。利用前藥和軟藥的原理對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，提高其水溶性和脂溶性，改變其在體內(nèi)的脂水分配系數(shù)，提高其生物利用度和選擇性，最終增強(qiáng)其藥理活性。將成為未來(lái)植物類(lèi)黃酮研究的重點(diǎn)。例如，臨床注射液中應(yīng)添加助溶劑以提高溶解度。目前臨床上根根

17、注射劑的配方中，只有加入較高濃度的丙二醇作為增溶溶劑，才能達(dá)到注射劑所需要的藥物濃度，不僅增加了制劑的成本，而且增加了藥效。藥物溶液的粘度。制劑生產(chǎn)中過(guò)濾困難。研究發(fā)現(xiàn)，賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、煙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮（ PVP ）可使根在水中的溶解度提高12倍，在根注射劑的處方中可作為助溶劑。同時(shí)，目前生產(chǎn)中仍難以獲得高純度的根莖原料。用于臨床的根成分含有5% 至 10%的甲氧配基。有人測(cè)量了甲氧配基和根根的溶解度。 ，分別為1. 7710 - 1 molL -1和1. 1110 - 1 molL -1 。研究發(fā)現(xiàn)，隨著甲氧配基含量的增加，根的溶解度顯著增加，且兩種化合物的溶解度大于兩種化合物

18、之和，說(shuō)明結(jié)構(gòu)相似的兩種化合物具有互溶性。因此，有必要尋求一種提高根根溶解度的方法，以擴(kuò)大其臨床應(yīng)用。1.4目前緩控釋制劑的主要研究1.4.1緩控釋制劑的定義和類(lèi)型緩釋制劑（sustained-release system），有時(shí)也稱(chēng)為長(zhǎng)效制劑或緩效制劑，是指通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ǎ泳徦幬镌隗w內(nèi)的釋放、吸收、替代和排泄的過(guò)程，從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間或減少其毒副作用的給藥系統(tǒng)，其動(dòng)力學(xué)是一級(jí)藥物釋放。主要類(lèi)型有：不溶性基質(zhì)制劑、生物可溶性基質(zhì)制劑、親水凝膠基質(zhì)制劑和緩釋包衣制劑。常用劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑等 7 ，如阿司匹林緩釋膠囊、硫酸嗎啡緩釋片等?？蒯屩苿蒯屜到y(tǒng)）可以控制藥物的釋放速率以滿(mǎn)

19、足藥代動(dòng)力學(xué)的需要，使藥物的治療濃度長(zhǎng)期保持恒定，避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象。近零級(jí)速率）在作用器官等特定吸收部位釋放或控釋?zhuān)瑒?dòng)力學(xué)為零級(jí)或近零級(jí)藥物釋放。主要類(lèi)型有：固定速率釋放制劑，如基質(zhì)型、薄膜包衣型、滲透泵型、離子交換樹(shù)脂型、包合物型、微球（膠囊）型等 8 緩控釋制劑等.;制劑，如胃滯留漂浮制劑、結(jié)腸釋放制劑；定時(shí)釋放制劑，如通過(guò)調(diào)節(jié)高分子材料的侵蝕程度使藥物在預(yù)定時(shí)間釋放，或利用生理反饋原理和計(jì)算機(jī)調(diào)節(jié)技術(shù)達(dá)到定時(shí)釋放目的的脈沖藥物釋放制劑、膜控劑等?？蒯尣粌H包括緩釋作用，而且藥物的釋放被控制在一定值，其動(dòng)力學(xué)比緩釋制劑更具有可預(yù)測(cè)性和重現(xiàn)性。有時(shí)靶向藥物遞送系統(tǒng)、透皮藥物遞送系統(tǒng)、粘膜藥物遞

20、送系統(tǒng)和植入藥物遞送系統(tǒng)也包括在廣泛的控釋制劑類(lèi)別中。Seong Hoon Jeong 9使用水膠體分散的乙基纖維素和聚醋酸乙烯酯共聚物作為流化床包衣，配制了一種緩釋速崩片劑，可以增加藥物的表面積進(jìn)行樹(shù)脂復(fù)配，從而提高釋放速度。田中伸之10等人使用蜂蠟和含有崩解劑的固體分散顆粒制備DCMT)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明可以維持難溶性藥物的吸收并達(dá)到緩釋的效果，并證實(shí)所制備的制劑可以消除胃腸道的影響。Claudia Reitz 11采用固體脂質(zhì)擠出法和熔融技術(shù)制備的緩釋制劑也有較好的應(yīng)用。1.4.2胃潴留給藥系統(tǒng)胃滯留藥物遞送系統(tǒng)是指延長(zhǎng)胃停留時(shí)間的一類(lèi)制劑。一般而言，胃漂浮滯留給藥系統(tǒng)是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡原

