哮喘的小氣道炎癥科內(nèi)稿培訓(xùn)課件

1、小氣道的定義1哮喘與小氣道炎癥2哮喘小氣道功能的評估3哮喘小氣道炎癥的治療4目錄小氣道的定義1哮喘與小氣道炎癥2哮喘小氣道功能的評估3哮喘小小氣道的定義01小氣道的定義01小氣道概念小氣道指吸氣末內(nèi)徑小于2mm的氣道，通常指8-23級，占據(jù)了肺容量的98.8%01與大氣道（2mm）相比，小氣道的橫截面和容量大得多02Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156小氣道概念小氣道指吸氣末內(nèi)徑小于2mm的氣道，通常指8-23小氣道是肺氣道的主要組成部分 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1

2、8 19 20 21 22 23 181614121086420直徑 (mm)氣道分級Small airwaysLarge airwaysWeibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.在肺支氣管樹中，約2/3的氣道由小氣道所組成小氣道包括：終末細(xì)支氣管、呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺囊泡氣管支氣管占肺容量：人1%、恒河猴2%、嚙齒類11%小氣道是肺氣道的主要組成部分 1 小氣道約占總肺容量的98.8%1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.2. Figure adapted from: W

3、eibel ER. Morphometry of the Human Lung. 196310410310210橫斷面面積 (cm2)氣道分級0246810121416202318Small airways容量: 4500mLLarge airways容量: 50mL氣道/肺容量及截面積小氣道和大氣道比較，明顯有更大的容量和更大的表面積小氣道約占總肺容量的98.8%1. Virchow JC. 小氣道沒有/僅少量軟骨支撐，管壁菲薄，用力呼氣或平滑肌收縮時易于塌陷支氣管分支越多，累積氣道橫斷面面積越大，因此正常小氣道的總體阻力很小分支越多，氣道直徑越小，氣流越緩慢，發(fā)生阻塞的可能性和程度相應(yīng)越高

4、小氣道的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)Virchow JC. Pneumologie 2009;63 (Suppl 2):S96S101小氣道沒有/僅少量軟骨支撐，管壁菲薄，用力呼氣或平滑肌收縮時小氣道病變分類小氣道：指吸氣末內(nèi)徑2mm的無軟骨支撐的周圍細(xì)支氣管， 主要包括細(xì)支氣管和終末細(xì)支氣管。病變分類原發(fā)性細(xì)支氣管疾病（病變主要在細(xì)支氣管） 急性細(xì)支氣管炎、縮窄性細(xì)支氣管炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、呼吸性 細(xì)支氣管炎肺間質(zhì)性疾?。?xì)支氣管明顯受累） 呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎、脫屑性細(xì)支氣管炎、過敏性肺炎、 隱源性機(jī)化性肺炎、肺朗罕細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥、結(jié)節(jié)病大氣道病變累及細(xì)支氣管 支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎

5、、肺氣腫、囊性纖維化Ryu JH, et al. AJRCM, 2003;168:1277-92小氣道病變分類小氣道：指吸氣末內(nèi)徑2mm的無軟骨支撐的周圍小氣道病變是兒童常見的呼吸道疾病兒童發(fā)病率10-20.3%常見病種 哮喘 急性毛細(xì)支氣管炎 閉塞性支氣管炎 支氣管擴(kuò)張 某些支氣管肺先天畸形 肺早期播散性肺結(jié)核Castro-Rodriguez, et al. AJRCM, 1999;159:1891-7小氣道病變是兒童常見的呼吸道疾病兒童發(fā)病率10-20.3%常與小氣道病變可能相關(guān)的哮喘類型夜間哮喘1,2重度哮喘3過敏性哮喘4,5輕度哮喘6,7運(yùn)動后誘發(fā)哮喘81. Kraft M, et a

6、l. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6;3. In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G, et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagn

7、er EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8;7. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.與小氣道病變可能相關(guān)的哮喘類型夜間哮喘1,21. Kraft較之健康小氣道，成人輕度哮喘（LF正常）， 其外周阻力也顯著增加1. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8.2. Hyde DM, e

