慢性腎臟疾病治療思考課件-2

1、慢性腎臟疾病治療的思考1慢性腎臟疾病治療的思考1慢性腎臟疾病發(fā)病情況2慢性腎臟疾病發(fā)病情況2慢性腎臟疾病定義標準1、腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）/= 3個月, 可以有或無GFR下降,可表現(xiàn)為下面任何一條: 腎臟病理學檢查異常 腎臟損傷的指標：包括血、尿成分異?；蛴跋?學檢查異常2、 GFR/= 3個月, 有或無腎臟損傷證據(jù)3慢性腎臟疾病定義標準3慢性腎臟疾病分期階段描述GFRml/min/1.73m2 處理方案CKD危險增加/=90，有危險因素篩查，減少危險因素1腎臟損傷GFR正?；蛟黾?=90診斷治療，減少CVD危險，延緩進展2輕度下降60 - 89評估進展3中度30 - 59治療并發(fā)癥4

2、重15 - 29替代治療準備5腎衰竭15（透析）替代治療K/DOQI推薦計算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=(140 年齡)(0.85女性)/(72 Scr)4慢性腎臟疾病分期階段描述GFRml/min/1.73m2 處55CKDESRD1 million20 million6% of the US population1/206CKDESRD1 million20 million6% o高血壓病糖尿病原發(fā)性腎小球疾病慢性腎臟疾病的發(fā)病概況腎移植腹膜透析血液透析終末期腎病腎小球腎間質(zhì)纖維化蛋白尿間質(zhì)性腎炎心血管疾病高血壓7高血壓病糖尿病原發(fā)性腎小球疾病

3、慢性腎臟疾病的發(fā)病概況腎移植腹慢性腎臟疾病的發(fā)病概況中華腎臟病雜志,2001,4(17):77-781999年全國18714例慢性腎功能衰竭血透患者病因分布8慢性腎臟疾病的發(fā)病概況中華腎臟病雜志,2001,4(17):湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因組成9湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因組成9慢性腎臟疾病原發(fā)病因原發(fā)性腎小球疾病糖尿病腎病原發(fā)性高血壓腎損害梗阻性腎病其他 （如染發(fā)劑腎?。?0慢性腎臟疾病原發(fā)病因原發(fā)性腎小球疾病10各種病因所占CKD的比重11各種病因所占CKD的比重11病因?qū)用娓深A12病因?qū)用娓深A12ESRD緩解痊愈臨床表現(xiàn)病理病因微生物腫瘤糖尿

4、病高血壓高血脂腎結石輕微病變系膜增生膜性腎病毛內(nèi)膜增腎炎新月體硬化性腎炎浮腫蛋白尿血尿血壓增高生化變化未病之病將病之病已病之病上醫(yī)中醫(yī)下醫(yī)CKD干預思考13ESRD緩解痊愈臨床表現(xiàn)病理病因微生物輕微病變浮腫未病之病將遺傳因素環(huán)境因素遺傳性疾病傳染性疾病環(huán)境因素與遺傳因素的關系14遺傳因素環(huán)境因素遺傳性疾病傳染性疾病環(huán)境因素與遺傳因素的關系病因?qū)用娓深A肥胖糖尿病高血壓高血脂15病因?qū)用娓深A肥胖15慢性腎臟疾病的危險因素糖尿病16慢性腎臟疾病的危險因素糖尿病16腎結石多飲水病因?qū)用娓深A梗阻腎17腎多飲水病因?qū)用娓深A梗阻腎17病因?qū)用娓深A染發(fā)劑腎病PAP（對氨基苯酚） PPD（對苯二胺） 正常人腎小

5、管細胞 淺色染發(fā)劑黑色染發(fā)劑無染發(fā)劑18病因?qū)用娓深A染發(fā)劑腎病PAP（對氨基苯酚） PPD（對苯二胺原發(fā)性腎小球疾病病因?qū)用娓深A19原發(fā)性腎小球疾病病因?qū)用娓深A19IgA 腎病 占 4050病因?qū)用娓深A20IgA 腎病 占 4050病因?qū)用娓深A20病因?qū)用娓深AIgA 腎病21病因?qū)用娓深AIgA 腎病21病人扁桃體培養(yǎng)的細菌滅活病人扁桃體淋巴細胞培養(yǎng)輔T下降和JAB增高復制出動物模型沉積于腎臟病因?qū)用娓深AIgA 腎病22病人扁桃體培養(yǎng)的細菌滅活病人扁桃體淋巴細胞培養(yǎng)輔T下降和JAIgA腎病的扁桃體細菌隱藏的場所制造致病IgA的工廠病因?qū)用娓深A23IgA腎病的扁桃體細菌隱藏的場所制造致病IgA的工

