乙肝感染孕婦管理和抗病毒治療策略課件

1、慢性HBV感染孕婦管理和抗病毒治療策略 1慢性HBV感染孕婦管理和抗病毒治療策略 中國HBV感染現(xiàn)狀Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47目前我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%中國是乙型肝炎的中高度流行區(qū)其中，5歲以下兒童HBsAg攜帶率仍有0.96%2 中國HBV感染現(xiàn)狀L宮內(nèi)感染胎兒在分娩前在母親的子宮內(nèi)即被HBV所感染產(chǎn)時(shí)感染 母親生產(chǎn)過程中，嬰兒接觸HBV陽性母親的血 液或體液而被感染產(chǎn)后感染 出生后母兒日常生活密切接觸中的傳播血液傳播 輸

2、血、血制品、微量血液母嬰傳播 HBV由母親傳播給其嬰兒性接觸傳播 乙肝是性接觸疾?。⊿TD）駱抗先. 乙型肝炎：基礎(chǔ)和臨床 乙型肝炎病毒（HBV）傳播方式3 宮內(nèi)感染胎兒在分娩前在母親的子宮內(nèi)即被HBV所感染產(chǎn)時(shí)感染 乙肝疫苗+HBIG 聯(lián)合免疫能完全阻斷乙肝母嬰傳播嗎？每年乙肝孕婦約115萬例115萬*10%10%-15%12-17萬例新生兒乙肝母嬰傳播其中，5歲以下兒童HBsAg 攜帶率仍有0.96%Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-474 乙肝疫苗+HBIG

3、 聯(lián)合免疫能完全阻斷乙肝母嬰傳播嗎？每年乙乙肝母嬰傳播問題仍然值得關(guān)注 影響兩代人、兩個(gè)家庭 身體、心理兩個(gè)方面的問題 關(guān)注生殖健康、關(guān)注妊娠期肝病 妊娠肝病、二胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估 妊娠前、妊娠期、妊娠后管理5 乙肝母嬰傳播問題仍然值得關(guān)注 影響兩代人、兩個(gè)家庭5 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對(duì)嬰幼兒的安全性6 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理6 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對(duì)嬰幼兒的安全性7 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理7 背景乙型

4、肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很復(fù)雜，孕期可誘發(fā)肝炎活動(dòng)，嬰兒感染HBV常常導(dǎo)致慢性化孕婦篩查和新生兒普遍接受聯(lián)合免疫已大大減少HBV傳播率沒有聯(lián)合免疫，出生于HBeAg陽性母親的嬰兒高達(dá)90%將成為慢性HBV感染即使接種HBIG和HBVac，尤其是在高病毒載量和HBeAg陽性的母親，仍然有較高的垂直傳播率8 背景乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很復(fù)雜，孕期可誘發(fā)HBV感染育齡期女性患者的管理現(xiàn)狀：目前在我國20歲以上的成年人中慢性HBV感染率仍然較高，在這些人群中有相當(dāng)一部分是育齡期婦女慢性HBV感染的育齡期女性是HBV垂直傳播的重要傳染來源管理：妊娠前、妊娠中、妊娠后全程管理，個(gè)體化

5、處理抗病毒治療的必要性、藥物選擇、母兒獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估母嬰阻斷效果評(píng)估1.竇曉光.育齡期婦女及孕婦抗乙型肝炎病毒治療策略.中華肝臟病雜志2015年11月第23卷第11期（801-802）。2.陳新月等.重視慢性乙型肝炎病毒感染者妊娠相關(guān)的抗病毒治療問題.中華肝臟病雜志2015年11月第23期（803-805）。9 HBV感染育齡期女性患者的管理現(xiàn)狀：1.竇曉光.育齡期婦女及HBV感染孕婦管理的主要內(nèi)容HBV感染婦女的生育咨詢?cè)袐DHBV感染的篩查妊娠風(fēng)險(xiǎn)及HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估孕期及產(chǎn)后生化學(xué)、病毒學(xué)監(jiān)測(cè)孕期抗病毒治療的方案制定新生兒聯(lián)合免疫嬰幼兒HBVM和HBV-DNA的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)阻斷效果1