8、t al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7. *p=0.013 vs. healthy subjectsAverage peripheral resistance(cm H2O/mL/min)Healthy subjectsPatients with mild asthma*0.0090.069較之健康小氣道，成人輕度哮喘（LF正常），1. WagneFEV1正常的哮喘兒童存在小氣道功能異常Keith et al. Pediatric Pulmonology. 2005: 39:311317 一項(xiàng)對2728名哮喘兒童在1999-2002年間進(jìn)行的24

9、388次肺功能測定進(jìn)行回顧性分析的研究%人數(shù)%預(yù)計值大多數(shù)哮喘患兒的FEV1大于80%預(yù)測值，占人群近80% 僅不到30%患兒的FEF25-75 大于80%預(yù)測值對于哮喘的檢測FEF25-75較FEV1更加敏感FEV1FEF25-75FEV1正常的哮喘兒童存在小氣道功能異常Keith et a干、冷空氣顯著增加 輕度哮喘患者的外周阻力外周阻力(cm H2O/L/sec)健康人群哮喘患者Pre-challengePost-challengePre-challengePost-challenge*p0.01 vs. healthy subjectsNS: not significantNS0.05

10、0.070.090.19*1. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.2. Anderson SD, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:37-42.干、冷空氣顯著增加外周阻力健康人群哮喘患者Pre-chall夜間哮喘患者 夜間外周阻力增加提示存在小氣道病變早晨4點(diǎn)檢測的外周阻力 Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.Peripheral resistance relative

11、 to controls(cm H2O/mL/min)小氣道功能異常是夜間哮喘癥狀加重的原因 個人推測：緩釋茶堿、SABA、MK對夜喘的療效機(jī)制*p0.05 between the groups夜間哮喘患者早晨4點(diǎn)檢測的外周阻力 Kraft M, et 微小的氣源性過敏原能誘發(fā)小氣道哮喘微小顆粒過敏原足以進(jìn)入最末梢、最細(xì)的小氣道；進(jìn)入最細(xì)的小氣道，可引起小氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性；In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.過敏原來源微粒直徑 (m)亞花粉顆粒寵物嚙齒動物寵物霉菌蟑螂塵螨亞花粉顆粒破碎的雜草花

12、粉分泌物分泌物, 尿液貓/狗的皮屑N/A分泌物排泄物0.54.515115215510535535微小的氣源性過敏原能誘發(fā)小氣道哮喘微小顆粒過敏原足以進(jìn)入最末哮喘與小氣道炎癥02哮喘與小氣道炎癥02哮喘：小氣道觀點(diǎn)的改變Hamid Q. Respiration 2012;84:411Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156Singer F, et al. Chest, 2014;145(3):492-499現(xiàn)在哮喘患者大、小氣道連續(xù)存在炎癥和結(jié)構(gòu)改變，而且小氣道的炎癥和結(jié)構(gòu)改變是導(dǎo)致氣流受限的重要因素小氣道阻力相對較小，在出現(xiàn)哮

13、喘臨床癥狀前，已有廣泛的氣道損傷和嚴(yán)重的氣道阻塞即使輕至罕有癥狀且肺功能正常的輕度哮喘患兒，亦有1/3存在肺泡通氣異質(zhì)性哮喘特征性的氣道炎癥、氣道重塑及AHR，在中央氣道、遠(yuǎn)端肺及肺實(shí)質(zhì)均可見哮喘：小氣道觀點(diǎn)的改變Hamid Q. Respirati正常小氣道正常小氣道Jenkins HA, et al. Chest. 2003;124:32-41.基底膜增厚平滑肌肥大、增生黏液腺肥大哮喘中的小氣道病變Jenkins HA, et al. Chest. 2003哮喘患者 大小氣道內(nèi)均有炎性細(xì)胞分布A=哮喘組（n=6）C=對照組（n=10）MBP：嗜酸性粒細(xì)胞標(biāo)志物EG2：活化嗜酸性粒細(xì)胞標(biāo)志物

