乙肝感染孕婦管理和抗病毒治療策略課件

1、慢性HBV感染孕婦管理和抗病毒治療策略 1慢性HBV感染孕婦管理和抗病毒治療策略 中國HBV感染現(xiàn)狀Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47目前我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%中國是乙型肝炎的中高度流行區(qū)其中，5歲以下兒童HBsAg攜帶率仍有0.96%2 中國HBV感染現(xiàn)狀L宮內(nèi)感染胎兒在分娩前在母親的子宮內(nèi)即被HBV所感染產(chǎn)時感染 母親生產(chǎn)過程中，嬰兒接觸HBV陽性母親的血 液或體液而被感染產(chǎn)后感染 出生后母兒日常生活密切接觸中的傳播血液傳播 輸

2、血、血制品、微量血液母嬰傳播 HBV由母親傳播給其嬰兒性接觸傳播 乙肝是性接觸疾?。⊿TD）駱抗先. 乙型肝炎：基礎和臨床 乙型肝炎病毒（HBV）傳播方式3 宮內(nèi)感染胎兒在分娩前在母親的子宮內(nèi)即被HBV所感染產(chǎn)時感染 乙肝疫苗+HBIG 聯(lián)合免疫能完全阻斷乙肝母嬰傳播嗎？每年乙肝孕婦約115萬例115萬*10%10%-15%12-17萬例新生兒乙肝母嬰傳播其中，5歲以下兒童HBsAg 攜帶率仍有0.96%Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-474 乙肝疫苗+HBIG

3、 聯(lián)合免疫能完全阻斷乙肝母嬰傳播嗎？每年乙乙肝母嬰傳播問題仍然值得關注 影響兩代人、兩個家庭 身體、心理兩個方面的問題 關注生殖健康、關注妊娠期肝病 妊娠肝病、二胎妊娠的風險因素評估 妊娠前、妊娠期、妊娠后管理5 乙肝母嬰傳播問題仍然值得關注 影響兩代人、兩個家庭5 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性6 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理6 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性7 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理7 背景乙型

4、肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很復雜，孕期可誘發(fā)肝炎活動，嬰兒感染HBV常常導致慢性化孕婦篩查和新生兒普遍接受聯(lián)合免疫已大大減少HBV傳播率沒有聯(lián)合免疫，出生于HBeAg陽性母親的嬰兒高達90%將成為慢性HBV感染即使接種HBIG和HBVac，尤其是在高病毒載量和HBeAg陽性的母親，仍然有較高的垂直傳播率8 背景乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很復雜，孕期可誘發(fā)HBV感染育齡期女性患者的管理現(xiàn)狀：目前在我國20歲以上的成年人中慢性HBV感染率仍然較高，在這些人群中有相當一部分是育齡期婦女慢性HBV感染的育齡期女性是HBV垂直傳播的重要傳染來源管理：妊娠前、妊娠中、妊娠后全程管理，個體化

5、處理抗病毒治療的必要性、藥物選擇、母兒獲益與風險評估母嬰阻斷效果評估1.竇曉光.育齡期婦女及孕婦抗乙型肝炎病毒治療策略.中華肝臟病雜志2015年11月第23卷第11期（801-802）。2.陳新月等.重視慢性乙型肝炎病毒感染者妊娠相關的抗病毒治療問題.中華肝臟病雜志2015年11月第23期（803-805）。9 HBV感染育齡期女性患者的管理現(xiàn)狀：1.竇曉光.育齡期婦女及HBV感染孕婦管理的主要內(nèi)容HBV感染婦女的生育咨詢孕婦HBV感染的篩查妊娠風險及HBV母嬰傳播風險評估孕期及產(chǎn)后生化學、病毒學監(jiān)測孕期抗病毒治療的方案制定新生兒聯(lián)合免疫嬰幼兒HBVM和HBV-DNA的動態(tài)監(jiān)測，評價阻斷效果1

6、0 HBV感染孕婦管理的主要內(nèi)容10 評估內(nèi)容： 能否妊娠 HBV感染家族史 發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)的時間 既往有無肝炎活動及程度 既往治療情況 目前肝功能狀態(tài)、HBV-DNA水平 配偶HBV感染狀態(tài) 生育前的咨詢、評估、制定生育計劃11評估內(nèi)容： 生育前的咨詢、評估、制定生育計劃11 乙肝活動期：做到計劃妊娠HBV-MHBV DNA肝病嚴重程度合并其他病毒感染情況評估其對妊娠的承受能力及母嬰傳播的風險基線評估12 乙肝活動期：做到計劃妊娠HBV 生育前的咨詢、評估、制定生育計劃 妊娠風險評估 妊娠的承受能力HBV母嬰傳播風險孕期方案的制定保護肝臟維持妊娠母嬰阻斷13 生育前的咨詢、評估、制定生

