免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件

1、第四章 補(bǔ)體系統(tǒng)complement system第四章 補(bǔ)體系統(tǒng)complement systemJules Bodet (1870-1961),Discoverer of complementJules Bodet (1870-1961),Complement refers, historically, to fresh serum capable of lysing Ab-coated cells. This activity is destroyed (inactivated) by heating serum at 560C for 30 minutes.Complement ref

2、ers, historicall補(bǔ)體：是存在于人和脊椎動物血清及組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。 參與清除與抗體結(jié)合的抗原或破壞與抗體結(jié)合的細(xì)胞。參與的蛋白有30多種。補(bǔ)體分子被抗原抗體復(fù)合物激活。通過溶胞、調(diào)理、吞噬以及炎癥反應(yīng)，清除免疫復(fù)合物。補(bǔ)體：是存在于人和脊椎動物血清及組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活第一節(jié) 補(bǔ)體的組成及理化特性第一節(jié) 補(bǔ)體的組成及理化特性一、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名共九種成分，按照先后順序C1-C9，但反應(yīng)順序不一定是按照這樣的先后順序。分解的小片段成為a、b、c、d等。C1成分包括三種C1q、C1r、C1s。片段組合用C4b2b，酶原用“*”表示，有活性后上劃線。一、補(bǔ)

3、體系統(tǒng)的命名共九種成分，按照先后順序C1-C9，但反應(yīng)二 、補(bǔ)體的組成及理化特性補(bǔ)體系統(tǒng)由三部分組成：補(bǔ)體的固有成分：參與經(jīng)典激活途徑的成分（C1、C4、C2）；甘露聚糖結(jié)合凝集素激活途徑的MBL（絲氨酸蛋白酶）；參與旁路激活途徑的成分（P、D、B因子）；共同：C3、C5C9。參與調(diào)節(jié)的成分（C1抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白等）補(bǔ)體受體：CR15、C3aR、C2aR、C4aR二 、補(bǔ)體的組成及理化特性補(bǔ)體系統(tǒng)由三部分組成：理化性質(zhì)補(bǔ)體蛋白對熱不穩(wěn)定，容易失活（56，10min）理化性質(zhì)補(bǔ)體蛋白對熱不穩(wěn)定，容易失活（56，10min）第二節(jié) 補(bǔ)體活化在生理情況下，大多數(shù)血清補(bǔ)體成分以酶前

4、體的形式存在。補(bǔ)體的激活過程是一系列擴(kuò)大的連鎖反應(yīng)。根據(jù)激活前期階段差異分為三個途徑： 經(jīng)典途徑 MBL途徑 旁路途徑第二節(jié) 補(bǔ)體活化在生理情況下，大多數(shù)血清補(bǔ)體成分以酶前體的活化的前期階段活化的后期階段經(jīng)典途徑Classical pathway凝集素（MBL）途徑Lectin pathway替換（旁路）途徑Alternative pathway補(bǔ)體的溶膜途徑形成溶膜復(fù)合體補(bǔ)體活化途徑過程活化的前期階段活化的后期階段經(jīng)典途徑凝集素（MBL）途徑替換一、補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑激活物及激活條件 免疫復(fù)合物（抗原-抗體）是經(jīng)典激活途徑的主要激活物質(zhì)。 C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG1-3的CH2區(qū)結(jié)合

5、才能活化； 每一個C1分子必須同時與兩個以上Ig的Fc段（固定相）結(jié)合才能被激活；游離或可溶性抗體不能激活補(bǔ)體一、補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑激活物及激活條件 IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化Fab段Fc段C1q 結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前 CH1 CH2暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合抗原之后IgM CH3區(qū)，IgG CH2區(qū)IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化Fab段Fc段C1q 結(jié)合位C1q和C1rC1s結(jié)構(gòu)C1的結(jié)構(gòu)C1q和C1rC1s結(jié)構(gòu)C1的結(jié)構(gòu)免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件C1MAgAbC1qMAgAbC1r*C1rSerine esteraseC1s*C1s