21、理設(shè)計(jì)的。口服給藥后，系統(tǒng)可在胃中長(zhǎng)時(shí)間漂浮，不受胃排空率的影響。為了達(dá)到浮選的目的，制劑的密度一般必須低于胃液的密度。但浮選動(dòng)力學(xué)研究表明，配方的體積密度并不是描述浮選特性的最權(quán)威參數(shù)，因?yàn)楦∵x力的大小隨時(shí)間而變化，食品對(duì)配方的潛在影響不容忽視。胃潴留制劑作為一種新型緩控釋制劑，不僅可以促進(jìn)藥物的吸收，還可以起到靶向胃的作用。其制劑按劑型可大致分為：漂浮片劑、漂浮膠囊劑、微球劑和微丸劑。使用的主要技術(shù)包括：漂浮系統(tǒng)、充氣系統(tǒng)、生物粘附系統(tǒng)和其他延遲胃排空的裝置。馬尼南12等。采用離子凝膠法制備多單元漂浮海藻酸鈉微球，以碳酸鈣為氣體形成劑，提高藥物包封率，并在凝膠介質(zhì)中加入殼聚糖。通過(guò)包衣包裹

22、，藥物可以在胃腸道中達(dá)到良好的漂浮性能。該方法可用于制備胃漂浮片。 Srisagul Sungthongjeen 13 等人在多股浮動(dòng)給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上形成的氣體技術(shù)延長(zhǎng)了胃停留時(shí)間，可以提高整體生物利用度。王海剛14制備殼聚糖包覆的根部脂質(zhì)體，通過(guò)反相蒸發(fā)制備根部脂質(zhì)體，并在其包覆殼聚糖，以延長(zhǎng)藥物在吸收部位的停留時(shí)間，提高藥物的生物學(xué)特性。利用率。 1.4.2.1浮動(dòng)胃保留系統(tǒng)漂浮式胃潴留系統(tǒng)主要是指根據(jù)流體力學(xué)平衡原理設(shè)計(jì)的系統(tǒng)，可以在胃液中保持漂浮狀態(tài)。一般認(rèn)為，該系統(tǒng)的體積密度小于胃液的密度，使其保持漂浮在胃中，以減少或消除胃排空的作用，提高胃滯留時(shí)間。但是隨著泡騰系統(tǒng)的出現(xiàn)，制劑的堆

23、積密度不再需要小于胃內(nèi)容物的堆積密度。根據(jù)浮選機(jī)理，該系統(tǒng)可分為非泡騰浮選系統(tǒng)和泡騰浮選胃滯留系統(tǒng)。 1.4.2.2生物粘附性胃滯留系統(tǒng)生物黏附胃潴留系統(tǒng)是利用某些高分子材料對(duì)生物黏膜的特殊黏附力黏附黏膜上皮，從而延長(zhǎng)藥物在關(guān)鍵部位的滯留和釋放時(shí)間，促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用。生物粘附的主要機(jī)制有：（1）電荷學(xué)說(shuō)：材料與黏膜表面物質(zhì)之間的電子擴(kuò)散，導(dǎo)致表面形成雙電層而產(chǎn)生粘附； (2)吸附理論：物質(zhì)和黏膜表面物質(zhì)通過(guò)德化。 (3)潤(rùn)濕理論：物質(zhì)溶液在黏膜表面擴(kuò)散，潤(rùn)濕黏膜產(chǎn)生粘連。該理論可以解釋表面活性物質(zhì)粘附在黏膜上； (4)擴(kuò)散糾纏理論：材料與黏膜表面物質(zhì)的相互擴(kuò)散導(dǎo)致分子間相互糾纏產(chǎn)生

24、粘附； (5)細(xì)胞粘附理論：它基于受體配體。它是通過(guò)體內(nèi)親和力實(shí)現(xiàn)的，具有特異性和針對(duì)性。不同材料與生物黏膜的粘附機(jī)制可以用一種或幾種理論來(lái)解釋?zhuān)渲凶顝V為接受的一種是擴(kuò)散糾纏理論。多年來(lái)，海藻酸鹽、纖維素衍生物、葡聚糖、明膠、果膠、聚葡糖胺和聚丙烯酸等多種物質(zhì)的生物粘附性已經(jīng)被測(cè)定，認(rèn)為生物粘附性比較大。大多數(shù)性能強(qiáng)的物質(zhì)本質(zhì)上都是聚合物，而聚合物的粘附性與其分子結(jié)構(gòu)、分子量、濃度、水分和粘附部位的pH值有關(guān)。通常陰離子聚合物與粘液或黏膜層的相互作用最強(qiáng)，在陰離子聚合物中，聚丙烯酸具有良好的粘附性。在所有的粘附材料中，只有凝集素等帶有糖基的物質(zhì)才能特異性粘附細(xì)胞，但凝集素僅在中性或堿性條件下