7、育計劃 妊娠風險評 嬰兒的動態(tài)管理和隨訪嬰兒HBVm、DNA的動態(tài)解讀及意義HBsAg、HBeAg、HBV DNA、抗-HBs消長嬰兒聯(lián)合免疫治療再干預免疫失敗兒童的長期隨訪抗病毒治療孕婦及嬰兒的登記和隨訪14 嬰兒的動態(tài)管理和隨訪嬰兒HBVm、DNA的 最終的目標嬰 兒避免HBV感染產(chǎn)生保護性抗體安全度過孕期 后續(xù)的治療.母親（孕婦）15 最終的目標嬰 兒避免HBV內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性16 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理16 藥物的安全性、有效性治療時機、療程和耐藥監(jiān)測明確治療目的孕期肝功

8、能穩(wěn)定 抗HBV治療和妊娠阻斷HBV母嬰傳播抗病毒治療考慮因素17 藥物的安全性、有效性治療時機、療程和耐藥監(jiān)測明確治療目抗HBV藥物的妊娠安全級別分類根據(jù)藥物對妊娠婦女的安全程度，美國FDA將藥物分為5類：A級：對照研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風險或可能性極小B級：動物研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風險，但未做人類研究C級：動物實驗研究結(jié)果顯示有胚胎致畸作用，但未做人類對照研究D級：有損害人類胎兒的風險，但使用藥物獲益大于風險X級：有損害人類胎兒的風險，且風險大于獲益核苷（酸）類藥物LdT/TDFLAM/ETV/ADVFDA妊娠安全級別分類B級C級最近美國NIH將LAM也升級為B級藥物。根據(jù)美國抗逆轉(zhuǎn)

9、錄酶藥物妊娠登記處（ARB）最新發(fā)布的在妊娠期單獨或聯(lián)合使用抗HIV和抗HBV藥物對孕婦及嬰兒風險沒有增加，新生兒出生缺陷的發(fā)生與美國監(jiān)測到的總體人群出生缺陷發(fā)生率無明顯差異。18 抗HBV藥物的妊娠安全級別分類根據(jù)藥物對妊娠婦女的安全程度， 治療方案個體化妊娠期乙肝活動抗病毒治療中妊娠免疫耐受期HBV DNA高載量乙肝活動期妊娠19 治療方案個體化妊娠期乙肝活動抗病毒治療中妊 目的指征治療時間療程 降低嬰兒感染HBV風險HBV DNA大于2106IU/mLHBsAg陽性家族史既往小孩感染HBV妊娠24-28周起抗病毒治療(母嬰阻斷）產(chǎn)后停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)觀察隨訪高病毒載量免疫耐受期孕婦

10、20 目的指征治療時間 降低嬰兒感染HBV風險HBV D 目的指征時間 控制肝炎活動 阻斷母嬰傳播 ALT大于兩倍正常值上限 （ ALT輕度升高者可密切觀察） 妊娠二、三期抗病毒治療（B類藥） 妊娠第一期原則上不抗病毒治療（視病情輕重）療程 產(chǎn)后評估療效，產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療 妊娠期慢性乙肝活動 達到抗病毒治療指征者21 目的指征時間 控制肝炎活動 ALT大于兩倍正 目的保肝 控制肝炎活動獲得妊娠短期內(nèi)無妊娠計劃：干擾素核苷（酸）類慢性乙肝患者的妊娠 近期要求妊娠： B類藥物妊娠抗病毒妊娠前檢查生殖功能肝炎活動患者妊娠22 目的保肝 控制肝炎活動獲得妊娠短期內(nèi)無妊娠計劃準備妊娠治療中懷孕評估是否

11、達到停藥指征干擾素其他核苷類藥妊娠B類告知風險繼續(xù)妊娠不建議終止妊娠終止妊娠停藥半年計劃妊娠 換為B類 妊娠監(jiān)測 慢性乙肝患者抗病毒治療過程中妊娠 妊娠監(jiān)測23 準備妊娠治療中懷孕評估是否達到停藥指征干擾素其他核苷類藥妊娠內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性24 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理24 產(chǎn)后管理由感染科或肝病內(nèi)科?？漆t(yī)生評估、隨訪產(chǎn)后評估可停止治療者：停藥后隨訪及監(jiān)測產(chǎn)后評估需繼續(xù)治療者：使用替諾福韋者繼續(xù)使用 使用Ldt 治療者根據(jù)病毒學應答情況調(diào)整方案（路線圖） 評估耐藥發(fā)生可能，可更換為強

12、效低耐藥治療產(chǎn)后監(jiān)測有耐藥者：可參照指南NAs耐藥挽救推薦處理（見下表）妊娠治療藥物種類推薦治療方案Ldt或LAM耐藥加用ADV或換用TDF治療Ldt或LAM耐藥時出現(xiàn)對ADV耐藥ETV+ADV或換用TDF發(fā)生多藥耐藥突變ETV+TDF或ETV+ADV中國慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）25 產(chǎn)后管理由感染科或肝病內(nèi)科專科醫(yī)生評估、隨訪妊娠治療藥物種類內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對嬰幼兒的安全性26 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理26 孕期暴露于抗病毒藥LAM 治療方案TDF 治療方案所有抗病毒治療方案孕早