14、Hamid Q,et al. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):44-51.氣道內(nèi)徑2mm肺切除后標(biāo)本哮喘患者與非哮喘患者相比，中央和遠(yuǎn)端氣道均有顯著存在連續(xù)炎癥浸潤哮喘患者A=哮喘組（n=6）Hamid Q,et al. J重度哮喘：小氣道及肺泡炎性細(xì)胞更多！14例重度哮喘患者經(jīng)支氣管肺活檢（黑點(diǎn)）或者外科手術(shù)活檢組織（白點(diǎn)）顯示1、小氣道炎癥細(xì)胞數(shù)量明顯高于大、中氣道2、氣道 vs. 肺泡組織 p=0.008炎癥細(xì)胞：T細(xì)胞（CD3陽性），巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，EOS Balzar S, et al. Eur Respir J 200

15、2; 20: 254259*p22SmallairwaysLarge airwaysn=16*p0.05 vs. small airways哮喘患者小氣道的嗜酸性粒細(xì)胞增加，較大氣道炎癥細(xì)胞計數(shù)更高；1. Contoli M et al. Allergy 2010;65:141-151.2. Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.多項(xiàng)研究證實(shí)哮喘炎癥嗜酸性粒細(xì)胞 (EG2)/mm2氣道內(nèi)徑哮喘患者小氣道阻力顯著增加Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584588.第一個標(biāo)

16、志性研究，證實(shí)輕度哮喘患者（肺功能與正常對照無差異）外周氣道阻力較正常對照組增加7倍以上外周氣道阻力越高，乙酰甲膽堿誘發(fā)時支氣管高反應(yīng)性程度越重PB (cm H2O) 有癥狀的哮喘患者 正常對照1/ R p (ml/cm H2O-min) 哮喘患者左圖顯示的是流量壓力關(guān)系圖，實(shí)心方塊為正常對照（n=6），空心方塊為有癥狀的哮喘患者（n=9）。由圖可見，正常對照組氣流量增加對氣道阻力影響不大，而哮喘患者隨氣流增加，壓力也明顯增加。右圖顯示的是9名哮喘患者methacholine PD20與外周肺傳導(dǎo)的關(guān)系。由圖可見哮喘患者肺外周傳導(dǎo)性與乙酰膽堿敏感度呈現(xiàn)可疑相關(guān)（r=0.383，p=NS)，排除

17、最右邊的散點(diǎn)代表的這個患者后顯示出明顯的相關(guān)性（r=0.81, p 2次急性發(fā)作in t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(6)1902-6小氣道病變與哮喘急性發(fā)作顯著相關(guān)*難控制哮喘：去年曾有2次哮喘小氣道功能的評估03哮喘小氣道03大小氣道功能檢測方法：從肺功能Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7比氣道傳導(dǎo)率高頻阻力中心氣道阻力外周氣道阻力低頻阻力閉合氣量大小氣道功能檢測方法：從肺功能Hyde DM, et al.小氣道病變：肺功能檢查的評價FEV1

18、：很難反映小氣道功能障礙的程度FEF25%-75%：可較好評價小氣道功能，但變異性大，易受 大氣道阻塞和容量變化的影響FEV3/FVC：較FEF25%-75%更靈敏、更穩(wěn)定、變異性更低VC（SVC） 、RV可反映小氣道功能狀態(tài)RV/TLC測量早期氣道閉合和氣流陷閉若slow VC顯著大于FVC（用力肺活量），意味著存在氣道阻塞小氣道病變：肺功能檢查的評價FEV1：很難反映小氣道功能障礙夜間哮喘：外周氣道阻力和殘氣量呈正相關(guān)Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun;163(7):1551-6.將三組受試者一起進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無論是凌晨4

19、點(diǎn)還是下午4點(diǎn)，外周氣道阻力（Rp）和殘氣量（RV）正相關(guān)。說明外周氣道阻力和氣流受限程度正相關(guān)NA患者的肺泡組織中EOS、M 4AM較4PM高；NA僅肺泡EOS（非中央氣道）增多與整夜LF下降相關(guān)；NA 4AM時肺泡CD4高于同時點(diǎn)NNA；且僅肺泡CD4與4AM FEV1相關(guān)夜間哮喘：外周氣道阻力和殘氣量呈正相關(guān)Kraft M, et哮喘小氣道提前關(guān)閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the