6、0 HBV感染孕婦管理的主要內(nèi)容10 評(píng)估內(nèi)容： 能否妊娠 HBV感染家族史 發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)的時(shí)間 既往有無肝炎活動(dòng)及程度 既往治療情況 目前肝功能狀態(tài)、HBV-DNA水平 配偶HBV感染狀態(tài) 生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃11評(píng)估內(nèi)容： 生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃11 乙肝活動(dòng)期：做到計(jì)劃妊娠HBV-MHBV DNA肝病嚴(yán)重程度合并其他病毒感染情況評(píng)估其對(duì)妊娠的承受能力及母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)基線評(píng)估12 乙肝活動(dòng)期：做到計(jì)劃妊娠HBV 生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃 妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 妊娠的承受能力HBV母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)孕期方案的制定保護(hù)肝臟維持妊娠母嬰阻斷13 生育前的咨詢、評(píng)估、制定生

7、育計(jì)劃 妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 嬰兒的動(dòng)態(tài)管理和隨訪嬰兒HBVm、DNA的動(dòng)態(tài)解讀及意義HBsAg、HBeAg、HBV DNA、抗-HBs消長嬰兒聯(lián)合免疫治療再干預(yù)免疫失敗兒童的長期隨訪抗病毒治療孕婦及嬰兒的登記和隨訪14 嬰兒的動(dòng)態(tài)管理和隨訪嬰兒HBVm、DNA的 最終的目標(biāo)嬰 兒避免HBV感染產(chǎn)生保護(hù)性抗體安全度過孕期 后續(xù)的治療.母親（孕婦）15 最終的目標(biāo)嬰 兒避免HBV內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對(duì)嬰幼兒的安全性16 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理16 藥物的安全性、有效性治療時(shí)機(jī)、療程和耐藥監(jiān)測(cè)明確治療目的孕期肝功

8、能穩(wěn)定 抗HBV治療和妊娠阻斷HBV母嬰傳播抗病毒治療考慮因素17 藥物的安全性、有效性治療時(shí)機(jī)、療程和耐藥監(jiān)測(cè)明確治療目抗HBV藥物的妊娠安全級(jí)別分類根據(jù)藥物對(duì)妊娠婦女的安全程度，美國FDA將藥物分為5類：A級(jí)：對(duì)照研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風(fēng)險(xiǎn)或可能性極小B級(jí)：動(dòng)物研究結(jié)果顯示無損害胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，但未做人類研究C級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示有胚胎致畸作用，但未做人類對(duì)照研究D級(jí)：有損害人類胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，但使用藥物獲益大于風(fēng)險(xiǎn)X級(jí)：有損害人類胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)大于獲益核苷（酸）類藥物L(fēng)dT/TDFLAM/ETV/ADVFDA妊娠安全級(jí)別分類B級(jí)C級(jí)最近美國NIH將LAM也升級(jí)為B級(jí)藥物。根據(jù)美國抗逆轉(zhuǎn)

9、錄酶藥物妊娠登記處（ARB）最新發(fā)布的在妊娠期單獨(dú)或聯(lián)合使用抗HIV和抗HBV藥物對(duì)孕婦及嬰兒風(fēng)險(xiǎn)沒有增加，新生兒出生缺陷的發(fā)生與美國監(jiān)測(cè)到的總體人群出生缺陷發(fā)生率無明顯差異。18 抗HBV藥物的妊娠安全級(jí)別分類根據(jù)藥物對(duì)妊娠婦女的安全程度， 治療方案個(gè)體化妊娠期乙肝活動(dòng)抗病毒治療中妊娠免疫耐受期HBV DNA高載量乙肝活動(dòng)期妊娠19 治療方案個(gè)體化妊娠期乙肝活動(dòng)抗病毒治療中妊 目的指征治療時(shí)間療程 降低嬰兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)HBV DNA大于2106IU/mLHBsAg陽性家族史既往小孩感染HBV妊娠24-28周起抗病毒治療(母嬰阻斷）產(chǎn)后停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)觀察隨訪高病毒載量免疫耐受期孕婦