25、具有良好的粘附性，因此其用途受到限制。 .陶1 5 等。使用聚甲基丙烯酸樹(shù)脂（PMMA）將凝集素與凝集素連接，然后與親和素共價(jià)結(jié)合，成功制備生物粘附制劑。 1.4.2.3浮動(dòng)和生物粘附協(xié)同胃滯留系統(tǒng)簡(jiǎn)單的浮動(dòng)或生物粘附胃潴留系統(tǒng)有其自身的缺點(diǎn)。兩者結(jié)合形成協(xié)同系統(tǒng)，可以達(dá)到更好的留存效果。以甲基丙烯酸和丙烯酸交聯(lián)的生物粘附性聚合物制備硝酸異山梨醇漂浮片，然后用含有生物粘附性聚合物的卡波姆懸浮液或卡波姆凝膠溶液包衣。 ，具有生物粘附性聚合物的包衣片劑在 pH 1.0 時(shí)具有更好的粘附性并且具有較低的密度。 Umamaheshwari 16 等人制備了浮動(dòng)粘附型消膽胺（colestyramine）

26、微膠囊。包衣材料醋酸丁酸纖維素（CAB）具有黏膜粘附性，浮選機(jī)理為碳酸鹽，遇酸生成二氧化碳。結(jié)果表明消膽胺微膠囊分布在整個(gè)胃中，并表現(xiàn)出更長(zhǎng)的胃滯留時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，影響泡騰生物粘附體系的主要因素有：泡騰劑的用量、聚合物的粘度和用量、溶出介質(zhì)的pH值、體系的密度和體積等。以HPMC和卡波姆為主要原料制備增效體系時(shí)，添加卡波姆可能會(huì)影響體系的浮選性能和藥物釋放性能 17 。然而，協(xié)同系統(tǒng)比單一的浮選或生物粘附胃滯留系統(tǒng)更可靠。 1.5黃酮類(lèi)緩釋制劑研究現(xiàn)狀1.5.1根元素的固體分散采用固體分散技術(shù)，提高根元素的體外溶出率。以聚乙二醇6000 、泊洛沙姆、聚乙二醇6000和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(

27、也稱(chēng)S240 )熔融(1:3)為載體，采用熔融法制備固體分散體的根素。口服給藥后，自身微乳遇到體液在胃腸道的蠕動(dòng)下，會(huì)自發(fā)分散成粒徑為10 - 100 nm O/W型的微乳，克服了大分子藥物通過(guò)上皮細(xì)胞的障礙。胃腸道膜，可用于胃腸道。通道內(nèi)分布快速均勻，提高了藥物的溶出度和滲透性。也可被淋巴吸收，減少胃腸道黏膜的清除和首過(guò)效應(yīng)，在一定程度上阻止藥物被酶水解，也減少個(gè)體吸收差異。適用于口服吸收差、生物利用度低的藥物。1.5.2根黃酮口服微丸配方藥物在水和油中的溶解度較低，但在吐溫280中的溶解度較大。制成自微乳制劑后，增加了根元素的溶解度。于愛(ài)華 18 等人研制的根元素固體自微乳液。穩(wěn)定性好，分

28、散后形成的乳液液滴粒徑小，分布均勻，自微乳液效率高。將根黃酮開(kāi)發(fā)成口服微丸制劑，以提高根黃酮的生物利用度，克服靜脈注射后連續(xù)滴注和頻繁服用片劑的不便。顆粒制劑 19 以其生物利用度高、局部刺激性小、對(duì)消化道輸液節(jié)律影響小等優(yōu)點(diǎn)，在中藥制劑中越來(lái)越受到重視。1.5.3根總黃酮生物黏附片向大雄 20 等。以羥丙基甲基纖維素（ HPMC ）和卡波姆（ CP ）為生物黏附材料制備總根黃酮生物黏附片，分析了HPMC用量、 CP用量、致孔劑種類(lèi)等影響片劑體外釋放的因素。研究了乳糖的用量、片劑的粒徑、培養(yǎng)基的pH值等，并根據(jù)適當(dāng)?shù)囊蛩睾蜅l件制備了總根黃酮生物粘附片，有效提高了其生物利用度。 ，延長(zhǎng)其身體動(dòng)作

29、時(shí)間。該方法制備的總根黃酮生物粘附片不僅可以延長(zhǎng)藥物在胃腸道的停留時(shí)間，而且可以增加藥物通過(guò)黏膜吸收的接觸面積，改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性，增加藥物在小腸上皮細(xì)胞中的滲透。滲透。因此，總黃酮骨架緩釋片給藥系統(tǒng)具有促進(jìn)藥物吸收、提高生物利用度的特點(diǎn)。1.5.4根黃酮緩釋膠囊馮煥、田景珍 21 等以乳油為骨架材料， HPMC為致孔劑，糊精為填充材料，采用固體分散技術(shù)研制長(zhǎng)效根黃酮緩釋膠囊。在該方法中，固體分散體一方面可以提高藥物的分散性，提高其溶出度，達(dá)到突釋效果。另一方面，由于藥物在載體賦形劑中高度分散，特別是在這種不溶于水的賦形劑中，賦形劑將藥物緊緊包裹在其中，減緩了藥物的溶解，使藥物可以緩慢釋放以滿(mǎn)

