臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子

1、臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子背景：目前對(duì)于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃還是淋巴結(jié)采樣尚有爭(zhēng)議， 因?yàn)榱馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。本研究旨在確定臨床IA期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子。方法：對(duì)651名接受手術(shù)切除的臨床IA期肺腺癌患者納入了回顧性的分析。腫瘤的分 類根據(jù)CT結(jié)果，肺結(jié)節(jié)被分成三類：非實(shí)性，部分實(shí)性和純實(shí)性。219名病人接受了 PET-CT 檢查以觀察肺病變的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值。由單變量和多變量分析肺門的和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨 床病理預(yù)測(cè)因素。結(jié)果：腫瘤分為非實(shí)性55例(8.4%),部分實(shí)性(44.9%),292例和304例純實(shí)性(46.7%)。 六十九名患者(10.6%

2、)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括43(6.6%)pN1和26(4.0%)pN2。GGO形態(tài)(部分 實(shí)性或純實(shí)性)、血清CEA水平(升高5ng/ml)、組織學(xué)亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微 乳頭顯著型,或?qū)嵭?，和最大標(biāo)準(zhǔn)攝入值。5)被確定為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子。結(jié)論：腫瘤為部分實(shí)性或純實(shí)性，特別是那些癌胚抗原水平超過5微克/分升,最高標(biāo)準(zhǔn) 攝入值超過5的臨床IA期肺腺癌患者應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。組織學(xué)亞型的術(shù)中診斷 也許可以幫助確定哪些病人可以不用行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。CT在肺癌篩查中的應(yīng)用是更多的早期肺腺癌得以被發(fā)現(xiàn)，從而 改善了患者的生存。1995年報(bào)道的一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，目前 IA期非

3、小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清除。但是 最近的幾個(gè)報(bào)道顯示，大部分為GGO成分的肺腺癌侵襲性很小并且通 常預(yù)后很好，而部分實(shí)性或完全實(shí)性的腫瘤出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更 高。在新的非小細(xì)胞肺癌的TNM分期系統(tǒng)中也提示部分腫瘤侵襲性小 且出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性小。既然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)在每個(gè)個(gè) 體出現(xiàn)的幾率不清楚，那么對(duì)于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋 巴結(jié)清掃還是淋巴結(jié)采樣就出現(xiàn)了爭(zhēng)議。術(shù)前和術(shù)中評(píng)估腫瘤的侵襲性從而判斷是進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清除 還是淋巴結(jié)采樣的方法顯然不可取。本研究的目的是確定臨床IA期 肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素。病人和方法本研究秉承赫爾辛基宣言并遵守中國(guó)相關(guān)法律

4、，研究計(jì)劃經(jīng)過了上海胸科醫(yī)院的研究機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)認(rèn)可。因?yàn)槭腔仡櫺苑治?，?以放棄了后續(xù)病例的引入。病人從2011年1月至2012年12月，先后在上海交通大學(xué)上海胸科 醫(yī)院胸外科接受了外科手術(shù)治療的5312名NSCLC患者納入了回顧性 的分析?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)：1、IA期肺腺癌，肺內(nèi)沒有其他結(jié)節(jié)；2、 接受了系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃；3、接受了肺段或肺葉切除術(shù)。從中我們 共篩選出688名IA期肺腺癌患者符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、 CT上考慮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移（5例）；2、接受過新輔助化療 或者放療（22例）；3、病前有其他的惡性腫瘤病史（10例）。剩下的 651例患者最終納入研究當(dāng)中。術(shù)前

5、調(diào)查所有患者術(shù)前在我院進(jìn)行了增強(qiáng)CT掃描contrast-enhanced chest CT。對(duì)于直徑小于3cm的肺小結(jié)節(jié)，我們常規(guī)行層厚2mm的薄 層CT掃描。在1000至2000Hu的肺窗獲得肺的高清晰圖像。所有的 患者均接受心電圖、肺功能、頭MRI或CT、骨掃描、腹部CT或超聲 檢查。部分患者接受了 PET-CT檢查以觀察肺病變的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值。 因?yàn)樵谥袊?guó)PET很昂貴，所以只有部分能夠負(fù)擔(dān)的病人接受此檢查。 該項(xiàng)檢查的費(fèi)用為1000到2000美金，對(duì)于中國(guó)老百姓來說太貴了。 沒有病人在術(shù)前進(jìn)行活檢。外科手術(shù)過程所有病人均接受肺段切除或肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于臨 床IA期肺腺癌患者

