內(nèi)毒素基礎(chǔ)和臨床

1、關(guān)于內(nèi)毒素基礎(chǔ)與臨床第1頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素名詞來源20世紀(jì)，Richard研究霍亂弧菌是發(fā)現(xiàn)一不溶性成分是G-桿菌細(xì)胞壁成分，為磷脂雙層結(jié)構(gòu)，因性質(zhì)有別于外毒素，被名為內(nèi)毒素第2頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素特性 O-特異多糖： 細(xì)菌特異抗原R-核心多糖： 細(xì)菌共同抗原脂質(zhì)A： 內(nèi)毒素活性成分 第3頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)由脂質(zhì)A、核心多糖、特異性多糖三部分組成第4頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四生物作用 致熱性-發(fā)熱對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)作用對(duì)凝血系統(tǒng)的

2、影響對(duì)中性粒細(xì)胞的影響對(duì)血小板的作用對(duì)淋巴細(xì)胞的作用對(duì)巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響第5頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制 LPS與LBP結(jié)合 CD14激活 Toll-like受體 蛋白酶磷酸化 NF-kB激活 細(xì)胞因子釋放第6頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四單核-巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的清除 內(nèi)化: 是一種特殊的胞飲形式 需網(wǎng)格蛋白和不需網(wǎng)格蛋白-內(nèi)陷 內(nèi)化后-脫酰基-解毒 LBP和CD14增加內(nèi)化作用第7頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四血漿成分的內(nèi)毒素中和作用 HDL：使LPS單體形成LPS聚合體 解離與CD

3、14結(jié)合的LPS 加速內(nèi)毒素內(nèi)化磷脂轉(zhuǎn)移蛋白分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物陽離子多肽LPS中和抗體第8頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四Natural bactericidal/permeability-increasing protein, nBPI nBPI由456氨基酸殘基組成位于20號(hào)染色體上，與LBP在同一DNA區(qū)域內(nèi)對(duì)G細(xì)菌作用： 早期可逆階段-抑菌 晚期不可逆-殺菌對(duì)游離LPS作用：聚集單體-增加內(nèi)化第9頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四正常腸內(nèi)有大量的細(xì)菌及內(nèi)毒素胃及十二指腸: 幾乎無細(xì)菌回腸: 106-1010/L結(jié)腸: 1013-1

4、015/L回結(jié)腸內(nèi): 大量內(nèi)毒素第10頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四有關(guān)腸及細(xì)菌毒素幾個(gè)名詞 腸細(xì)菌移生(bacteial immigration): 腸內(nèi)某些細(xì)菌在一種地方遷移至另外一處。腸黏膜屏障(intestinal barrier): 阻止腸細(xì)菌及毒素進(jìn)入體內(nèi)的能力。腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位(bacterial translocation): 腸內(nèi)細(xì)菌經(jīng)腸壁至局部淋巴結(jié)或血液。腸通透性(intestinal permeability): 腸道對(duì)不同水溶性物質(zhì)的通透程度。腸細(xì)菌過度生長(bacterial overgrowth): 空腸內(nèi)細(xì)菌108/ml或超過正常2SD。第

5、11頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四腸細(xì)菌轉(zhuǎn)位測定 一般用腸系膜淋巴結(jié)、肝、 脾及血液培養(yǎng)出細(xì)菌來表示其他方法如同位素標(biāo)記細(xì)菌顯微鏡下觀察淋巴結(jié)中細(xì)菌用免疫方法測定淋巴結(jié)、肝、脾內(nèi)細(xì)菌抗原第12頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四腸通透性測定 通過測定胃腸道攝入小分子標(biāo)記物進(jìn)入體內(nèi)的量來計(jì)算常用的是：小分子/大分子小分子：甘露醇，鼠李糖，PEG400大分子：乳果糖，PEG3350，EDTA第13頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四胃腸防御機(jī)制 屏障 健康腸細(xì)胞 腸細(xì)胞再生 緊密連接 胃酸分泌 溶菌酶 膽鹽 腸蠕動(dòng)免疫 粘膜下

6、 中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞 腸系膜淋巴結(jié) 分泌型IgA 內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持因素 腸刺激 內(nèi)臟血流量 腸道菌群平衡 第14頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位常見原因 休克 結(jié)腸,直腸腫瘤 心源性 中空器官移植 失血性 急性饑餓 感染性 發(fā)育障礙燒傷 全腸外營養(yǎng)或缺乏腸蠕動(dòng)感染或內(nèi)毒素血癥 細(xì)菌過渡生長免疫改變 中暑 粒細(xì)胞減少 原因不明肝膿腫 敗血癥 縮血管物質(zhì)腹膜炎 克隆病小腸梗阻 急性胰腺炎營養(yǎng)不良 梗阻性黃疸嚴(yán)重肝病 長期應(yīng)用抗生素及 免疫抑制藥物第15頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四MODS 高危因素多發(fā)傷 體內(nèi)有大量壞死物

