以循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)建議臨床實踐培訓(xùn)課件

1、Roberts WC. Am J Cardiol, 1996, 78: 377-378. 這是一類神奇的藥物，他汀對動脈粥樣硬化的療效，如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病病人，要充分使用他??！ 美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts WCRoberts WC. Am J Cardiol, 199動脈粥樣硬化伴隨一生的風(fēng)險泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合性病變/破裂內(nèi)皮功能失調(diào)10歲開始30歲開始40歲開始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和膠原血栓出血Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.動脈粥樣硬化伴隨一生的風(fēng)險泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥

2、樣硬化纖Yu-lu Zhao et al J Hong Kong College of Cardiol 2000,8: 77Collaboration group.Chinese J Pathology 1983, 12(2):81尸檢研究提示：動脈粥樣硬化貫穿一生(Age)(%)5874879095100102137435040020406080100 40-50-60-70-80-90-動脈粥樣硬化狹窄中國人冠脈粥樣硬化發(fā)生率（1983年）(%)015304534%27%主動脈冠狀動脈15-39歲中國人冠脈和主動脈III型動脈粥樣硬化發(fā)生率（2000年）Yu-lu Zhao et al J

3、 Hong Kong 動脈粥樣硬化累及全身血管床冠狀動脈疾病腦血管疾病外周動脈疾病3.8%11.9%3.3%24.7%19.2%7.4%29.9%3.8%11.8%3.3%CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339動脈粥樣硬化累及全身血管床冠狀動脈疾病腦血管疾病外周動脈疾病有缺血性事件史的患者：事件再發(fā)風(fēng)險更高比普通人群的風(fēng)險升高心肌梗死卒中23倍(包括心絞痛和猝死*)19倍257倍 (包括死亡)334倍 (包括 TIA)14倍 (僅包括致死性MI和其它CHD死亡)423倍 (包括 TIA)2* 猝死的定義是記錄到的1小時內(nèi)的死亡，

4、死因是冠心病(CHD); 僅包括致死性MI及其它CHD死亡; 不包括非致死性MI1. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863.3. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381386.缺血性卒中心肌梗死周圍動脈疾病有缺血性事件史的患者：事件再發(fā)風(fēng)險更高比普通人群的風(fēng)險

5、升高心他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定12年堅持探索的循證歷程針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進(jìn)一步

6、獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定12年堅持探他汀，各種指南均強(qiáng)烈推薦的抗動脈粥樣硬化藥物NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines

7、for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中國成人血脂異常防治指南（2006）他汀，各種指南均強(qiáng)烈推薦的抗動脈粥樣硬化藥物NCEP A

8、TP他汀，顯著降低各種心血管事件他汀，顯著降低各種心血管事件他汀用于一級預(yù)防，顯著降低事件研究 他汀劑量 (vs 安慰劑)平均隨訪時間主要終點事件降低 (%)WOSCOPS (1995)普伐他汀40 mg4.9 年31AFCAPS/TexCAPS (1998)洛伐他汀 20-40 mg5.2 年37PROSPER* (2002)普伐他汀 40 mg3.2 年15 (NS) HPS* (2002)辛伐他汀40 mg5.0 年27ASCOT-LLA (2003)阿托伐他汀 10 mg3.3 年36CARDS (2004)阿托伐他汀 10 mg3.9 年37Shepherd J et al. N E

9、ngl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;360:7-22; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.*Subgroup with no prior cor

10、onary heart disease (CHD). Terminated early because prespecified early stopping rule for efficacy had been met. RRR=relative risk reduction; 1 EP=primary end point; NS=not significant. Primary end points: WOSCOPS=combination of nonfatal MI, or death from CHD as a first event; AFCAPS/TexCAPS= first a