13、期出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)嬰兒91/308914/606126/4329流行率 (95% CI)2.9%(2.4-3.6%)2.3%(1.3-3.9%) 2.9% (2.4 - 3.5)孕中晚期出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)嬰兒121/46315/336145/5618流行率 (95% CI)2.6%(2.2-3.1%)1.5(0.5-3.4%)2.6% (2.2 - 3.0)*Data collected January 1, 1989 July 31, 2008; APR interim report issued December 2008疾病預防控制中心登記出生缺陷率 = 2.72%Brown R, et

14、al., EASL 2009; Oral presentation #3. APR*中心注冊的不同孕期暴露于 LAM, TDF 和其他抗病毒藥治療方案的出生缺陷率27 孕期暴露于抗病毒藥LAM TDF 所有抗病毒孕早期出生缺陷數(shù)發(fā)表時間：2017年研究目的：評估HBV感染母親孕晚期服用LdT的療效以及藥物暴露對嬰幼兒的長期安全性Han GR, et al. J Viral Hepat 2017; 18國內(nèi)研究結(jié)果分享28發(fā)表時間：2017年Han GR, et al. J Vir研究設計單中心、前瞻性研究性質(zhì)研究方案主要療效終點安全性終點210例HBV感染妊娠女性及其分娩的214例嬰幼兒母親于

15、孕20-32周服用LdT隨訪嬰幼兒1-5年HBV母嬰阻斷率隨訪1-5歲嬰幼兒對乙肝疫苗的應答效果嬰幼兒體格發(fā)育水平(頭圍、體重、身高)住院率先天畸形率智力發(fā)育情況（100例*）*研究中隨機選取100例嬰幼兒進行丹佛發(fā)育篩查測試（DDST）29研究設計單中心、前瞻性研究性質(zhì)研究方案主要療效終點安全性終點研究結(jié)果：基線特征特征值 孕期接受LdT治療的母親(n=210) 年齡, 歲(中位值; 范圍) 27 (19-39) 孕期, 周(中位值; 范圍) 39.3 (32.4-41.3) 孕期并發(fā)癥(n; %) 33 (15.71) 剖腹產(chǎn)(n; %) 108 (51.43) 早產(chǎn)(n; %) 11 (

16、5.24) 嬰幼兒(n=214) 男性(n; %) 106 (49.53) 女性(n; %) 108 (50.47) 出生時體重, g (平均值SD) 3.280.50 出生時身長, cm (平均值SD) 50.311.60 低出生體重兒(n; %) 11 (5.24) 畸形(n) 0新生兒窒息(n; %) 5 (2.34) 30研究結(jié)果：基線特征特征值 孕期接受LdT治療的母親(n=21研究結(jié)果、結(jié)論 結(jié)果： 隨訪至1歲時，全部214名嬰兒HBsAg及HBV DNA均為陰性，母嬰阻斷成功率為100%(214/214) 先天性畸形率為0.934%（2/214），與既往研究沒有明顯差異 5歲齡男

17、性兒童平均頭圍高于中國標準值（可能是源于隨訪至5歲的男性兒童樣本量較小，需大樣本量的進一步研究） 1歲齡嬰兒的平均體重高于標準值，但是隨訪至2-5歲的嬰幼兒體重與標準值無差異 嬰幼兒DDST測試結(jié)果無異常結(jié)論：LdT阻斷HBV母嬰傳播療效確切，對嬰幼兒生長發(fā)育和智力發(fā)育無影響31研究結(jié)果、結(jié)論 結(jié)果： 先天性畸形率為0.934%（2/2抗病毒治療者的母乳喂養(yǎng)問題服藥期間母乳喂養(yǎng)循證醫(yī)學證據(jù)不多個案報道：替諾福韋在母乳中含量遠低于治療量中國2015指南：免疫耐受期患者使用抗病毒治療用于阻斷母嬰傳播，產(chǎn)后可停藥觀察，停藥后可以母乳喂養(yǎng)妊娠前或妊娠中肝炎活動者，產(chǎn)后不宜停藥，按普通患者治療隨訪，服藥期間不建議母乳喂養(yǎng)10/4/202232抗病毒治療者的母乳喂養(yǎng)問題服藥期間母乳喂養(yǎng)循證醫(yī)學證據(jù)不多1小 結(jié)慢性HBV感染者妊娠相關管理需特殊關注妊娠全程化管理：妊娠前、妊娠期、產(chǎn)后個體化管理：適當時機妊娠適當時機、選擇適當藥物抗病毒治療適當時機停藥母乳喂養(yǎng)問題