30、足持續(xù)釋放的要求。1.5.5根總黃酮基質(zhì)緩釋片海龍 22 等人將HPMC和卡波姆（ CP ）聯(lián)合作為阻滯劑，可以達(dá)到每12小時(shí)一次的緩釋效果，提高其生物利用度。減少給藥次數(shù)，增加患者依從性，增加血漿濃度的穩(wěn)定性。1.5.6根黃酮EC-PEG給藥系統(tǒng)郭建平、齊榮23等以乙基纖維素（ EC ）和聚乙二醇（ PEG）為載藥體系，制備了根黃酮類(lèi)EC - PEG載藥體系。三根黃酮、乙基纖維素的消耗量、聚乙二醇載藥體系的粒徑、制備溫度均對(duì)根黃酮的釋放有影響。當(dāng)載體EC - PEG :藥物=5 : 0.4 : 1時(shí)，根黃酮的給藥系統(tǒng)可以達(dá)到30分鐘65.51%和10分鐘95.57%的預(yù)期藥物釋放，達(dá)到預(yù)期的

31、藥物釋放效果。1.6結(jié)論尚未充分開(kāi)發(fā)利用的天然野生植物資源。隨著對(duì)根的藥理、藥物化學(xué)、臨床應(yīng)用、活性成分提取、分離和檢測(cè)技術(shù)及其藥理功能、保健作用和應(yīng)用價(jià)值等方面研究的不斷深入。將越來(lái)越受到人們的關(guān)注。值得強(qiáng)調(diào)的是，根對(duì)嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的心腦血管疾病具有重要的藥理和治療作用。在心腦血管疾病高發(fā)的今天，根將更加明顯。根資源豐富、價(jià)格低廉、無(wú)毒副作用，繼續(xù)研究根在保健品中的應(yīng)用將具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。第二章實(shí)驗(yàn)部分 2.1前言緩釋制劑是最近被研究的一種給藥系統(tǒng)，可以延長(zhǎng)藥物在胃腸道的停留時(shí)間，促進(jìn)難溶性藥物的吸收，從而提高生物利用度24 。根黃酮在體內(nèi)的吸收不完全，腸道對(duì)根黃酮的吸收呈

32、現(xiàn)一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程，其吸收機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散25 。 50%以上的原型藥仍從糞便中排出，生物利用度低。一般2wk3wk甚至2mo 3mo后生效。為了提高其生物利用度，以羥丙基甲基纖維素（ HPMC ）和卡波姆（ CP ）為生物緩釋材料，制備了總根黃酮骨架膠片，以及影響片劑體外釋放的因素，如作為HPMC的用量，對(duì)CP的用量、乳糖的用量和壓力進(jìn)行了研究。為黃酮緩釋片的處方設(shè)計(jì)和篩選提供依據(jù)。 2.2儀器和試劑2.2.1儀器TDF單沖片機(jī)（超益制藥機(jī)械設(shè)備）AL104電子天平 (Mettler - Toledo Instruments,)RC806溶出度測(cè)試儀（城市天達(dá)天發(fā)科技）80目鋼篩（上虞五彩儀

33、器廠）HANGPINGJA3003電子天平（天平儀器廠）SY2200 T醫(yī)用超聲波清洗機(jī)（生物源超聲波設(shè)備）UV-2501PC紫外分光光度計(jì)（島津）Wfz UV-2000 紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì) (Unico Instruments,)2.2.2藥物和試劑80%根黃酮（天益生物）交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂（卡波姆，PVP 934P ）（易高化工）羥丙基甲基纖維素K 15M(Helister Chemical)聚乙烯吡咯烷酮K30 （沁陽(yáng)誠(chéng)達(dá)商貿(mào)）根對(duì)照品（純度99.0% ，仲景中藥研制）乙醇（分析純，市第三化學(xué)試劑廠）鹽酸（分析純，萊陽(yáng)雙雙化工） 2.3實(shí)驗(yàn)方法2.3.1根總黃酮緩釋片的制備 2.3.1.

34、1 5% PVP乙醇溶液的制備首先，計(jì)算定量PVP934P所需的95%乙醇的體積（密度約為791g mL ），定量稱(chēng)量PVP放入干凈的燒杯中，用量筒量出所需的95%乙醇量，倒入燒杯 充分混合后，用保鮮膜密封保存以備后用。 2.3.1.2總黃酮貼片的制備方法先將根總黃酮、 HPMC 、 CP 、乳糖過(guò)80目篩，然后用電子天平按一定比例稱(chēng)量根總黃酮、 HPMC 、 CP 、乳糖，混合通過(guò)80過(guò)篩，噴5 %PVP乙醇溶液 制備軟質(zhì)材料，過(guò)16目篩造粒，烘箱干燥，造粒后與占總量0.5%的硬脂酸鎂混合，壓制成片劑。 2.3.1.3總黃酮粉直接壓片將根總黃酮、 HPMC 、 CP 、乳糖分別過(guò)80目篩，然

