利伐沙班臨床合理應(yīng)用

1、關(guān)于利伐沙班臨床合理應(yīng)用第1頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四病例患者，男，68周歲臨床診斷：持續(xù)性房顫 高血壓?。↖I級，藥物控制血壓正常） 糖尿病予VKA抗凝預(yù)防卒中6個月，定期監(jiān)測INR值，但結(jié)果不穩(wěn)定，波動較大（1.5-4.5）如何進(jìn)行卒中預(yù)防？第2頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥前 該患者是否適用于利伐沙班抗凝，指南如何推薦？第3頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四權(quán)威指南推薦利伐沙班等NOAC，用于房顫患者卒中預(yù)防1.Camm AJ,Lip GY,De Caterina R,et al. Eur Heart

2、 J,2012,33(21):2719-47.2.中華醫(yī)學(xué)心血管病學(xué)分會,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.3.January CT, ET AL j Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pll:S0735-1097(14)01739-2.新型口服抗凝藥物預(yù)防房顫患者卒中事件的療效不劣于或優(yōu)于華法林，而發(fā)生嚴(yán)重出血性并發(fā)癥 (特別是顱內(nèi)出血)的風(fēng)險低于華法林。新型口服抗凝藥物為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了新選擇心房顫動抗凝治療中國專家共識2012新型口服抗凝藥物與維生素K拮抗劑類口服抗凝藥相比，可提供更好的有效性、安全性和便利性。因此對于大部

3、分患者，應(yīng)當(dāng)考慮用一種口服Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班)或一種直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）替代劑量調(diào)整的維生素K拮抗劑ESC房顫管理指南2012既往卒中、TIA或CHA2DS2-VASc評分=2的非瓣膜性房顫患者推薦使用口服抗凝藥，可選擇的抗凝藥包括華法林（ INR 2.0-3.0）（A級），達(dá)比加群（B級），利伐沙班（B級），阿哌沙班（B級）當(dāng)非瓣膜性房顫患者使用華法林不能維持INR治療水平時，推薦應(yīng)用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑（達(dá)比加群，利伐沙班或阿哌沙班）（C級）AHA/ACC/HRS房顫管理指南2014第4頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥前

4、用利伐沙班抗凝治療前需要注意什么？評估卒中和出血風(fēng)險核對適應(yīng)癥與禁忌癥？第5頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四CHA2DS2-VASc 評分評估患者卒中風(fēng)險Apostolakis S,et al. J Am Coll Cardiol 2012;60:000000. 胡大一,郭藝芳,孫藝紅,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.CHA2DS2-VASc評分項(xiàng)目分?jǐn)?shù)心力衰竭/左心室功能不全1分高血壓1分年齡75歲1分糖尿病1分卒中/一過性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞2分血管疾病1分年齡6574歲1分性別因素(如女性)1分總計9分CHADS2評分卒中風(fēng)險充血性心衰1分

5、高血壓1分年齡=75歲1分糖尿病1分既往卒中/TIA2分總計6分 CHADS2評分Gage BF et al. JAMA 2001;285:28642287 第6頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四*高出血風(fēng)險 (積分 3)，需要嚴(yán)密觀察和隨訪， 但并不表明不能使用抗凝藥HAS-BLED評分識別患者出血風(fēng)險Apostolakis S,et al. J Am Coll Cardiol 2012;60:000000. 胡大一,郭藝芳,孫藝紅,等.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.HAS-BLED評分項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)高血壓收縮壓160mmHg1分腎功能異常慢性透析或

6、腎移植或血清肌酐200mol/L1分肝功能異常慢性肝病(如肝硬化)或肝功能明顯受損1分卒中1分出血既往出血史和/或易出血體質(zhì)1分不穩(wěn)定的INR1分年齡65歲1分藥物聯(lián)用抗血小板藥、非甾體抗炎藥等1分飲酒酒精濫用等1分總計9分Gage BF et al. JAMA 2001;285:28642287 第7頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四核對利伐沙班適應(yīng)癥和禁忌癥適應(yīng)癥 用于具有一種或多種危險因素(如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡75 歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以預(yù)防卒中和全身性栓塞。禁忌癥利伐沙班說明書對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的