6、，我們?cè)诜稳~切除中可能清除淋巴結(jié)之前通常先 做肺病灶楔形切除送冰凍病例檢查。因?yàn)榉喂δ懿?，僅做了肺楔形切 除的患者沒有納入本研究中。所有病人接受同樣的淋巴結(jié)清掃方式， 按照美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)的分類，沿著解剖界限清除2、4、7到12站（右 側(cè)）或4到12站（左側(cè)）的所有淋巴組織，清除的原則依據(jù)歐洲胸 科協(xié)會(huì)的推薦。每名病人至少清除6站淋巴結(jié)，包括肺內(nèi)、肺門、縱 隔淋巴結(jié)。放射影像的評(píng)估所有的CT掃描結(jié)果均由放射診斷科醫(yī)生和外科醫(yī)生會(huì)診，會(huì)診 的醫(yī)生并不知道臨床表現(xiàn)、外科和病理結(jié)果。放射診斷科醫(yī)生還要復(fù) 習(xí)其他所有的術(shù)前放射資料。根據(jù)CT結(jié)果，肺結(jié)節(jié)被分成三類：非 實(shí)性，部分實(shí)性和純實(shí)性。非實(shí)性的定義

7、為肺內(nèi)均勻一致的密度增高 影但并不模糊血管界限。部分實(shí)性定義為腫瘤同時(shí)含有GGO和實(shí)體的 成分。純實(shí)性的定義為腫瘤實(shí)體腫瘤且不含有GGO成分。CT上的淋 巴結(jié)陽性定義為至少有1枚淋巴結(jié)的短徑超過1cm。病理結(jié)果的評(píng)估所有術(shù)中和術(shù)后的病理標(biāo)本均由病理醫(yī)生來檢查。所有的病理結(jié) 果重新評(píng)估并按照新的分類方法分成亞型：AIS,MIA,LPA,IMA,腺泡顯 著型，乳頭顯著型等。淋巴結(jié)的病理分期分為pN,pN1和pN2。統(tǒng)計(jì)分析記錄每名病人的年齡、性別、吸煙史（從不、現(xiàn)在或曾經(jīng)）、癥狀（無、咳嗽、呼吸困難、血痰、反復(fù)肺內(nèi)感染、低熱、胸痛或胸部 不適）、腫瘤大小、GGO形態(tài)（非實(shí)性、部分實(shí)性或純實(shí)性）、C

8、T上的 支氣管含氣征（有或無）、血清CEA水平（正?；蛏?明/1）。接 受PET檢查的患者還要記錄SUVmax值（5）。單因素分析中，臨床病理因素和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系用x2檢驗(yàn)或 Fisher精確檢驗(yàn)。通過單因素分析來確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子， 將所有的顯著的危險(xiǎn)因素加入到多因素邏輯回顧分析反向研究中。多 水平的因素，包括組織學(xué)亞型和淋巴結(jié)情況，被放到模型中，將他們 轉(zhuǎn)換成幾個(gè)分枝狀的指標(biāo)。做了 PET的患者還進(jìn)行了 SUVmax和淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系的分析。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算均使用SPSS20軟件。通過 正向和反向的分析，確定這些因素組合的預(yù)測(cè)值。p值小于0.05則 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。結(jié)果

9、病人情況、影像學(xué)和病理發(fā)現(xiàn)651名患者（315名男性,336名女性）平均年齡為64.3歲（范圍,32 到85歲）。腫瘤分類為非實(shí)性105例（16.1%）,部分實(shí)性（41%）267例 和純實(shí)性279 例 （42.9%）。在所有采樣651個(gè)病人 中位數(shù)10.3淋巴 結(jié)站的數(shù)量。部分實(shí)性腫瘤患者平均數(shù)為10.0的淋巴結(jié)清掃，混合 GGO腫瘤患者10.2和純實(shí)性腫瘤患者10.8。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例 （10.6%）,包括與 pN1 43（6.6%）與 pN2 26（4.0%）。26 例 pN2 患者,20 例（76.9%）也有N1水平淋巴結(jié),和6例（23.1%）跳過轉(zhuǎn)移。在189例 PET提示肺門和縱隔

10、淋巴結(jié)陰性患者中有五名淋巴結(jié)陽性患者 （2.6%）,在沒有行PET的432例患者中淋巴結(jié)陽性55例（12.7%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素單因素分析表明，腫瘤大小、GGO狀態(tài)、CEA水平,組織學(xué)亞型與 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(表1)。所有非實(shí)性腫瘤患者為pN0。部分實(shí)性 腫瘤9例(3.1%)(6例pN1和3例pN2)，純實(shí)性腫瘤患者60名(19.7%) 發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(37pN1與23pN2)。圖1顯示了根據(jù)組織學(xué)亞型的淋 巴結(jié)狀態(tài)。所有的AIS、MIA、LPA、IMA腺瘤增生患者都是pN0。這 五個(gè)細(xì)胞類型占腫瘤的21.5%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)乳頭顯著型的腺癌 5例(29.4%),與固體的實(shí)性顯著型腺癌

