抗腫瘤藥物研究與發(fā)展3課件

1、 抗腫瘤藥物研究與發(fā)展Research and Development of Anticancer Drugs腫瘤的分子靶向治療 1、傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療 效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。 2、選擇腫瘤細(xì)胞特異的靶點，針對靶點進(jìn)行治 療，避免對正常細(xì)胞的傷害，取得高效低毒 的治療效果，是當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要發(fā)展 方向。腫瘤的分子靶向治療 1、腫瘤分子靶向治療常用的靶點有： 細(xì)胞受體、信號傳導(dǎo)、新生血管等。 2、此類藥物主要有： 單克隆抗體、小分子化合物、基因藥物 腫瘤的分子靶向治療小分子化合物 甲磺酸伊馬替尼（ Gleevec，格列衛(wèi)）： 機制：在細(xì)胞膜內(nèi)與底物競爭，

2、抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其調(diào)亡。腫瘤的分子靶向治療甲磺酸伊馬替尼腫瘤的分子靶向治療小分子化合物埃羅替尼（erlotinib,OSI771） 腫瘤的分子靶向治療埃羅替尼 作用與用途： 抑制上皮細(xì)胞生長因子受體（HER1EGFR）的活性，用于非小細(xì)胞性肺癌（）的治療。腫瘤的分子靶向治療 Tykerb機制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制劑， 用于HER2過度表達(dá)的乳腺癌優(yōu)點：口服給藥；制造成本較低。腫瘤的分子靶向治療的特點1、 治療更趨于個體化2、 治療變得簡便可行3、一般沒有劑量依賴性4、改善腫瘤病人的生活質(zhì)量5、不受傳統(tǒng)化療

3、藥多藥耐藥性影響基因藥物P53基因自殺基因HSV-TK自殺基因： HSV-TK可把無細(xì)胞毒的丙氧鳥苷（GCV）、無環(huán)鳥苷（ACV）代謝為有毒的丙氧鳥苷磷酸（GCV-TP）和無環(huán)鳥苷三磷酸（ACV-TP）而發(fā)揮抗腫瘤作用。 此外，被轉(zhuǎn)染細(xì)胞周圍的腫瘤細(xì)胞也會隨轉(zhuǎn)染細(xì)胞一起死亡，稱為“旁觀者效應(yīng)”，對其原因目前尚未明了，但“旁觀者效應(yīng)”大大提高了“自殺基因”抗腫瘤的效果。 溶 癌 病 毒1、腺病毒2、呼腸孤病毒3、皰疹病毒 CARIntegrin腺病毒的感染過程腺病毒在抗癌中的應(yīng)用一、基因治療:作為轉(zhuǎn)基因的載體二、溶癌細(xì)胞作用腺 病 毒 載 體被敲除E1及E3基因，不具有自主復(fù)制能力;目的基因可通

4、過MLP或CMV啟動子進(jìn)行表達(dá);該載體不整合入宿主細(xì)胞基因中，故非常安全，且易于操作;Ad-P53、Ad-HSV/TK已進(jìn)入臨床試驗;目前正探索應(yīng)用具有復(fù)制能力的缺陷型腺病毒做為基因載體。腺病毒的溶細(xì)胞作用 生成子代病毒病毒復(fù)制 抑制宿主細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成 細(xì)胞死亡 ONYX-015的基因缺失圖 C - - - - - - - - - - 2022 2496 3323 T E1B-55KDa蛋白缺失 Onyx-015抗癌模式圖 呼 腸 孤 病 毒雙鏈RNA病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但 癥狀較輕抗腫瘤的思路Ras PKR 病毒蛋白合成提示：Ras基因異常激活的細(xì)胞對 reovirus易

5、感皰疹病毒hrR3：核糖核酸還原酶基因缺失R3616：神經(jīng)因子34.5基因缺失MGH-1：核糖核酸還原酶及34.5基因缺失有待解決的問題1、安全性問題2、機體免疫力的制約Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development than compounds in other areas. The rates shown are the success rates from first-in-human to registration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe for the period 19912000.Low response rates in Phase I oncology trials. Trends in response and treatment-related (toxic) death rates for studies initially submitted to Meetings of the Ame