6、Serine proteaseCa2+C4C4bMg2+C4aC2C4b2b C3 convertaseMg2+C2aC3C3aC4b2b3b C5 convertaseC5C5aC5bC6C7C8C9C5b6789Membrane attack complexesComplement activate classical pathwayC1MAgAbC1qMAgAbC1r*C1rSerine e免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件補(bǔ)體攻膜單位 細(xì)胞膜表面的C3b5b與C6、C7、C8依次結(jié)合形成C5b678復(fù)和物。該復(fù)和物誘發(fā)C9在細(xì)胞膜表面共聚，形成膜表面的通道結(jié)構(gòu)MACs，造

7、成胞膜的穿孔損傷。補(bǔ)體攻膜單位 補(bǔ)體膜攻擊單位結(jié)構(gòu) MACs 造成的細(xì)胞膜損傷 C7C6C8 C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs補(bǔ)體膜攻擊單位結(jié)構(gòu) MACs 造1. Recognize phaseAg-Ab complex C1q C1r C1s1. Recognize phaseAg-Ab comple2. Activated phase C3 convertase and C5 convertase Formation2. Activated phase免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件二、補(bǔ)體活化的MBL途徑MBL病原體甘露糖(殘基)結(jié)合蛋白（相當(dāng)于C1q）絲氨酸蛋白酶（

8、相當(dāng)于C1s）C4C2MASPC4a + C4bC2a + C2b+C4b2b（C3轉(zhuǎn)化酶）MBL : mannose-binding lectin (protein)甘露糖(殘基)二、補(bǔ)體活化的MBL途徑MBL病原體甘露糖(殘基)結(jié)合蛋白絲 甘露糖苷MBPC4C4a + C4bC2C2a + C2bC4b2bC3 convertase+ MASPMASPMBP 甘露糖苷MBP PathwayMASP：MBP-associated serine protease 甘露糖苷MBPC4C4a + C4bC2C2a + C2bMBL PathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2aC2aC2bC

9、4b2a is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertaseMASPMASP2MBL PathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2a三、旁路途徑激活物質(zhì) 細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等旁路途徑可以識別自己與非己旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制三、旁路途徑激活物質(zhì) 細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集PPC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3bC3aC3aBbBbBbC3aC3-activationt免疫學(xué)第

10、4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件Factor BLPSC3bFactor DC3bBbBaC3 Convertase FormationFactor LPSC3bFactor DC3bBbBaC3C3 CleavageLPSC3bBbC3aC3 convertaseC3C3bC3 CleavageLPSC3bBbC3aC3 conve(Alternative pathway)LPSC3bBbC3 convertaseC3bC5C5bC5aC3C5 Convertase Formation(Alternative pathway)LPSC3bBbC BD 因子 C3 spontaneou

11、s cleavage C3 C3a C3bD 因子 BD 因子 C3 spontaneous cleavag C3bBb FormationSurface B C3b D因子 C3b B C3b Bb B C3b C3bBb FormationSurface COMPLEMENT PATHWAYSCLASSICAL MBP/Lectin ALTERNATIVEC3a C3 C3bC5a C5 C5b + C6-C9TERMINALCOMPLEMENT PATHWAYSCLASSICAL 免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件三種途徑的比較 經(jīng)典途徑 MBP途徑 旁路途徑參與的 C1C9 C2C9 C3,C5

12、C9,B因子,補(bǔ)體部分 D因子, P因子 所需離子 Ca2+, Mg2+ Ca2+ , Mg2+ Mg2+C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C4b2a PC3bBb作用 參與特異性體液免疫的應(yīng)答階段 參與非特異性免疫感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫在感染早期發(fā)揮作用激活物質(zhì) Ag-Ab復(fù)合物 MBP,CRP 多糖類物質(zhì)及IgG4,IgA,IgEC5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b激活蛋白酶 C1s MASP D因子三種途徑的比較 經(jīng)典途徑 練習(xí)名詞解釋補(bǔ)體；補(bǔ)體活化途徑；溶膜復(fù)合體；調(diào)理作用；趨化作用思考題：1 補(bǔ)體系統(tǒng)有幾部分組成？各部分主要包括哪些成分？2 補(bǔ)體有哪幾條活化途徑