11、cute major event defined as fatal or nonfatal MI, unstable angina, or sudden cardiac death; PROSPER=composite of coronary death, nonfatal MI, and fatal or nonfatal stroke; HPS=mortality and fatal or nonfatal vascular events; ALLHAT=all-cause mortality; ASCOT=nonfatal MI and fatal CHD; CARDS=time to

12、first occurrence of acute coronary heart disease events, coronary revascularization, or stroke. 他汀用于一級預(yù)防，顯著降低事件研究 他汀劑量 他汀用于二級預(yù)防，顯著降低事件研究 他汀劑量 (vs 安慰劑*)平均隨訪時間主要終點事件降低 (%)4S (1994)辛伐他汀 20-40 mg5.4 年30CARE (1998)普伐他汀 40 mg5.0 年32LIPID (1998)普伐他汀 40 mg6.1 年24HPS (2002)辛伐他汀 40 mg5.0 年24GREACE (2002)阿托伐他汀

13、 10-80 mg vs 常規(guī)治療3.0 年51ALLIANCE (2004)阿托伐他汀 10-80 mg vs 常規(guī)治療51.5 月17TNT(2005)阿托伐他汀80mg vs 10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mg vs辛伐他汀20-40mg 4.8年11Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1

14、998;339:1349-1357; HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.*In all trials apart from GREACE and ALLIANCE. Subgroup with prior CHD. Primary end points: 4S=total mortality; CARE=5-year ev

15、ent rates of major coronary events (coronary death, nonfatal MI, angioplasty, or bypass surgery) and stroke; LIPID=CHD mortality; HPS=mortality and fatal and nonfatal vascular events; GREACE=death, nonfatal MI, unstable angina, congestive heart failure, revascularization, and stroke; ALLIANCE=time t

16、o first cardiac event. 他汀用于二級預(yù)防，顯著降低事件研究 他汀劑量 (vs 安慰劑他汀顯著降低ACS患者的事件研究 他汀劑量平均隨訪時間主要終點事件降低(%)MIRACL* (2001)阿托伐他汀 80 mg vs 安慰劑16 周16PROVE IT (2004)普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg2 年16A to Z (2004)安慰劑 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg721 日11 (NS)Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al.

17、N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. *Statin dose vs placebo. Primary end points: MIRACL=death, nonfatal acute MI, cardiac arrest with resuscitation, or recurrent symptomatic myocardial ischemia with objective evidence and requiring emergency rehospitalizatio

18、n; PROVE IT=time from randomization to first occurrence of: death from any cause, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, revascularization with either percutaneous coronary intervention or coronary-artery bypass grafting, and stroke; A to Z=composite of CV death, nonfatal MI, re

19、admission for ACS, and stroke.他汀顯著降低ACS患者的事件研究 他汀劑量平均隨訪主要終點事他汀中，阿托伐他?。⑵胀祝┪ㄒ环e累多項證據(jù)顯示：使不同危險人群獲益ModerateHighHighestASCOT-LLACARDSTNTREVERSALMIRACLPROVE ITSPARCLIDEAL美國FDA基于TNT和IDEAL研究結(jié)果新近批準(zhǔn)了立普妥針對心臟病患者的5種新適應(yīng)征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性腦卒中； 某些類型心臟手術(shù)； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一個被FDA批準(zhǔn)可用于此病的降膽固醇藥物）心絞痛他汀中，阿托伐他?。⑵胀祝┪ㄒ环e累多項證據(jù)顯示

20、：使不同危險阿托伐他?。⑵胀祝╋@著降低各類人群的心血管事件在各種人群的臨床終點研究一致證實：16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級預(yù)防研究一級預(yù)防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療安慰劑安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐

21、他汀劑量對照組研究時間P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事件80mg安慰劑4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J

22、Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 阿托伐他?。⑵胀祝╋@著降低各類人群的心血管事件在各種人群的阿托伐他汀（立普妥）積累的多項循證醫(yī)學(xué)證據(jù)深刻影響了各指南的修訂2004年，NCEP ATPIII(2