10、20 目的指征治療時(shí)間 降低嬰兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)HBV D 目的指征時(shí)間 控制肝炎活動(dòng) 阻斷母嬰傳播 ALT大于兩倍正常值上限 （ ALT輕度升高者可密切觀察） 妊娠二、三期抗病毒治療（B類藥） 妊娠第一期原則上不抗病毒治療（視病情輕重）療程 產(chǎn)后評(píng)估療效，產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療 妊娠期慢性乙肝活動(dòng) 達(dá)到抗病毒治療指征者21 目的指征時(shí)間 控制肝炎活動(dòng) ALT大于兩倍正 目的保肝 控制肝炎活動(dòng)獲得妊娠短期內(nèi)無妊娠計(jì)劃：干擾素核苷（酸）類慢性乙肝患者的妊娠 近期要求妊娠： B類藥物妊娠抗病毒妊娠前檢查生殖功能肝炎活動(dòng)患者妊娠22 目的保肝 控制肝炎活動(dòng)獲得妊娠短期內(nèi)無妊娠計(jì)劃準(zhǔn)備妊娠治療中懷孕評(píng)估是否

11、達(dá)到停藥指征干擾素其他核苷類藥妊娠B類告知風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)妊娠不建議終止妊娠終止妊娠停藥半年計(jì)劃妊娠 換為B類 妊娠監(jiān)測(cè) 慢性乙肝患者抗病毒治療過程中妊娠 妊娠監(jiān)測(cè)23 準(zhǔn)備妊娠治療中懷孕評(píng)估是否達(dá)到停藥指征干擾素其他核苷類藥妊娠內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對(duì)嬰幼兒的安全性24 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理24 產(chǎn)后管理由感染科或肝病內(nèi)科?？漆t(yī)生評(píng)估、隨訪產(chǎn)后評(píng)估可停止治療者：停藥后隨訪及監(jiān)測(cè)產(chǎn)后評(píng)估需繼續(xù)治療者：使用替諾福韋者繼續(xù)使用 使用Ldt 治療者根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況調(diào)整方案（路線圖） 評(píng)估耐藥發(fā)生可能，可更換為強(qiáng)

12、效低耐藥治療產(chǎn)后監(jiān)測(cè)有耐藥者：可參照指南NAs耐藥挽救推薦處理（見下表）妊娠治療藥物種類推薦治療方案Ldt或LAM耐藥加用ADV或換用TDF治療Ldt或LAM耐藥時(shí)出現(xiàn)對(duì)ADV耐藥ETV+ADV或換用TDF發(fā)生多藥耐藥突變ETV+TDF或ETV+ADV中國慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）25 產(chǎn)后管理由感染科或肝病內(nèi)科專科醫(yī)生評(píng)估、隨訪妊娠治療藥物種類內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理HBV感染孕婦的抗病毒治療分娩后管理及抗病毒治療孕期抗病毒治療對(duì)嬰幼兒的安全性26 內(nèi)容提要HBV感染育齡期女性患者的管理26 孕期暴露于抗病毒藥LAM 治療方案TDF 治療方案所有抗病毒治療方案孕早

13、期出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)嬰兒91/308914/606126/4329流行率 (95% CI)2.9%(2.4-3.6%)2.3%(1.3-3.9%) 2.9% (2.4 - 3.5)孕中晚期出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)嬰兒121/46315/336145/5618流行率 (95% CI)2.6%(2.2-3.1%)1.5(0.5-3.4%)2.6% (2.2 - 3.0)*Data collected January 1, 1989 July 31, 2008; APR interim report issued December 2008疾病預(yù)防控制中心登記出生缺陷率 = 2.72%Brown R, et