13、？用圖表示個途徑。3 比較補(bǔ)體途徑的不同并說明意義？4補(bǔ)體系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)主要有哪些？練習(xí)名詞解釋練習(xí)題什么叫補(bǔ)體？補(bǔ)體激活系統(tǒng)有哪幾條？有什么不同？補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑是怎樣激活？練習(xí)題什么叫補(bǔ)體？補(bǔ)體活化的后期階段溶（攻）膜復(fù)合體的形成（common pathway) 起始：C4a2b3b/C3bBb3b,C5b形成。 裝配：C5b678形成穿膜孔道，C9聚合12-16分子，形成溶膜復(fù)合體。 溶胞：一擊假說。補(bǔ)體活化的后期階段溶（攻）膜復(fù)合體的形成（common pa補(bǔ)體活化3條途徑的比較相似性 C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶；最后形成溶胞復(fù)合體。差異性 p83補(bǔ)體活化3條途徑的比較相似性第三節(jié) 補(bǔ)體

14、活化的調(diào)控及補(bǔ)體的生物學(xué)效應(yīng)一、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)蛋白（1）C1抑制物（C1 inhibitor，C1INH） 可與C1不可逆地結(jié)合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，不再形成C42（C3轉(zhuǎn)化酶），從而阻斷或削減后續(xù)補(bǔ)體的反應(yīng)。（2）C4結(jié)合蛋白（C4 binding protein，C4bp） 能競爭性地抑制C4b與C2b結(jié)合，因此能抑制C42的形成。第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)控及補(bǔ)體的生物學(xué)效應(yīng)一、補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)（3）I因子（又稱C3b滅活因子，C3b inactivator，C3bINA） 能裂解C3b，使其成為無活性的C3bi，因而使C42及C3bBb均失去與C3b結(jié)合成C5轉(zhuǎn)化酶的機(jī)會。

15、（4）H因子（factor H）H因子不僅能促進(jìn)I因子滅活C3b的速度，更能競爭性地抑制B因子與C3b的結(jié)合，還能使C3b從C3bBb中置換出來，加速其滅活。（3）I因子（又稱C3b滅活因子，C3b inactiva（5）S蛋白（S protein） S蛋白能干擾C5b67與細(xì)胞膜結(jié)合。 （5）S蛋白（S protein）二、細(xì)胞膜上的調(diào)節(jié)蛋白1 促衰變因子（Decary-accelerating factor,DAF) c端插入細(xì)胞膜的糖蛋白，通過CR1和H因子一起阻止C2b和Bb形成C4b2b和C3bBb（即經(jīng)典和替代途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶）。2 膜輔助蛋白（membrane cofactor

16、 protein,MCP) 膜蛋白，抑制C3b和C4b的活性。3 同源限制因子（homologous restriction factor, HRF) 在膜上干擾C5b，6，7與C8的結(jié)合。二、細(xì)胞膜上的調(diào)節(jié)蛋白1 促衰變因子（Decary-acce4 溶膜抑制劑（MIRL） 當(dāng)溶膜復(fù)合體形成過程中，與C8或C9結(jié)合阻止C9多聚體形成攻膜復(fù)合體。4 溶膜抑制劑（MIRL）免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件免疫學(xué)第4章補(bǔ)體系統(tǒng)課件三、補(bǔ)體的受體和功能補(bǔ)體成分激活后產(chǎn)生的裂解片段，能與免疫細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)構(gòu)

17、，稱為補(bǔ)體受體（Complement receptor，CR），分為CR1，CR2，CR3和CR4，C5aR。 CR1（CD35） C4b；C3bCR2（CD21） C3d；iC3bCR3（Mac-1） iC3bCR4（CD11c/CD18）iC3bC5aR（CD88） C5a三、補(bǔ)體的受體和功能補(bǔ)體成分激活后產(chǎn)生的裂解片段，能與免疫細(xì)1 補(bǔ)體受體1型（CR1或CD35，C3b受體）多數(shù)分布在紅細(xì)胞膜上，30個SCR，分成4組，每組第二個SCR區(qū)與配體結(jié)合。主要功能：與C3b、C4b結(jié)合，抑制C3轉(zhuǎn)化酶活性，而抑制補(bǔ)體活化。 NH2 CR1 和 CR2COOHCCCCCCCCCCCCCCCCC