6、廠病因?qū)用娌∫驅(qū)用娓深AIgA腎病 病人扁桃體要不要切？什么時候切？什么樣的扁桃體切？24病因?qū)用娓深AIgA腎病扁桃體要不要切？什么時候切？什么樣的扁病理層面干預25病理層面干預25腎臟固有細胞 腎小球系膜細胞，腎小球上皮細胞，腎小球內(nèi)皮細胞，腎間質(zhì)成纖維細胞，腎小管上皮細胞腎臟局部侵潤細胞 巨噬細胞，血小板，多形核白細胞和淋巴細胞等 在慢性進展中這些細胞不僅可以直接合成細胞外基質(zhì)，而且可以產(chǎn)生蛋白酶調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的代謝 腎臟固有細胞及腎臟局部侵潤細胞的生物學行為變化病理層面干預26腎臟固有細胞 腎小球系膜細胞，腎小球上皮細胞，腎小球內(nèi)2727病理層面干預免疫損傷局部血流動力學損傷網(wǎng)絡信息處理中

7、心 腎臟結構重朔RASMMP/TIMPPA/PAI28病理層面干預免疫損傷局部血流動力學損傷網(wǎng)絡信息處理中心 腎臟免疫因素和非免疫因素對腎小球的影響免疫因素非免疫因素時間推移病理層面干預29免疫因素和非免疫因素對腎小球的影響免疫因素非免疫因素時間推移糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑ACEI&ARB腎炎治療史上三個里程碑病理層面干預30糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑ACEI&ARB腎炎治療史上三個里程碑病History of Immunosuppressant Development1910s CTX (nitrogen mustards)1949 Hench - Corticosteroids (Nobel Pri

8、ze)1952Elion 6-MP (Nobel Prize), AZA1972Hoffmeister - MTX1983 Calne -CSA1993 Starzl - FK5061995 Solinger - Mycophenolate mofetil 1998 Bartlett Leflunomide1998Biological Agents1999 Morris - Rapamycin31History of Immunosuppressant D The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950for their discoveries r

9、elating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effectsPhilip Showalter Hench Mayo Clinic Rochester, MN, USA 32 The purine path to chemotherapyNobel Lecture December 8, 1988Gertrude B. Elion33The purine path to chemotherapCSA是一個劃時代的免疫抑制劑，1983年上市，與其后的FK506 作用機制相似。FK506，1

10、984年誕生在日本Fujisawa公司 ，是一種真菌的代謝物,屬大環(huán)內(nèi)酯類，與Rapamycin結構相似，分子量比較大，為804道爾頓（dalton）。 1993年被批準在日本上市，1994年被批準在美國上市，2個月后在歐洲上市。CSA和FK506通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性發(fā)揮作用。免疫抑制劑34CSA是一個劃時代的免疫抑制劑，1983年上市，與其后的FK 驍悉（Mycophenolate mofetil）是一種合成的霉酚酸類似物，霉酚酸是幾種青霉屬真菌的代謝物 ，霉酚酸的免疫抑制特性早在一個世紀之前就已經(jīng)為人所知，但是，Mitsui 及 Suzuki于1969年對此作了進一步研究。霉酚酸的生物

11、利用度很低，因此在這個化合物基礎上增加了一個mofetil基團。 1995年被批準在美國上市。免疫抑制劑35 驍悉（Mycophenolate mofetil）是Rapamycin是1970s中期由Ayerst Pharmaceuticals公司 發(fā)現(xiàn)的，它是由Easter Island的一種細菌的代謝物，這個島的土著人被稱為Rapa Nui，所以這種藥物被稱為rapamycin。由于FK506和rapamycin結構相似，所以在美國Stanford大學和英國的劍橋大學分別對這兩種藥物進行研究，研究結果也幾乎同時發(fā)表。 Rapamycin 是一種細胞活化晚期階段的抑制劑。免疫抑制劑36Rapa

12、mycin是1970s中期由Ayerst Pharm37373838免疫抑制劑第一代GC，CTX，AZA第二代CsA第三代MMF， FK506， Sirolimus第四代OKT3，Anti-IL2-R， FTY720 ，Anti-CD40，Anti-CD40L，Leflunomide，Anti-CD80/CD86，39免疫抑制劑第一代GC，CTX，AZA第二代CsA第三代MMFCD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2 ROtherT cellB cellTarget of rapmycin (TOR)IL-15, IL-