20、 Human Lung. 1963 小氣道提前關(guān)閉，使肺泡殘余氣體容積增加、小氣道外周阻力上升、小氣道上皮受壓；NormalAir trappingFVCFVCRVRV哮喘小氣道提前關(guān)閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變 小氣道功能評價方法：脈沖振蕩肺功能由外部發(fā)生器產(chǎn)生矩形電磁脈沖，通過揚(yáng)聲器轉(zhuǎn)換成包含各種頻率的機(jī)械波，然后施加在受試者的靜息呼吸上，連續(xù)記錄自主呼吸時通過氣道的壓力與流速，經(jīng)過計算即可得出各種振蕩頻率下的測定值。優(yōu)點(diǎn)：將信號源與測試對象分離 無需患者特殊配合，自然呼吸1-2分鐘即可 適用范圍：3歲以上能區(qū)分氣道阻力性質(zhì)及程度結(jié)果形象直觀小氣道功能評價方法：脈沖振蕩肺功能由外部發(fā)

21、生器產(chǎn)生矩形電磁脈IOS:頻譜圖IOS:頻譜圖與肺呼吸生理的關(guān)系胸外阻力中心阻力周邊阻力肺阻力VPRXVPV PR5R20X5中心氣道阻力總氣道阻力周邊彈性阻力R5與肺呼吸生理的關(guān)系胸外阻力VPRXVV PR5R20*p 0.05vs. 健康組R5-R20：哮喘患者顯著高于正常人群Nakajima N, et al. Allergol Int. 2011 Mar;60(1)53-9.*p 0.05R5-R20：哮喘患者顯著高于正常人群Na 方 法 檢測項(xiàng)目 評價單次呼吸N2洗脫試驗(yàn) （SWBT）（1） dN2(相斜率)：外周氣道通氣的不均一性（2） RV（余氣量）間接檢測哮喘患者小氣道病變多次

22、呼吸N2洗脫試驗(yàn) （MBWT）（1）Sacin 肺泡通氣不均一指標(biāo)（2） Scond：傳導(dǎo)性通氣不均一指標(biāo)識別引起通氣不均一性的小氣道病變部位與FeNO檢測的氣道炎癥無關(guān)小氣道功能評價方法：N2洗脫試驗(yàn) 方 法 檢測項(xiàng)目 評價單次呼05010015020025030002468101214161820哮喘控制問卷(ACQ)評分dN2(%預(yù)計值)P=0.003dN2：小氣道病變越嚴(yán)重，哮喘控制越差Bourdin A, et al. Allergy. 2006 Jan;61(1)85-9.All plethysmographic values, except total lung capacity

23、 (TLC), differentiated asthmatic patients from controls. The CC/TLC 124 (117-148) vs 117 (112-123), P = 0.04 and dN2 110 (99-190) vs 94 (75-111), P = 0.02 were increased in asthma. The dN2 was significantly increased in patients with frequent exacerbations 100 (83-105) vs 195 (141-212), P = 0.0005.

24、A correlation was obtained between dN2 and recent asthma control (rho: 0.62; P = 0.003), number of exacerbations (rho: 0.71, P = 0.0008), and RV/TLC (rho: 0.49, P = 0.026).050100150200250300024681012141哮喘兒童存在Sacin、ScondScond、Sacin均經(jīng)潮氣量校正Keen C, et al. Respir Med, 2011;105:1476-84哮喘兒童存在Sacin、ScondSco

25、nd、Sacin均經(jīng)Sacin (L-1)Scond (L-1)100020030040050060070080090010001002003004005000% 預(yù)測% 預(yù)測 急性發(fā)作 穩(wěn)定型 急性發(fā)作 穩(wěn)定型Scond：傳導(dǎo)性通氣異質(zhì)性指數(shù)Sacin：腺泡（遠(yuǎn)端氣道）通氣異質(zhì)性指數(shù)Sacin、Scond與成人哮喘急性發(fā)作相關(guān)Thompson BR, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1322-8.18哮喘急性發(fā)作患者19例穩(wěn)定型哮喘患者Sacin (L-1)Scond (L-1)10002003目前常用小氣道功能性評估Contol