35、后用電子天平按比例稱(chēng)重，過(guò)80目篩，直接混成片劑。 2.4標(biāo)準(zhǔn)曲線2.4.1確定根元素的最大吸收波長(zhǎng)使用紫外分光光度掃描儀對(duì)根標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，以確定出現(xiàn)最大吸光度的波長(zhǎng)。選擇人工胃液作為基礎(chǔ)溶液，配制10.08 g/ mL的根元素標(biāo)準(zhǔn)溶液，用紫外雙通道分光光度計(jì)掃描儀進(jìn)行波長(zhǎng)掃描。掃描結(jié)果如下圖所示：圖2-1根元素的紫外吸收測(cè)量圖圖2-1 葛根素的紫外光譜由上圖可知，最大吸光度0.799處的吸收波長(zhǎng)為250.10 nm ，確定各溶液在250 nm處測(cè)定吸光度。2.4.2標(biāo)準(zhǔn)樣品的制備用電子天平準(zhǔn)確稱(chēng)取根元素0.0072g，置于100 mL容量瓶中，用人工胃液溶解并稀釋至刻度，20恒溫水中超聲

36、20 min ，用移液管吸取標(biāo)準(zhǔn)將溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0 mL分別置于50 mL容量瓶中，用人工胃液稀釋至刻度，得到不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。見(jiàn)下表2-1 ，以人工胃液為空白，用紫外分光光度計(jì)在250nm波長(zhǎng)處測(cè)定各濃度的吸光度值，見(jiàn)表2-1和圖2-1表 2-1根標(biāo)準(zhǔn)曲線表2-1 葛根素標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度（微克/毫升）吸光度1吸光度2吸光度3平均吸光度1.440.1070.1070.1040.1062.880.2150.2140.2130.2144.320.3250.3210.3200.32 25.760.4360.4370.4340.4367.200.5560

37、.5460.5480.5508.640.6530.6470.6480.64910.080.7560.7540.7550.75511.520.8680.8700.8660.868圖 2-2 根標(biāo)準(zhǔn)曲線圖2-2 葛根素標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行線性歸一化后，方程為：Y=13.238*X+0.0264 R 2 =0.9998 n=8 2.5槳法測(cè)定溶出度的操作方法測(cè)量前，調(diào)整儀器裝置，使槳的底部為25mm 2mm。分別量取900mL人工胃液（溶出介質(zhì)），放入各溶出杯中，加熱。當(dāng)溶出介質(zhì)溫度恒定在37時(shí)，按0.5藥典規(guī)定將電機(jī)轉(zhuǎn)速調(diào)至100r/h 。將片劑分別放入6個(gè)溶出杯中，時(shí)間為根黃酮片接觸人工胃

38、液后的時(shí)間；在規(guī)定的取樣時(shí)間，抽取溶出液5 mL （取樣位置應(yīng)在槳葉頂部與液面的中點(diǎn)，距溶出杯壁的距離）。 10mL )，立即用合適的微孔膜過(guò)濾，從取樣到過(guò)濾應(yīng)在 30 秒內(nèi)完成。取澄清濾液1mL ，稀釋至第三章結(jié)果與討論 3.1藥物溶出過(guò)程藥物在人工胃液中的溶出釋放過(guò)程如下圖所示：圖 3-1 藥物溶出過(guò)程圖3-1 ，上圖為擠出的根黃酮緩釋片，下圖為藥物6小時(shí)后的照片?？梢钥闯觯幬镌谌艹鲞^(guò)程中主要是通過(guò)基于基質(zhì)的擴(kuò)散來(lái)溶解的。3。 2 HPMC用量對(duì)釋放率的影響保持根黃酮、 CP 、乳糖的量不變，通過(guò)改變HPMC的量，四種黃酮CP 、乳糖、 HPMC分別為100:21.3:73.7:60、1

39、00:21.3:73.7:90、100:21.3 ：73.7:135 ，稱(chēng)重，過(guò)80目篩，噴5%PVP乙醇溶液，過(guò)16目篩制粒，烘箱干燥6050分鐘，制粒后加入硬脂酸鎂?；旌?，然后按上述方法壓片，用電子天平稱(chēng)量片劑，求質(zhì)量差，用槳法測(cè)定溶出度，用紫外分光光度計(jì)測(cè)定吸光度，用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算其對(duì)應(yīng)濃度根元素的方程。 ，然后計(jì)算其累積釋放量，見(jiàn)下表：表3-1 HPMC用量對(duì)藥物累積釋放量的影響表3-1 HPMC用量對(duì)藥物釋放的影響釋放時(shí)間/小時(shí)不同比例的根黃酮：CP：乳糖：HPMC100 ： 21.3：73.7 ： 60100:21.3:73.7:90100:21.3:73.7:13500000.50