13、7, IL-9 et al.Cyclin/CDKMG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCanti-CD40LFK506, CsAGCIBSirolimusT cellGC-RNF-BMMFanti-IL-2R舒萊、賽尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫細胞活化過程FTY720誘導歸巢40CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCal治療困惑大劑量、長療程糖皮質(zhì)激素的副作用激素依賴、激素抵抗、頻繁復發(fā)細胞毒類的副作用及療效不佳嘌呤抑制劑起效的相對緩慢41治療困惑大劑量、長療程糖皮質(zhì)激素的副作用41鈣調(diào)免疫抑制劑-可能成為難治性腎病綜合

14、征的理想藥物 他克莫司：僅有小樣本及該例報道 環(huán)孢霉素A：已有大量循證醫(yī)學證據(jù) 42鈣調(diào)免疫抑制劑-可能成為難治性腎病綜合征的理想藥物42對T淋巴細胞亞群有特異性抑制作用 輔助性T細胞（Th）和細胞毒性T細胞（Tc）為其主要靶細胞，作用于淋巴細胞激活的早期階段 抑制T淋巴細胞合成和釋放白介素-2（IL-2） 抑制IL-2受體（ IL-2R）的合成 非免疫抑制作用 恢復基底膜的電荷屏障 恢復基底膜的機械屏障新山地明 治療腎病綜合征的最新作用機制43對T淋巴細胞亞群有特異性抑制作用新山地明 治療腎病綜合征的 CsA應用于難治性腎病綜合征國內(nèi)專家共識包括：MCD FSGS MN MsPGN(IgAN

15、)激素依賴：大部分可取得完全或部分緩解激素抵抗：部分可取得完全或部分緩解可在其他藥物治療無效時使用與潑泥松0.5mg/kg/d合用可顯著提高緩解率44 CsA應用于難治性腎病綜合征國內(nèi)專家共識包括：激素依賴：大新山地明 使用指導原則起始劑量 成人起始劑量為5mg/kg/d，兒童起始劑量為6mg/kg/d 激素抵抗型患者建議使用新山地明 和低劑量口服皮質(zhì)激素 MGN患者至少需要3個月以上的療程 對于腎功能異常的患者，起始治療劑量為2.5mg/kg/d 維持出現(xiàn)緩解，可以緩慢地降低劑量（每月0.5 mg/kg/d），達到2.53.0 mg/kg/d的維持劑量。如果蛋白尿再次出現(xiàn)，恢復原有劑量停止治

16、療在使用12年后，可以逐漸降低劑量至停藥，（每月0.5 mg/kg/d）45新山地明 使用指導原則 成人起始劑量為5mg/kg/d，兒新山地明 使用指導原則監(jiān)測 如果使用正確的新山地明劑量，并且在治療期間對腎功能進行監(jiān)測，可保護腎功能 如果在至少兩次監(jiān)測中，血肌酐超過30%基線，可以將劑量降低2550%腎活檢對于激素依賴型MCD患者且新山地明 使用超過1年考慮做活檢46新山地明 使用指導原則46局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs腎小球血流動力學紊亂病理層面干預信號通路，細胞因子網(wǎng)絡47局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs腎小球血流動力學紊RAS系統(tǒng)與KKS的聯(lián)系激肽原血管緊張素原

17、（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽釋放酶腎素ACEACE緩激肽（BK）肽鏈內(nèi)切酶無活性肽BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體AT17受體無活性肽血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒張抗增殖48RAS系統(tǒng)與KKS的聯(lián)系激肽原血管緊張素原（112）AngACEI和ARB在RAS系統(tǒng)與KKS的地位激肽原血管緊張素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽釋放酶腎素ACEACE緩激肽（BK）肽鏈內(nèi)切酶無活性肽BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素AT1受體AT2受體AT

18、3受體AT4受體AT17受體無活性肽血管收縮基質(zhì)增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒張抗增殖ACEIARB49ACEI和ARB在RAS系統(tǒng)與KKS的地位激肽原血管緊張素原糖尿病糖代謝異常 糖基化終末產(chǎn)物（AGE） 數(shù)天 葡萄糖 + 氨基酸R Schiff 緘 數(shù)周、數(shù)月 Schiff 緘 amadri 產(chǎn)物 AGE （糖-蛋白復合物） 影響AGE生成的因素：高糖、時間、蛋白半衰期（膠原）病理層面干預50糖尿病糖代謝異常 糖基化終末產(chǎn)物（AGE）病理層面ATII 對腎小球硬化的作用 生長因子(TGF-beta) Ang II 直接作用 基質(zhì) PAI-1 t-PA 纖維蛋