11、20例(19.8%),乳頭顯著型的 腺癌13例(19.1%),腺泡顯著型腺癌31例(9.5%)。表2根據(jù)GGO狀態(tài)列出了手術(shù)和病理結(jié)果比較。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)葉切 除術(shù)575例(88.3%),其中包括39 pN1和24 pN2。肺段切除76例 (11.7%),包括 4 pN1 和 2 pN2。多因素邏輯回歸分析，包括腫瘤直徑、GGO狀態(tài)、血清CEA水平 和組織學(xué)亞型，確定GGO形態(tài)(部分實(shí)性或純實(shí)性)、血清CEA水平 (升高5ng/ml)、組織學(xué)亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微乳頭顯 著型,或?qū)嵭?為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子。對(duì)行PET檢查并評(píng)估SUVmax的219病人單因素分析表明，SUVmax 與術(shù)

12、后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(p 5)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。因?yàn)榕c腫瘤 直徑相比，GGO形態(tài)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子，我們認(rèn)為，單 純腫瘤大小不應(yīng)該用來指導(dǎo)系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，臨床IA期肺腺癌比其他階段的肺腺癌有 不同的入侵模式。55非實(shí)性腫瘤患者沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，部 分實(shí)性292例腫瘤患者有9例(3%)和304名純實(shí)性腫瘤有60 例 (22%) 發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此,我們認(rèn)為部分實(shí)性和純實(shí)性的腫瘤患者應(yīng)該 進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。Hattori和他的同事12報(bào)道，所有 非純腫瘤患者為pN0，5.8%的部分實(shí)性腫瘤患者和26.6%的實(shí)性腫瘤 患者有淋巴

13、結(jié)轉(zhuǎn)移。我們的結(jié)果與這些之前報(bào)道發(fā)現(xiàn)具有可比性，支 持部分實(shí)性結(jié)節(jié)與實(shí)性結(jié)節(jié)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)上有同樣一個(gè)閾值 的觀點(diǎn)。Russell和他的同事19研究澳大利亞第I至U III期的肺腺癌患 者的組織學(xué)亞型與臨床特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)沒有AIS、MIA、LPA或 IMA患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與本研究的結(jié)果是一致的。這些發(fā)現(xiàn)表 明，組織學(xué)分類可以幫助確定大部分臨床IA期肺腺癌患者可以省略 系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣。然而,根據(jù)組織學(xué)亞型省略淋巴結(jié)清掃或 取樣需要術(shù)前或術(shù)中明確診斷,這不是當(dāng)前可用的。據(jù)報(bào)道冰凍切片 檢查識(shí)別LPA有87.5%的特異性20,但進(jìn)行此調(diào)查最佳的方法和其 他亞型的識(shí)別準(zhǔn)確率仍不

14、清楚。雖然對(duì)縱隔非小細(xì)胞肺癌的分期PET優(yōu)于CT,對(duì)臨床IA期疾病患者PET比CT的好處是有爭(zhēng)議的，因?yàn)樯婕傲馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率低(21、22)。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，臨床IA期肺腺癌患者SUVmax超過5是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素。在部分實(shí)性或純實(shí)性并且CEA水平超過了 5 ng / mL,SUVmax超 過5的臨床IA期腫瘤患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.1%。在這些病人,不 徹底的淋巴結(jié)清掃可能導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)。這些結(jié)果表明，部分實(shí) 性和實(shí)體腫瘤的進(jìn)一步分類是淋巴結(jié)清掃或取樣確定最佳適應(yīng)癥的 依據(jù)。在發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥幾率較低的患者，肺葉切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃 可以安全地進(jìn)行23。在低風(fēng)險(xiǎn)患者不全手術(shù)

15、切除不行淋巴結(jié)清掃時(shí) 應(yīng)該非常小心,特別是對(duì)于薄層CT顯示為部分實(shí)性或純實(shí)性腫瘤。本研究回顧性收集的數(shù)據(jù)是有限的。因?yàn)镻ET在中國(guó)有限的利用 率，缺乏所有患者SUVmax值與其他常規(guī)行PET國(guó)家研究的比較。此 外,肺腺癌的亞型的GGO形態(tài)分類準(zhǔn)確性需要證實(shí),更多的GGO患者應(yīng) 該評(píng)估。應(yīng)該執(zhí)行隨機(jī)試驗(yàn)來驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，并確定組織學(xué)亞型術(shù) 前或術(shù)中診斷的可行性?？傊?部分實(shí)性或純實(shí)性腫瘤，特別是那些癌胚抗原水平超過5 微克/分升,最高標(biāo)準(zhǔn)攝入值超過5的臨床IA期肺腺癌患者，由于淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。與腫瘤直徑相比 GGO形態(tài)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子。超過五分之一的臨

16、床IA 期肺腺癌患者在組織學(xué)上診斷為腺瘤樣增生、AIS、MIA、LPA、IMA， 可以省略縱隔淋巴結(jié)清掃。關(guān)于臨床IA期肺腺癌手術(shù)切除而不行淋 巴結(jié)清除術(shù)效果的明確結(jié)論應(yīng)該基于由日本臨床腫瘤學(xué)組 (JCOG)080224與癌癥和白血病B組(CALGB) 140503發(fā)起的III期試驗(yàn)結(jié)果25。National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screen

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