7、患者有臨床明顯活動性出血的患者具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者，包括Child Pugh B 和 C 級的肝硬化患者孕婦及哺乳期婦女第8頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考 如使用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療，應(yīng)如何確定治療方案：使用何種劑量？如何由其他抗凝藥轉(zhuǎn)換為利伐沙班？第9頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四推薦劑量為20mg，每日一次推薦劑量為20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量# 對于低體重（75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。利伐沙班說明書利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預(yù)防分冊第10

8、頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四腎功能損害程度推薦CrCl：50-80ml/min輕度腎功能損害20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度腎功能損害15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度腎功能損害15mg，每日1次，謹(jǐn)慎應(yīng)用CrCl2.5連續(xù)監(jiān)測INR至上述范圍再開始給藥當(dāng)INR3.0，可以直接開始使用 （說明書）（中國專家建議）第14頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥后 使用利伐沙班抗凝治療，萬一患者忘記吃藥或服藥過量如何處理？第15頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四劑量錯誤時的處理劑量

9、錯誤在日常實(shí)踐中很常見，一旦出現(xiàn)劑量錯誤應(yīng)按照如下建議處理1.利伐沙班說明書；2.Europace (2013) 15, 625651劑量錯誤處理措施漏服應(yīng)于漏服當(dāng)日立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)一日一次用藥1雙倍劑量次日正常服用2忘了是否吃過服用當(dāng)日劑量，次日按原計劃服用2第16頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四藥物過量處理藥品特性摘要. http:/www.X/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf 在藥物過量的情況下，可考慮使用活性炭減少吸收由于吸收有限，在50mg利

10、伐沙班及更高的劑量下，平均血漿最高暴露量不會進(jìn)一步升高尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑如果在服用利伐沙班的患者中發(fā)生出血并發(fā)癥，參照出血處理原則第17頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥中 是否需要對利伐沙班進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測？第18頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四利伐沙班說明書.Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.一般無需對利伐沙班進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標(biāo)準(zhǔn)試劑

11、盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策一般無需對利伐沙班進(jìn)行常規(guī)凝血功能監(jiān)測指標(biāo)血漿峰值水平血漿谷值水平PTINRaPPTdTT抗因子Xa顯色測定ECT監(jiān)測說明攝入后2-4h攝入后16-24h延長2倍：可能提示出血風(fēng)險大，但是要求校正不適用不適用不適用定量 ：沒有出血或血栓閾值數(shù)據(jù)不受影響利伐沙班部分凝血指標(biāo)監(jiān)測說明1. INR(國際標(biāo)化率）2.aPTT(活化部分凝血酶時間) 3.dTT(稀釋凝血活酶時間) 4.ECT蝰蛇凝血時間第19頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥后如患者需要服用胺碘酮使用利伐沙班抗凝會有影響嗎？第20頁，共31頁，2022年，5月2

12、0日，12點(diǎn)5分，星期四常用藥物與利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.酯達(dá)比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應(yīng)地高辛P-gp競爭無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米P-gp競爭，弱CYP3A4抑制劑+12-180%（同時減少劑量和次數(shù)）輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）地爾硫卓P-gp競爭無反應(yīng)輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意奎尼丁P-gp競爭+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%輕微影響（CrCl15-50ml/m

13、in時需注意）決奈達(dá)隆P-gp競爭/CYP3A4+70-100%（美國：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美國：2x75mg)最高+160%紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學(xué)方面提出的建議第21頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四常用藥物與利伐沙班的相互作用Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.酯達(dá)比加群酯利伐沙班氟康唑弱CY