19、白溶解 u-PA Fogo,et al. AJKD 2001病理層面干預51ATII 對腎小球硬化的作用Fogo,et al. AJKDPAI-1的作用 tPA uPA 纖溶酶原 纖溶酶 PAI-1 PAI-2 纖維蛋白 纖維蛋白 降解產(chǎn)物 Alpha2-AP病理層面干預52PAI-1的作用 腎臟初始損傷 （炎癥免疫、高血壓、高糖，等） 炎癥細胞 腎臟固有細胞 血液動力學改變 炎癥介質(zhì) 細胞因子生長因子 RAS 纖溶系統(tǒng)，AGEs 補體 ，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 細胞張力改變 ECM 合成 降解 腎臟結構重塑 腎小球血液動力學改變（三高） 腎臟硬

20、化慢性腎臟疾病的病理機制病理層面干預53 腎臟初始損傷 （炎癥免疫54545555565657575858臨床層面干預59臨床層面干預59臨床層面干預控制蛋白尿控制血壓 130/80mmHg 300mg/24hr60臨床層面干預控制蛋白尿控制血壓 130/80mmHg 3 高血壓的定義是年輕和老年成人中，連續(xù)測量血壓值140/90 18歲及以上成人的血壓分類分類收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)理想血壓120和80正常血壓130和85正常高值130-139或85-89高血壓*1期140-159或90-992期160-179或100-1093期180或110*在初次篩選后兩次或兩次以上隨訪時測

21、量的兩次或兩次以上血壓值的均數(shù)。高血壓慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預61 高血壓的定義是年輕和老年成人中，連續(xù)測量血壓值14血壓、蛋白尿與GFR下降速率的關系（MDRD研究）蛋白尿13g/d MAP 98（135/80）mmHg有協(xié)同腎保護作用蛋白尿 3g/d MAP 92（125/75）mmHg有協(xié)同腎保護作用高血壓慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預62血壓、蛋白尿與GFR下降速率的關系（MDRD研究）高血壓慢性Effect of Proteinuria on Loss of GFR24-H Proteinuria （g）GFR Decline （mL/min/y） 1 31-3 63-

22、7 10 7 17As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.慢性腎臟疾病的危險因素蛋白尿臨床層面干預63Effect of Proteinuria on Loss 蛋白尿慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預64蛋白尿慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預64慢性腎臟疾病的病理機制臨床層面干預65慢性腎臟疾病的病理機制臨床層面干預656666蛋白質(zhì)分解代謝的產(chǎn)物A. 含氮 尿素/氨 尿酸 胍 芳香&脂肪族的胺 多肽 中分子B. 有機酸 草酸鹽 其他C. 無機離子 磷酸鹽 硫酸鹽 氫離子67蛋白質(zhì)分解

23、代謝的產(chǎn)物A. 含氮B. 有機酸67飲食蛋白質(zhì)人體蛋白儲存必需和非必需氨基酸尿素尿廢棄產(chǎn)物和離子Dictary protein usage.ppt蛋白質(zhì)飲食代謝示意圖68飲食蛋白質(zhì)人體必需和尿素尿廢棄產(chǎn)物Dictary prote高蛋白飲食對腎臟的損害高蛋白飲食尿排泄經(jīng)腎小球慮過小管重吸收分泌 肽類 氨基酸氨基酸池代謝產(chǎn)物門靜脈入肝 血循環(huán)腸道排泄機體利用代謝廢物臨床層面干預69高蛋白飲食對腎臟的損害高蛋白飲食尿排泄經(jīng)腎小球慮過肽類 氨慢性腎臟疾病患者特別的飲食需要患者蛋白需要注釋正常成人或那些沒有并發(fā)癥的CKD有癥狀的CKD患者，那些有并發(fā)癥的建議每天膳食許可量：0.8g蛋白質(zhì)/kg/天最少：0.6g蛋白質(zhì)/kg/天或0.3g/kg/天酮酸需要30-35Kcal/kg/天確保有效利用飲食中的蛋白質(zhì)存在特殊問題需調(diào)整（糖尿病，高磷血癥）肌肉組織減少的CKD患者 0.8g蛋白質(zhì)/kg/天有蛋白尿的CKD患者0.8 g 蛋白質(zhì)/kg/天加上1g蛋白質(zhì)每克蛋白尿（可能需要更