18、CCCCCCCCCCCCCCOOHCCCCCCCCCCCCCCCCABCDA BCD C3b C4b C3bC3dEBV NH2CR1CR21 補(bǔ)體受體1型 NH2 CR1 和 CR2COOHC促使抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物結(jié)合在紅細(xì)胞上并被運(yùn)到肝臟內(nèi)或脾臟，擴(kuò)大巨噬細(xì)胞吞噬作用（調(diào)理素的調(diào)理作用）p86。循環(huán)系統(tǒng)的免疫清除劑。（同上途徑）2 補(bǔ)體受體2型（CR2，CD21C3d受體） 結(jié)合C3d，主要分布在B細(xì)胞、樹突細(xì)胞和部分上皮細(xì)胞膜上。有助于記憶細(xì)胞的活化。促使抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物結(jié)合在紅細(xì)胞上并被運(yùn)到肝臟內(nèi)或脾3 補(bǔ)體受體3型（CR3，Mac-1,CD11b和CD18） iC3b的受體

19、。有利于iC3b和C3b沉淀的微生物被吞噬。4 補(bǔ)體受體4型（CR4，CD11c和）能與和結(jié)合，相似。補(bǔ)體受體型和過敏毒素的受體，與過敏有關(guān)，還與血管透性、趨化和炎癥有關(guān)。3 補(bǔ)體受體3型（CR3，Mac-1,CD11b和CD18）名稱別名CD分類配體特異性細(xì)胞分布CR1IA受體C3b受體C4b/C3b受體CD35C3b、iC3bC4b、iC4bC3c紅細(xì)胞，中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞B細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞腎小球上皮細(xì)胞CR2C3b受體EB病毒受體CD21iC3b、C3dgC3d、EB病毒IFN-B細(xì)胞樹突狀細(xì)胞鼻咽部上皮細(xì)胞CR3iC3受體Mac-1抗原CD11b/CD18iC3b，植物凝集素

20、細(xì)菌多糖中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞CR4Gp150/95CD11C/CD18iC3b，C3b，C3dg中性顆粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞，血小板名稱別名CD分類配體特異性細(xì)胞分布CR1IA受體CD35C3四、補(bǔ)體的生物學(xué)功能活化肥大細(xì)胞經(jīng)典途徑旁路途徑 C3 C3b C3a活化巨噬細(xì)胞調(diào)理作用直接殺傷靶細(xì)胞C5a C5C5b-9 補(bǔ) 體 系 統(tǒng) 的 效 應(yīng)MBP途徑MAC四、補(bǔ)體的生物學(xué)功能活化肥大細(xì)胞經(jīng)典途徑旁路途徑 C3 C3補(bǔ)體的溶胞功能 通過抗體作用，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，形成溶膜復(fù)合體。無抗體時經(jīng)過替換途徑和凝集素途徑激活補(bǔ)體，形成溶膜復(fù)合體。如自身抗原形成抗原抗體復(fù)合物，也會形成自身損傷。補(bǔ)體的溶胞功能 通過抗體作用，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，形成溶膜復(fù)2 補(bǔ)體活化與炎癥應(yīng)答補(bǔ)體激活發(fā)生溶胞同時也參與炎癥反應(yīng)。P87表 過敏毒素與炎癥應(yīng)答 C3a、C4a、C5a都是過敏毒素，引起平滑肌產(chǎn)生致痙攣性。C5a活性最強(qiáng)。 趨化性 C5a、C3a、C5b67都有趨化作用，招募巨噬細(xì)胞引起炎癥和自身損傷。趨化因子濃度呈一定的梯度。2 補(bǔ)體