26、i M, et al. Allergy 2010; 65:141-51.van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23目前常用小氣道功能性評估Contoli M, et al. 目前常用小氣道生物性評估Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51.van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23目前常用小氣道生物性評估Contoli M, et al. CalvNO評估小氣道病變可了解哮喘是否控制 支氣管NO (ppb)0510152025300204060801

27、00120哮喘控制測試（ACT）r = 0.15p = 0.18 肺泡NO (ppb)051015202530-5051015202530哮喘控制測試(ACT)r = 0.24p = 0.03哮喘控制水平與支氣管或肺泡呼出NO濃度之間關(guān)系；同時也證實(shí)了即使最輕型的哮喘，也存在外周氣道的異常Scichilone N, et al. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(6):1513-7.CalvNO評估小氣道病變可了解哮喘是否控制 支氣管NO (小氣道病變的CT表現(xiàn)細(xì)支氣管壁增厚、樹芽征、空氣潴留、馬賽克征HRCT是顯示小氣道病變的最佳、無創(chuàng)的影像學(xué)檢查方法由終末細(xì)

28、支氣管和肺泡腔內(nèi)病變形成的小結(jié)節(jié)影與分支細(xì)線影構(gòu)成的酷似春天的樹枝發(fā)芽狀，稱“樹芽征”（tree-in-bud）CT表現(xiàn)多在肺外圍支氣管末梢呈2-4mm大小結(jié)節(jié)與樹枝狀的高密度影。小氣道病變的CT表現(xiàn)細(xì)支氣管壁增厚、樹芽征、空氣潴留、馬賽小氣道病變的CT表現(xiàn)氣體儲留引起的馬賽克灌注小氣道病變引起兩側(cè)肺的馬賽克灌注馬賽克灌注（Mosaic perfusion）在HRCT上，由于氣道疾病或肺血管性疾病引起相鄰的肺區(qū)血液灌注上的差別而出現(xiàn)的不均勻肺密度區(qū)，稱馬賽克/鑲嵌性灌注。常見于造成局部氣體滯留或肺實(shí)質(zhì)通氣不良疾病中小氣道病變的CT表現(xiàn)氣體儲留引起的馬賽克灌注小氣道病變引起HRCT用于檢測小氣道

29、疾病何玲, 等. 中國中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志.2010;8(4):309-312。Verschakelen JASemin Respir Crit Care Med. 2003 Oct;24(5):473-88HRCT有較好的空間分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于200-300m的解剖學(xué)上的細(xì)節(jié)，接近于觀察支氣管的7-9級細(xì)支氣管，可觀察到細(xì)小的不能被肺功能檢查方法檢出的小氣道的形態(tài)學(xué)改變HRCT用于檢測小氣道疾病何玲, 等. 中國中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)空氣潴留 (PI) 20.54%FEV1 70%預(yù)期值FEV1/FVC 0.59RV 249%空氣潴留(PI) 0.1%FEV1 83%預(yù)期值FEV1

30、/FVC 0.87RV 135%HRCT, 高分辨率計算機(jī)斷層掃描; PI, 像素指數(shù); FEV1, 第一秒用力呼氣量; FVC, 用力肺活量; RV, 殘氣量哮喘患者小氣道阻塞：空氣潴留Jain N, et al. Pediatr Pulmonol. 2005;40(3):211-218.空氣潴留 (PI) 20.54%空氣潴留(PI) 0.1%H經(jīng)纖維支氣管鏡活檢經(jīng)支氣管肺活檢(有創(chuàng)技術(shù))可直接獲得小氣道生物性評估(炎癥和重塑)ASM：氣道平滑肌Halwani R, et al. Curr Opin Pharmacol 2010; 10(3):236-45.經(jīng)纖維支氣管鏡活檢經(jīng)支氣管肺活檢