40、.11560.178850.1740210.217630.225440.1994320.383290.380990.280740.61910.568090.3762660.846930.703620.4730980.841710.771490.53143100.854970.851990.60669120.864570.886450.66867100:21.3:73.7:60 100:21.3:73.7:90100:21.3:73.7:135圖3-2 HPMC用量對(duì)藥物累積釋放的影響曲線圖3-2 HPMC用量對(duì)藥物釋放的影響曲線從上表可以看出，隨著HPMC用量的增加，藥物的釋放速度降低，但2小

41、時(shí)后效果不明顯。這是因?yàn)榫忈屍瑒偨佑|介質(zhì)時(shí)親水凝膠的水合速度較慢，尚未釋放。凝膠層形成，藥物釋放主要以表面藥物脫落和溶出為主；隨著時(shí)間的延長(zhǎng)， HPMC的加入對(duì)釋放度的影響逐漸明顯，凝膠層已經(jīng)形成。形成的凝膠層較厚，藥物難以滲透，因此藥物釋放速度較慢。同時(shí)從圖表中可以看出，當(dāng)主藥： CP ：乳糖：HPMC為100：21.3：73.7：90時(shí)， 6小時(shí)內(nèi)可達(dá)到70.36%的累積釋放率，緩釋12小時(shí)即可見(jiàn)效，累計(jì)釋放率可達(dá)88.6%。 3.3 CP用量對(duì)釋放率的影響保持根黃酮、 HPMC和乳糖的量不變，通過(guò)改變CP的量，根黃酮、乳糖、 HPMC和CP分別為100:73.7:60:21.3、100:

42、73.7:60:45、100:73.7 :60按:90 稱(chēng)重，過(guò)80目篩，混勻，加入5%PVP乙醇溶液，過(guò)16目篩造粒，烘箱干燥6050分鐘，加入硬脂酸鎂全部混合造粒后，按上述方法壓片，按上述方法稱(chēng)重，用槳法進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，計(jì)算平均累積釋放量，如下表和圖所示：表3-2 CP 用量對(duì)藥物累積釋放量的影響表3-2 CP用量對(duì)藥物釋放的影響釋放時(shí)間/小時(shí)不同比例的根黃酮：乳糖：HPMC：CP100:73.7 : 60 : 21.3100:73.7:60:45100:73.7:60:9000000.50.11560.12220.1532510.217630.170530.180820.383290.2

43、4910.2539840.61910.533310.3928260.846930.746850.5096980.841710.830130.5995100.854970.880040.66904120.864570.888690.78838100:73.7:60:21.3 100:73.7:60:45100:73.7:60:90圖3-3 CP用量對(duì)藥物累積釋放的影響曲線圖3-3 CP用量對(duì)藥物釋放的影響曲線從表和圖中可以看出，與HPMC的作用類(lèi)似，藥物中的CP也在人工胃液中形成凝膠層，阻礙藥物的溶出，達(dá)到緩釋的效果。從表中可以看出， CP形成的凝膠層比等量HPMC形成的凝膠層更厚，延緩藥物溶出

44、的能力更強(qiáng)。同時(shí)，當(dāng)主藥： HPMC：乳糖：CP為100 ： 60 ： 73.7：45時(shí)，6小時(shí)內(nèi)藥物累積釋放率可達(dá)74.7%， 12小時(shí)內(nèi)可達(dá)到良好的緩釋效果，累計(jì)釋放率可達(dá)88.9% 。 3.4乳糖劑量對(duì)釋放速率的影響保持根黃酮、 CP 、 HPMC用量不變，通過(guò)改變?nèi)樘橇?，根黃酮、 HPMC、CP 、乳糖分別為100 ： 60：21.3：73.7、100：60：21.3：73.7、100： 60：21.3：73.7 ，混合過(guò)80目樣品篩，加入5%PVP乙醇溶液制成軟料，過(guò)16目樣品篩造粒，60烘箱干燥50分鐘，造粒后加入鎂硬脂酸鹽混勻，然后按上述方法壓片，按上述方法稱(chēng)重，用槳法測(cè)定累積釋

45、放率，見(jiàn)下表和圖：表3-3乳糖用量對(duì)藥物累積釋放的影響表3-3 乳糖量對(duì)藥物釋放的影響釋放時(shí)間/小時(shí)不同比例的根黃酮：HPMC：CP：乳糖100:60:21.3:30100:60:21.3:73.7100:60:21.3:9000000.50.091730.109490.0924210.144660.178880.1924120.398940.361060.4053340.703640.565620.6647360.818280.676250.8404380.850110.758280.89502100.867140.806460.88262120.873470.837610.88889100

46、:60:21.3:30 100:60:21.3:73.7 100:60:21.3:90圖3-4乳糖用量對(duì)藥物累積釋放的影響曲線圖3-4 乳糖用量對(duì)藥物釋放的影響曲線從表和圖中可以看出，隨著乳糖用量的增加，藥物的累積釋放量變化不大，這可能是由于乳糖作為致孔劑和填充劑對(duì)藥物溶出影響不大，可能是由于HPMC和CP對(duì)藥物溶出的影響。對(duì)藥物釋放影響較大的原因。 3.5壓力對(duì)釋放程度的影響根黃酮配比： HPMC：CP：乳糖100：60：21.3：73.7不變，分別稱(chēng)重，過(guò)80目篩，加入5%PVP乙醇液制成軟料，過(guò)16目篩造粒，干燥烘箱6050分鐘，造粒后加入0.5%硬脂酸鎂，在高壓、中壓、低壓三種不同壓力