14、P3A4抑制+40%（如果全身用藥）環(huán)孢菌素；他克莫司P-gp競爭+50%卡拉霉素；紅霉素P-gp競爭，及CYP3A4抑制劑+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制劑（比如：利托那韋）P-gp競爭和BCRP競爭或誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制劑最高150%利福平；金絲桃；卡馬西平；苯妥英；苯巴比妥P-gp競爭和BCRP及CYP3A4/CYP2J2誘導(dǎo)劑-66%最高-50%抗酸劑（H2B;PPI;鋁鎂氫氧化合物）腸胃吸收+12-30%無反應(yīng)紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學(xué)方面提出的建議第22頁，共31頁，2022年，5月

15、20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥后 如患者需要進(jìn)行手術(shù),應(yīng)如何管理圍術(shù)期利伐沙班的使用？ ？第23頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.手術(shù)前需根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險確定是否停藥不需要停止抗凝藥牙科手術(shù) 拔牙 1-3 顆，牙周手術(shù)，膿腫切開術(shù)，植入牙。眼科白內(nèi)障或青光眼手術(shù)內(nèi)鏡檢查，無需開刀淺表手術(shù)（比如膿腫切除術(shù)、小面積皮膚切除）低出血風(fēng)險手術(shù)內(nèi)鏡活檢前列腺或膀胱活檢室上速的電生理檢查或射頻消融（包括經(jīng)穿間隔途徑左側(cè)消融）血管造影

16、起搏器或植入式心臟除顫器 植入（解剖復(fù)雜除外，比如先天性心臟?。└叱鲅L(fēng)險手術(shù)復(fù)雜的左側(cè)消融（肺靜脈隔離；VT 消融）椎管或硬膜外麻醉；椎間盤突出穿刺胸部、腹部或大的整形外科手術(shù)肝臟活檢，經(jīng)尿道電切術(shù)，腎臟活檢第24頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.利伐沙班手術(shù)出血風(fēng)險低風(fēng)險高風(fēng)險CrCl 80 ml/min24h48hCrCl 50-80 ml/min24h48hCrCl 3050 ml/min24h48hCrCl 15-3

17、0 ml/min36h48h根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險及腎功能確定停藥時間患者手術(shù)前抗凝藥物停用時間利伐沙班受腎功能影響較小，一般高風(fēng)險患者手術(shù)前48小時停藥即可；無出血風(fēng)險手術(shù)無需停用第25頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四思考：用藥后 如患者刷牙時出現(xiàn)輕微出血應(yīng)如何處理？第26頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四利伐沙班出血處理流程European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253.檢查血流動力學(xué)，檢查凝血狀況，評估抗凝的作用輕度重度延遲下次給藥或停藥停藥系統(tǒng)性/輔助治療機(jī)械性壓迫補(bǔ)液輸血服藥

18、短時間內(nèi)可考慮洗胃停藥考慮使用凝血酶原復(fù)合物(PCC) 或 重組VIIa 因子(rFVIIa)服藥短時間內(nèi)可以考慮洗胃中度患者接受利伐沙班治療時發(fā)生出血第27頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四病例患者，男，68周歲臨床診斷：持續(xù)性房顫，高血壓病，糖尿病予VKA抗凝預(yù)防卒中6個月，每1-2周監(jiān)測INR值，但結(jié)果不穩(wěn)定，波動較大CHADS2評分：2分藥物轉(zhuǎn)換：INR檢測3時給予利伐沙班 20mg Qd牙齦出血：延遲下次給藥，觀察患者情況HAS-BLED評分：2分第28頁，共31頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)5分，星期四小結(jié)用藥前考慮多個指南推薦房顫患者采用利伐沙班抗凝治療預(yù)防卒中應(yīng)用利伐沙班前需評估患者卒中與出血風(fēng)險用藥中考慮利伐沙班推薦20mg一次，每日一片，