31、(有創(chuàng)技術(shù))可直接獲得小氣道氣道粘液高分泌影響肺功能數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項(xiàng)研究，入選30-79歲女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌與FEV1的下降和再入院風(fēng)險密切相關(guān)Reference:Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535氣道粘液高分泌影響肺功能數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項(xiàng)研究，入選哮喘小氣道炎癥的治療04哮喘小氣道04ICS哮喘小氣道炎癥的治療LTRAICS哮喘小氣道炎癥的治療LTRA肺功能正常的哮喘患者，ICS后癥狀評分患者有小氣道的癥狀，雖然不符合哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無論在用藥第4或第8周，均得益于莫米松的吸

32、入治療Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101 早 晚癥狀評分肺功能正常的哮喘患者，ICS后癥狀評分患者有小氣道的癥狀，雖吸入裝置不同，產(chǎn)生ICS的顆粒大小不同藥物配方吸入裝置MMAD（m）丙酸氟替卡松（FP）DPI5.4pMDI HFA混懸液2.4丙酸氟替卡松和沙美特羅pMDI HFA混懸液2.7二丙酸倍氯米松（BDP）pMDI HFA溶液1.1二丙酸倍氯米松和福莫特羅（BDP/Form）DPI1.5pMDI HFA溶液1.5布地奈德（BUD）DPI（Turbuhaler）4.0NEB（霧化）2-6糠酸莫米松DPI3.7氟尼縮松pMDI

33、HFA溶液1.2環(huán)索奈德（CIC）pMDI HFA溶液1.1DPI：Dry Powder Inhalation 干粉吸入劑，pMDI：Pressured metered-dose inhaler 壓力定量吸入劑，HFA：hydrofluoroalkane氫氟烷烴NEB：nebulizer 氣霧劑，MMAD：mass median aerodynamic diameter 總空氣動力學(xué)中位數(shù)直徑Usmani OS. Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):55-67 小顆粒氣霧劑定義為MMAD2m吸入裝置不同，產(chǎn)生ICS的顆粒大小不同藥物配方吸入裝置MMA重度氣道阻塞

34、對吸入藥物肺部分布的影響哮喘患者吸入放射標(biāo)記的氣霧劑后在肺部的分布，氣道阻塞導(dǎo)致藥物在小氣道的分布減少無氣道阻塞 FEV1 83% predicted放射標(biāo)記的均勻分布顯示出良好的肺邊緣, 表明在小氣道分布良好有氣道阻塞 FEV1 36% predicted放射標(biāo)記的不均勻分布僅突出顯示了大氣道的高攝取區(qū)Laube BL et al. Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):740-3.重度氣道阻塞對吸入藥物肺部分布的影響哮喘患者吸入放射標(biāo)記的氣嬰幼兒在哭鬧時吸入不足Crying8個月女嬰哮喘哭鬧時通氣掃描圖 肺沉積率為 4.0%. Sleeping1歲女嬰哮喘睡

35、眠時通氣掃描圖 肺沉積率為 21.9%嬰幼兒在哭鬧時吸入不足Crying8個月女嬰哮喘哭鬧時通氣掃細(xì)顆粒的ICS更易于進(jìn)入遠(yuǎn)端肺組織Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101細(xì)顆粒的ICS更易于進(jìn)入遠(yuǎn)端肺組織Virchow JC. PICS不能有效降低肺泡NO水平n=10n=11p=0.034p=0.002肺泡NO水平和遠(yuǎn)端肺部炎癥相關(guān)難治性哮喘的患者給予雙倍劑量ICS1個月或口服激素2周，肺泡NO水平兩組基線值口服激素組為7.9ppb vs 雙倍ICS組 7.5ppb（p=0.65），口服激素組用藥后為3.6ppb，與基線值有顯著差異（p=