7、質(zhì)多處骨折 休克延遲復(fù)蘇大面積燒傷 急性胰腺炎全身性感染 多次輸血長時(shí)間低血壓 嚴(yán)重肝病大手術(shù)第16頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四MODS原因 創(chuàng)傷：有膿毒血癥表現(xiàn)，但無感染證據(jù)感染及內(nèi)毒素血癥： 有感染病灶 無感染病灶，但血培養(yǎng)陽性 無細(xì)菌學(xué)證據(jù)，內(nèi)毒素陽性 （腸原性內(nèi)毒素血癥）第17頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四細(xì)菌感染是 ARDS最常見原因 細(xì)菌感染或膿毒血癥-40%胃內(nèi)容物誤吸繼發(fā)感染-30%腸源性內(nèi)毒素或細(xì)菌感染-30%內(nèi)毒素靜脈注射可制造ARDS動(dòng)物模型第18頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四參與急性肺

8、損傷的介質(zhì) 氧自由基蛋白溶解酶花生四烯酸代謝產(chǎn)物補(bǔ)體系統(tǒng)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)血小板激活因子TNF-,IL第19頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素對(duì)腎血液動(dòng)力學(xué)的影響因 狗給內(nèi)毒素5min 血壓下降20-50% 45-90min 休克表現(xiàn)為：腎血管阻力增加 腎血流量下降 腎小球?yàn)V過率下降 1.心排血量減少 2.腎血管收縮 3.炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子 4.血管舒緩-緩激肽系統(tǒng)第20頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四急性胰腺炎與內(nèi)毒素血癥 重癥胰腺炎 胰液滲出 消化組織 細(xì)胞因子釋放 腸通透性增加 細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位 加重臨床表現(xiàn) 造成胰腺炎并發(fā)癥

9、至MODS發(fā)生第21頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 細(xì)胞破壞凝血活酶樣物質(zhì)外源性凝血途徑 病毒或抗原抗體復(fù)合物損傷內(nèi)皮內(nèi)源性凝血途徑 內(nèi)毒素封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)促凝物質(zhì)及活化凝血因子清除 抗凝血酶(AT)：肝病、內(nèi)毒素抑制合成 組織缺氧、酸中毒損傷內(nèi)皮 因子激活血小板凝集等 第22頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四1. 肝損傷 肝細(xì)胞損傷 直接毒性作用 間接損傷:主要通過單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) TNF-生物放大 IL：IL-1、IL-6、IL-8等 白三烯(Leukotrienes)：LTA4、C4、D4、E4 血小板活化

10、因子（PAF） 前列腺素第23頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四 內(nèi)毒素 補(bǔ)體激活 器官損傷 中性粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活 微循環(huán)缺血/阻塞 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血小板激活：血管內(nèi)凝血2. 肝微循環(huán)障礙 第24頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四3. 肝纖維化： 分泌細(xì)胞因子： TGF-， TNF-a4. 肝內(nèi)膽?zhàn)觯?抑制非膽鹽依賴性膽汁流量 5. 門脈高壓： PGI2, LTs, PAF6.腹水形成： 毛細(xì)血管通透性，影響腎排鈉水 第25頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四 肝內(nèi)外并發(fā)癥 第26頁，共40頁，2022年，5月20日，1

11、0點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素致肝腎綜合癥機(jī)理 兒茶酚胺分泌增加 腎素-血管緊張素系統(tǒng)活動(dòng)增加 前列腺素減少 血栓素增加 內(nèi)毒素對(duì)腎血管直接收縮作用 白三烯增加使腎血管收縮 第27頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四腸道粘膜通透性增加負(fù)載細(xì)菌的淋巴液 菌血癥細(xì)菌性腹水胃腸道出血侵入性操作腹水調(diào)理素活性良好被巨噬細(xì)胞吞噬腹水調(diào)理素活性差自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎血清補(bǔ)體活性缺乏網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能差 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病機(jī)制腹水蛋白濃度 500000 胎牛血清白蛋白 0.5-50第37頁，共40頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)17分，星期四內(nèi)毒素測定要求非常嚴(yán)格內(nèi)毒素?zé)o處不在所有材料，溶液必須無內(nèi)毒素操作人員必須嚴(yán)格培訓(xùn)，避免人為污染自制測定方法難免污染GMP質(zhì)量控制是可靠的保證第38頁，共40頁，2022年，5月20