47、下壓片機(jī)壓片。 .并按上述方法稱(chēng)重，并用槳法測(cè)定，計(jì)算累積釋放量。見(jiàn)下表：表 3-4 壓力對(duì)累積藥物釋放的影響表3-4 預(yù)期對(duì)藥物釋放的影響釋放時(shí)間/小時(shí)不同壓力下的釋放度巨大的壓力中壓壓力小00000.50.103310.081730.1027110.124460.124080.3901420.225180.445580.8115440.547830.864530.8192860.777530.879630.8278680.887970.880350.84594100.903590.892050.85259120.904780.89210.85587高壓 中壓 小壓力圖3-5 壓力對(duì)藥物累積

48、釋放的影響曲線圖3 - 5預(yù)期對(duì)藥物釋放的影響曲線從表中可以看出：在設(shè)定壓力范圍內(nèi)，隨著壓力的增加，藥物的釋放速度變慢。這是由于藥物處于壓力作用下，壓力的增加使藥物分子之間的空間縮小，溶出度增加。在我們的實(shí)驗(yàn)中， HPMC和CP形成的凝膠層更穩(wěn)定，從而更好地防止了藥物的溶解。從上表可以看出，在所使用的壓力范圍內(nèi)，壓力越大，越有利于根黃酮緩釋制劑的緩釋。這主要是因?yàn)閴毫苄。宜幬锉容^蓬松，容易造成藥物松動(dòng)。 3.6粉末壓片和濕法制粒壓片對(duì)藥物釋放的影響比較固定根總黃酮、 HPMC、CP、乳糖100:135:21.3:73.7不變。用電子天平準(zhǔn)確稱(chēng)量并通過(guò)80目鋼篩混合，然后將樣品分成兩部分：

49、一份加入5 %PVP乙醇溶液制成軟料，過(guò)16目鋼篩造粒，烘箱干燥50分鐘，過(guò)6016目鋼篩造粒，加入0.5%鎂硬脂酸鹽進(jìn)行完全混合。 ，通過(guò)壓片機(jī)。另一部分在通過(guò)80目鋼篩后直接在壓片機(jī)中壓制。采用槳法對(duì)兩種片劑進(jìn)行溶出度測(cè)試，計(jì)算累積釋放量，如下圖所示：表 3-5不同壓片方式對(duì)釋放率的影響表3-5 不同生產(chǎn)方式對(duì)藥物釋放的影響釋放時(shí)間/小時(shí)不同壓片方式下的釋放度制粒和壓片粉劑0000.50.174020.0999610.199430.123320.279730.2447340.374040.4211160.471350.5380580.527610.63332100.600270.66017

50、120.659340.67312造粒壓片 粉末壓片圖 3-6 不同制備方法的釋放曲線圖3-6 不同生產(chǎn)方式對(duì)藥物釋放的影響曲線從上圖可以看出，粉末壓片可以加速藥物的溶出，這主要是壓片前粉末蓬松造成的。一般不使用直接壓縮方法。 3.7浮選劑對(duì)藥物釋放的影響根黃酮的比例： HPMC：CP：乳糖在100:60:21.3:73.7不變。在此基礎(chǔ)上加入檸檬酸和碳酸氫鈉，以改善藥物的漂浮性能。研究表明，當(dāng)浮劑用量占總量的比例為1 ： 0.76時(shí)，浮粘協(xié)同系統(tǒng)能達(dá)到最佳的胃潴留效果。壓片時(shí)，先稱(chēng)取根黃酮： HPMC：CP：乳糖的比例為100 ： 60 ： 21.3：73.7，過(guò)80目樣品篩混勻，加入5% P

51、VP乙醇溶液制成軟料，過(guò)一個(gè)16目樣品篩。通過(guò)樣品篩造粒，在烘箱中干燥6050分鐘， 16目樣品篩進(jìn)行造粒，然后分成兩部分：取一份，以1%的比例稱(chēng)取碳酸氫鈉和檸檬酸（ 1 : 0.76 ），加入0.5%的硬脂酸鎂，然后壓片。另一部分直接加入0.5%硬脂酸鎂壓制成片劑。分別用槳法測(cè)定兩種片劑的溶出度，計(jì)算累積溶出度。見(jiàn)下表：表 3-6不同緩釋系統(tǒng)與釋放曲線表3-6 不同緩釋系統(tǒng)藥物釋放的影響釋放時(shí)間/小時(shí)在不同的緩釋系統(tǒng)下釋放胃黏附系統(tǒng)浮附協(xié)同系統(tǒng)0000.50.12220.1581910.170530.1819920.248430.2701240.531710.4649660.743880.7