23、001) NCEP ATP3.5(2004)ASCOT的影響：10年冠心病風(fēng)險10-20可選LDL-C100mg/dL(原目標(biāo)130mg/dl)PROVE IT： ACS等極高危患者可選LDL-C70mg/dL(原目標(biāo)100mg/dl)2006年，AHA/ACC冠心病二級預(yù)防的更新版指南TNT，IDEAL：冠心病患者LDL-C 目標(biāo) 100mg/dl (2.6mmol/L)，進(jìn)一步降低至 70mg/dl ( 1.8mmol/L)是合理的阿托伐他?。⑵胀祝┓e累的多項循證醫(yī)學(xué)證據(jù)深刻影響了各指南的阿托伐他?。⑵胀祝?，用最多的研究影響了指南修訂他汀已完成CV終點研究影響指南更新的研究數(shù)目，包括N

24、CEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005)阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀依折麥布/辛伐他汀105410000CV終點研究數(shù)據(jù)影響了最近的調(diào)脂治療指南1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation.

25、 阿托伐他?。⑵胀祝∫淹瓿蒀V終點研究影響指南更新的研CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥

26、物臨床研究：超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名阿托伐他汀(立普妥）循證證據(jù)：貫穿動脈粥樣硬化全程CURVES降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLI他汀，直接延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展他汀，直接延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展REVERSAL：斑塊容積變化2.7*普伐他汀斑塊進(jìn)展-0.4阿托伐他汀斑塊容積變化 (%)-10123P=0.02*Progression vs baseline (P=0.001); No change vs baseline (P=0.98)Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JA

27、MA. 2004;291:1071-1080.斑塊逆轉(zhuǎn)REVERSAL：斑塊容積變化2.7*普伐他汀斑塊進(jìn)展-0.阿托伐他?。⑵胀祝┰诙囗楆栃运幬飳φ昭芯匡@示能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐他汀對照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰劑IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/

28、d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退* 阿托伐他汀是唯一進(jìn)行了“頭對頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-

29、2060; 5. 2007ACC會議摘要阿托伐他?。⑵胀祝┰诙囗楆栃运幬飳φ昭芯匡@示能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊從降膽固醇藥物到抗動脈粥樣硬化藥物他汀類藥物機(jī)制探源循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展使對他汀的認(rèn)識不斷深入:從降膽固醇藥物到抗動脈粥樣硬化藥物他汀類藥物機(jī)制探源降LDL-C：他汀抗動脈粥樣硬化的重要機(jī)制一級預(yù)防0LDL-C (mg/dL)CHD events (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐

30、他汀普伐他汀安慰劑洛伐他汀Adapted from OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.降LDL-C：他汀抗動脈粥樣硬化的重要機(jī)制一級預(yù)防0LDL-LDL-C (mg/dL)507090110130150170190210CHD events (%)51015202530y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P

31、70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L隨訪時間 (年)LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/LAdapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific

32、 Sessions; 2004.PROVE IT: 相同LDL-C水平，CRP越低再發(fā)事件除降低LDL-C外，他汀通過多種機(jī)制抗動脈粥樣硬化降脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.除降低LDL-C外，他汀通過多種機(jī)制抗動脈粥樣硬化降脂+改Peter Libby et al. Am J Cardiol.2006;98suppl:26P-33P Indeed, a growing number of studies suggest that the clinical benefits of st

33、atins may exceed their effects on circulating lipid levels and may extend to direct alterations of the composition and biology of the plaque 大量研究證實，他汀的臨床獲益已超越了單純降脂本身，它還能直接作用于斑塊，改變其成分和生物學(xué)特性 Peter LibbyPeter Libby et al. Am J Cardio2007ACC最新進(jìn)展剖析阿托伐他汀的循證之路，再添新篇：其它研究的思考： METEOR研究的專家述評 Torcetrapib試驗：如何客觀