36、0.002），而雙倍ICS組用藥后與基線值無顯著差異（p=0.62），口服激素組用藥后較雙倍ICS組有顯著差異（p=0.034）Berry M,et al. Eur Respir J 2005;25:986-991.ICS不能有效降低肺泡NO水平n=10n=11p=0.034ICS哮喘小氣道炎癥的治療LTRAOCSICS哮喘小氣道炎癥的治療LTRAOCS白三烯受體在遠(yuǎn)端肺有表達(dá)Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4白三烯受體在遠(yuǎn)端肺有表達(dá)Evans J, et al. ClMK:對氣道杯狀細(xì)胞的作用Handerson WR, AJRC

37、CM, 2006;173:718-28MK:對氣道杯狀細(xì)胞的作用Handerson WR, AJR孟魯司特對小鼠哮喘模型氣道結(jié)構(gòu)影響Shin IS, Intern Immunopharmaco,2013;17:867-73孟魯司特對小鼠哮喘模型氣道結(jié)構(gòu)影響Shin IS, InteLTRA及代謝物可削弱小氣道的收縮Mechiche H, et al. Clin Exp A llergy 2003;33:887-894 無孟魯司特 孟魯司特 加入孟魯司特代謝物M5 加入孟魯司特代謝物M6LTC4、LTD4和LTE4統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯（cysLTs）。上圖四條曲線為離體試驗(yàn)中小氣道受到乙酰膽堿激

38、發(fā)后產(chǎn)生的半胱氨酰白三烯的濃度-效應(yīng)曲線Log M.圖為小氣道收縮的濃度-效應(yīng)曲線。在乙酰膽堿激發(fā)人離體支氣管后，可以觀察到加入孟魯司特或孟魯司特的代謝物后，相同濃度的白三烯引起的小氣道收縮的效應(yīng)顯著降低LTRA及代謝物可削弱小氣道的收縮Mechiche H, e19例1860歲輕度哮喘患者，基線平均FEV1為82%孟魯司特10mg qd，安慰劑對照，每階段4周治療期, 2周洗脫期評價指標(biāo)：比氣道傳導(dǎo)率（sGaw）、殘氣容積（RV）、1秒用力呼氣容積（FEV1）等LTRA改善輕度哮喘患者的遠(yuǎn)端肺功能 一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、交叉研究Kraft M, et al. Chest 2006;130;1

39、726-3219例1860歲輕度哮喘患者，基線平均FEV1為82%孟魯LTRA改善輕度哮喘患者的小氣道功能Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32RV%預(yù)計值較基線的變化p=0.05p=0.006sGaw較基線變化（L/s/cm H2O/L）安慰劑孟魯司特LTRA改善輕度哮喘患者的小氣道功能Kraft M, et BL：baseline，AM：清晨。左圖縱坐標(biāo)：使用孟魯斯特后和基線相比，清晨胸悶癥狀的改變量。右圖縱坐標(biāo)：使用孟魯斯特后和基線相比，清晨喘息癥狀改變量。橫坐標(biāo)：使用孟魯斯特后和基線相比，殘氣量的改變量。RV的改善和哮喘癥狀改善相關(guān)，孟魯司特治療后

40、殘氣量改善的越多，哮喘患者胸悶喘息等癥狀緩解越明顯Kraft M, et al. Chest 2006;130;1726-32RV的改善和哮喘癥狀改善相關(guān)r =0.55, p= 0.04r =0.64, p= 0.008BL：baseline，AM：清晨。左圖縱坐標(biāo)：使用孟魯斯特LTRA改善中重度哮喘患者的遠(yuǎn)端肺功能38位中-重度哮喘患者分兩組治療24周：一組是沙美特羅/氟替卡松（SFC），另一組是沙美特羅/氟替卡松+孟魯司特（SFC+M）研究指標(biāo)：通過HRCT影像分析和生理研究來評估小氣道功能 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行研究Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.LTRA改善中重度哮喘患者的遠(yuǎn)端肺功能38位中-重度哮喘患者Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.RV/TLC變化（%）：p=0.02 SFC+M vs SFC；FEV1/FVC變化（%）： p=0.056，SFC+M vs SFC E:I比率：SFC+M組 p=0.002 基線值 vs 治療后，SFC組 p=0.23 基線值 vs 治療后通過肺功能檢測和HRCT