14、al., EASL 2009; Oral presentation #3. APR*中心注冊(cè)的不同孕期暴露于 LAM, TDF 和其他抗病毒藥治療方案的出生缺陷率27 孕期暴露于抗病毒藥LAM TDF 所有抗病毒孕早期出生缺陷數(shù)發(fā)表時(shí)間：2017年研究目的：評(píng)估HBV感染母親孕晚期服用LdT的療效以及藥物暴露對(duì)嬰幼兒的長期安全性Han GR, et al. J Viral Hepat 2017; 18國內(nèi)研究結(jié)果分享28發(fā)表時(shí)間：2017年Han GR, et al. J Vir研究設(shè)計(jì)單中心、前瞻性研究性質(zhì)研究方案主要療效終點(diǎn)安全性終點(diǎn)210例HBV感染妊娠女性及其分娩的214例嬰幼兒母親于

15、孕20-32周服用LdT隨訪嬰幼兒1-5年HBV母嬰阻斷率隨訪1-5歲嬰幼兒對(duì)乙肝疫苗的應(yīng)答效果嬰幼兒體格發(fā)育水平(頭圍、體重、身高)住院率先天畸形率智力發(fā)育情況（100例*）*研究中隨機(jī)選取100例嬰幼兒進(jìn)行丹佛發(fā)育篩查測(cè)試（DDST）29研究設(shè)計(jì)單中心、前瞻性研究性質(zhì)研究方案主要療效終點(diǎn)安全性終點(diǎn)研究結(jié)果：基線特征特征值 孕期接受LdT治療的母親(n=210) 年齡, 歲(中位值; 范圍) 27 (19-39) 孕期, 周(中位值; 范圍) 39.3 (32.4-41.3) 孕期并發(fā)癥(n; %) 33 (15.71) 剖腹產(chǎn)(n; %) 108 (51.43) 早產(chǎn)(n; %) 11 (

16、5.24) 嬰幼兒(n=214) 男性(n; %) 106 (49.53) 女性(n; %) 108 (50.47) 出生時(shí)體重, g (平均值SD) 3.280.50 出生時(shí)身長, cm (平均值SD) 50.311.60 低出生體重兒(n; %) 11 (5.24) 畸形(n) 0新生兒窒息(n; %) 5 (2.34) 30研究結(jié)果：基線特征特征值 孕期接受LdT治療的母親(n=21研究結(jié)果、結(jié)論 結(jié)果： 隨訪至1歲時(shí)，全部214名嬰兒HBsAg及HBV DNA均為陰性，母嬰阻斷成功率為100%(214/214) 先天性畸形率為0.934%（2/214），與既往研究沒有明顯差異 5歲齡男

17、性兒童平均頭圍高于中國標(biāo)準(zhǔn)值（可能是源于隨訪至5歲的男性兒童樣本量較小，需大樣本量的進(jìn)一步研究） 1歲齡嬰兒的平均體重高于標(biāo)準(zhǔn)值，但是隨訪至2-5歲的嬰幼兒體重與標(biāo)準(zhǔn)值無差異 嬰幼兒DDST測(cè)試結(jié)果無異常結(jié)論：LdT阻斷HBV母嬰傳播療效確切，對(duì)嬰幼兒生長發(fā)育和智力發(fā)育無影響31研究結(jié)果、結(jié)論 結(jié)果： 先天性畸形率為0.934%（2/2抗病毒治療者的母乳喂養(yǎng)問題服藥期間母乳喂養(yǎng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多個(gè)案報(bào)道：替諾福韋在母乳中含量遠(yuǎn)低于治療量中國2015指南：免疫耐受期患者使用抗病毒治療用于阻斷母嬰傳播，產(chǎn)后可停藥觀察，停藥后可以母乳喂養(yǎng)妊娠前或妊娠中肝炎活動(dòng)者，產(chǎn)后不宜停藥，按普通患者治療隨訪，服藥期間不建議母乳喂養(yǎng)10/4/202232抗病毒治療者的母乳喂養(yǎng)問題服藥期間母乳喂養(yǎng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多1小 結(jié)慢性HBV感染者妊娠相關(guān)管理需特殊關(guān)注妊娠全程化管理：妊娠前、妊娠期、產(chǎn)后個(gè)體化管理：適當(dāng)時(shí)機(jī)妊娠適當(dāng)時(shí)機(jī)、選擇適當(dāng)藥物抗病毒治療適當(dāng)時(shí)機(jī)停藥母乳喂養(yǎng)問題