34、看待升高HDL-C？2007ACC最新進(jìn)展剖析阿托伐他汀的循證之路，再添新篇：阿托伐他汀(立普妥）的循證證據(jù)，進(jìn)一步增加新篇AHA/ACC 2007年會主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些類型的心臟手術(shù)，胸痛冠脈事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇冠脈事件2主要心血管事件1卒中終點事件阿托伐他汀80mg vs. 安慰劑阿托伐他汀10mg vs. 安慰劑治療藥物無心臟病史研究期間卒中或TIA復(fù)發(fā)2型糖尿病代謝綜合征研究人群SPARCL再發(fā)卒中/TIA亞組（n=850）CARDS代謝綜合征亞組（n=2200）61%41%53%阿托伐他汀(立普妥）的循證證據(jù)，進(jìn)一步增加新篇A

35、HA/ACCAHA/ACC 2007年會 “給人們留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危險降低的幅度，使那些心血管事件高?；颊呷旱淖渲酗L(fēng)險顯著降低了61?！盋ARDS主要研究者、倫敦大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)John Betteridge教授 “這是首次顯示他汀類藥物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脈獲益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在這些高?；颊呷褐械墨@益程度?！钡湼绫竟髮W(xué)血管外科主任Henrik Sillesen教授CARDS亞組分析評論：SPARCL亞組分析評論：AHA/ACC 2007年會 “給人們留下深刻印象ARMYDA-ACS結(jié)果公布： ARMYDA的系列研究阿托伐他汀在介入治

36、療中的作用再次被證實患者人群干預(yù)措施主要終點結(jié)果P值A(chǔ)RMYDA-11穩(wěn)定型心絞痛（n=153）PCI術(shù)前7天開始阿托伐40mg/d vs. 安慰劑心肌梗死（定義為CK-MB超過正常上限2倍）5% vs. 18%0.025ARMYDA-32擇期體外循環(huán)下心臟手術(shù)（n=200）術(shù)前7天開始阿托伐40mg/d vs. 安慰劑術(shù)后發(fā)生房顫61%（RR）0.017ARMYDA-ACS3ACS（n=171）PCI術(shù)前12-24小時阿托伐80/40mg/d vs. 安慰劑，術(shù)后均阿托伐40mg/d術(shù)后1個月主要心血管不良事件88%（RR）0.004Pasceri V, et al. Circulation

37、. 2004;110:674-678.Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461.Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.新近研究顯示，ACS患者中有近一半伴輕、中度腎功能不全，阿托伐他汀在這部分患者中無需調(diào)整劑量。ARMYDA-ACS結(jié)果公布： ARMYDA的系列研究患者人0.030.020.010- 0.01- 0.02- 0.03- 0.04061218240.04METEOR：瑞舒伐他汀40mg可以延緩CIMT進(jìn)展，但是未能逆轉(zhuǎn)瑞舒伐他汀40mg vs. 安慰劑監(jiān)測指標(biāo)：CIMT

38、，隨訪2年John R. Crouse III, et al. JAMA. 2007;297:1344-1353安慰劑瑞舒伐他汀隨訪時間（月）最大CIMT變化（mm）0.030.020.010- 0.01- 0.02- 0.0METEOR評論：瑞舒伐他汀對終點事件的影響尚需大規(guī)模臨床終點研究來評價；METEOR研究隨訪2年，出現(xiàn)6例缺血性事件，全部發(fā)生在瑞舒伐他汀治療組，值得思索；METEOR中顯示，長時間使用瑞舒伐他汀，HDL比安慰劑組只升高8；Dr. Lauer：METEOR研究述評替代終點需要結(jié)合臨床硬終點研究，一起指導(dǎo)臨床；替代終點和臨床硬終點研究的證據(jù)，需大量積累；HDL的量？還是質(zhì)？Lauer MS. JAMA. 2007;297:1376-1378METEOR評論：瑞舒伐他汀對終點事件的影響尚需大