52、556480.824210.92029100.870.93987120.87410.94348胃黏附系統(tǒng) 浮動(dòng)黏附協(xié)同系統(tǒng)圖 3-7 不同緩釋系統(tǒng)對(duì)釋放速率的影響曲線圖3-7 不同緩釋系統(tǒng)釋藥效果曲線實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含浮選劑的制劑放入溶出瓶后迅速上浮，逐漸侵蝕人工胃液表面，而不含浮選劑的片劑則基本在溶出瓶下部釋放藥物。人工胃液隨著攪拌槳的旋轉(zhuǎn)。從上表和實(shí)驗(yàn)可以看出，漂浮-黏附增效體系配方可以增加藥物在12小時(shí)內(nèi)的累積釋放，并且可以加速藥物的釋放，這主要是由于檸檬酸的逐漸釋放和藥物溶解過(guò)程中的碳酸氫鈉。浸潤(rùn)的人工胃液反應(yīng)產(chǎn)生氣體CO 2促進(jìn)藥物上浮，由于片劑部分的檸檬酸與碳酸氫鈉直接反應(yīng)，藥物以更分散

53、的狀態(tài)分散在人工胃液中，如實(shí)驗(yàn)中觀察到的，浮選-粘附協(xié)同系統(tǒng)制劑比后者更早地分散在人工胃液中。第四章結(jié)論HPMC和CP可作為骨架材料制備難溶性藥物根黃酮緩釋制劑，特別是當(dāng)兩者的用量達(dá)到適當(dāng)比例時(shí)，根黃酮可以達(dá)到良好的緩釋效果。例如，當(dāng)實(shí)驗(yàn)中主藥： CP ：乳糖： HPMC為100：21.3：73.7：90和100：45 ： 73.7 ： 60時(shí)，該藥物可以達(dá)到良好的緩釋效果和較高的累積釋放。同時(shí)，在制備根黃酮緩釋制劑時(shí)，壓片時(shí)應(yīng)采用較大的壓力，使藥物達(dá)到較好的緩釋效果。此外，在壓片過(guò)程中應(yīng)盡量采用制粒和壓片。由于乳糖對(duì)黃酮類(lèi)緩釋制劑的制備影響不大，為增加藥物用量，可適當(dāng)減少乳糖的用量，以達(dá)到臨

54、床上以最小劑量達(dá)到最佳血藥濃度。上述研究發(fā)現(xiàn)，黃酮黃酮漂浮-粘附增效系統(tǒng)制劑可使根黃酮在胃液中呈漂浮狀態(tài)，從而達(dá)到較好的緩釋效果。因此，當(dāng)膠粘骨架片不能達(dá)到所需的緩釋效果時(shí)，可以考慮。用于制備根黃酮緩釋制劑的浮動(dòng)-粘附協(xié)同系統(tǒng)。參考1舒平植物類(lèi)黃酮藥理作用研究進(jìn)展J.醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2006 , 20 ( 1 ): 79-80.2郝.根的研究與發(fā)展現(xiàn)狀J.氨基酸和生物資源，2006，28 (2) : 24 - 26。3王震，李，王艷。根的研究進(jìn)展J.醫(yī)學(xué), 2007 , 28(10) : 464-466 .4李樹(shù)河，顏文根系資源、化學(xué)成分及藥理作用研究綜述J. HYPERLINK %20%20%

55、20%20:/210.43.9.10/KNS50/Navi/Bridge.aspx?LinkType=BaseLink&DBCode=cjfd&TableName=cjfdbaseinfo&Field=BaseID&Value=SZGY&NaviLink=%e6%97%b6%e7%8f%8d%e5%9b%bd%e5%8c%bb%e5%9b%bd%e8%8d%af t _blank 時(shí)政國(guó)藥, 2006 , 17(11) : 2305-2306.5舒明。中藥根的藥理研究與進(jìn)展J.中醫(yī)，2005 ， （1） ： 58-60。6梁賢道，朱承根根黃酮的研究進(jìn)展J.醫(yī)學(xué)研究通訊, 2004, 33(11

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57、kimoto等。開(kāi)發(fā)一種新型緩釋系統(tǒng)J，尼伐地平固體分散顆?？刂票澜夤羌芷―CMT）（II）：體內(nèi)評(píng)價(jià)?？刂齐s志出版2006，112 ： 51-56 。11克勞迪婭賴(lài)茨和彼得克萊內(nèi)巴德。緩釋劑型的固體擠出J . HYPERLINK %20%20%20%20:/%20%20%20%20sciencedirect%20%20%20%20/science/journal/09396411 歐洲藥學(xué)和生物藥劑學(xué)雜志， 2007 年， 67(2) ： 440-448。12馬尼南,陸旭,王啟芳.等。新型緩釋浮動(dòng)微球的研制與評(píng)價(jià)J . HYPERLINK %20%20%20%20:/%20%20%20%20sciencedirect%20%20%20%20/sci