前列腺癌與治療

1、關(guān)于前列腺癌的及治療第1頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四前列腺癌的發(fā)展過程 時間高分級 PIN轉(zhuǎn)移性CaP非激素依賴性CaPM1,N1, DAIN1, DAI20 或 GS8 局部進(jìn)展前列腺癌（locally advanced PC) T3T4 M0N0 轉(zhuǎn)移前列腺癌（Metastasis PC)第5頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四The Effect of Castration, of Estrogen, and of Androgen Injection on Serum Phosphatase in Metastatic Carcino

2、ma of the ProstateHuggins C, Hodges CV. Cancer Res. 1941;1:293-279.604020040506070Units per 100 mL SerumTime (Days)Stilbestrol, 1 mg dailyAcid Phosphatase Alkaline Phosphatase第6頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四內(nèi)分泌治療的方式(1) 最大雄激素阻斷MAB 聯(lián)合激素療法CABLHRH 激動劑睪丸切除術(shù)單用抗雄激素藥雌激素治療甾體類及非甾體類 抗雄激素藥物腎上腺來源雄激素 的抑制劑第7頁，共73頁，

3、2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四內(nèi)分泌治療的方式(2) 新輔助內(nèi)分泌治療(NHT) 輔助內(nèi)分泌治療(AHT) 間歇性內(nèi)分泌治療(IHT)第8頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四手術(shù)去勢與藥物去勢 藥物去勢與手術(shù)去勢等效。 藥物去勢： 優(yōu)點(diǎn)：無手術(shù)危險, 無潛在精神創(chuàng)傷, 可間歇治療。 患者更愿意接受LHRHa的治療。 缺點(diǎn)：費(fèi)用高，需每月去醫(yī)院注射。 睪丸切除： 優(yōu)點(diǎn)：單次治療，費(fèi)用低。 缺點(diǎn)：手術(shù)風(fēng)險，潛在精神創(chuàng)傷，不能間歇治療。第9頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四患者選擇LHRHa的理由 避免手術(shù)(36%) 治療有效(18%) 藥

4、物治療方便(10%) 醫(yī)生建議(10%)第10頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四MAB或CAB機(jī)制腎上腺產(chǎn)生的睪酮：510%睪丸產(chǎn)生睪酮：9095% LHRHa通過抑制垂體LH而抑制睪丸產(chǎn)生睪酮，手術(shù)去勢直接去除睪丸來源的雄激素，但均對腎上腺來源的睪酮沒有影響。去勢聯(lián)合抗雄藥使雄激素阻斷更完全第11頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四CAB治療后DHT的清除Labrie et al, Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph, Springer: 63nd =不能檢測到去勢前去勢后聯(lián)合治

5、療前列腺內(nèi)DHTnd第12頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四22個CaP隨機(jī)試驗(yàn)的綜合分析:MAB與單獨(dú)去勢估計(jì)存活百分比10080604020012345+年MAB單獨(dú)去勢26.2%(3.5% 1.9)p 0.1, nsProstate Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 1995; 346: 265第13頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四CAB與單獨(dú)去勢的比較綜合分析:27個始于1991年以前的隨機(jī)試驗(yàn)單獨(dú)去勢與MAB比較去勢：手術(shù)LHRHa：goserelin，leuprolide bu

6、serelin，decapeptyl抗雄激素藥：尼魯米特，氟他胺，孕酮結(jié)果：5年生存率增加約2 3%PCTCG, Lancet 1995; 346: 265PCTCG, Lancet 2000; 1491: 355第14頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四內(nèi)分泌治療需維持多長時間？ 終生：手術(shù)去勢，藥物去勢非激素依賴性CaP是否需要維持內(nèi)分泌治療？ 第15頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四聯(lián)合治療與單獨(dú)去勢相比是否有生存優(yōu)勢？第16頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四康士得聯(lián)合治療的優(yōu)勢 與單獨(dú)去勢相比，康士得聯(lián)合治療降低死亡

7、風(fēng)險達(dá)20，在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上都體現(xiàn)了生存優(yōu)勢。 康士得的這種生存優(yōu)勢概率達(dá)98.5%。Klotz LH, et al. ASCO annual meeting 20042004年ASCO最新報告第17頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四康士得聯(lián)合治療對晚期CaP病人有生存優(yōu)勢1. Schellhammer PF et al. Br J Urol 2004; In Press.2. PCTCG. Lancet 2000; 355: 1491-1498.3. Schellhammer PF et al. Urology 1997; 50: 330-336. 第18頁，共73頁

8、，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四單純?nèi)葜委煏r，在某一特定時刻有100例患者死亡第19頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四聯(lián)合氟他胺治療時，在同一特定時刻有92例患者死亡,8例存活第20頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四聯(lián)合康士得治療時，在同一特定時刻有80例患者死亡，20例可存活第21頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四低危、中危PC治療內(nèi)分泌治療 StageT2b, PSA20, GS7內(nèi)分泌治療(HT)預(yù)期壽命10年嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù)方法： 單純?nèi)?藥物去勢或手術(shù)去勢 去勢+抗雄 間歇內(nèi)分泌治療 連續(xù)內(nèi)

9、分泌治療第22頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四根治性治療為主: 聯(lián)合內(nèi)分泌治療 根治術(shù)+ 輔助內(nèi)分泌治療 (RP+AHT) 新輔助內(nèi)分泌治療+ 根治術(shù) (NHT+RP) 內(nèi)放療+ 輔助內(nèi)分泌治療 (BT+AHT) 內(nèi)放療+ 外放療 (BT+EBRT)局限高危前列腺癌的治療（T1cT2c，PSA20 或 GS8)預(yù)期壽命10年預(yù)期壽命5年 內(nèi)放療+ 輔助內(nèi)分泌治療 (BT+AHT) 內(nèi)放療+ 外放療 (BT+EBRT)不符合上述條件 內(nèi)分泌治療或觀察等待治療第23頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四局部進(jìn)展前列腺癌治療(T3-T4)臨床分期T3a

10、前列腺穿刺：兩側(cè)葉受累或包膜受累 影象學(xué)(MRI, B超)：包膜不完整或侵犯 雙側(cè)精囊無異常 預(yù)期壽命10年：NHT+RP (可選擇) 預(yù)期壽命10年：NHT+EBRT EBRT+AHT HT治療BJU int. 2005, 95 (6): 751-6第24頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 體外放療+輔助內(nèi)分泌治療（XRT+HT） 內(nèi)放療+輔助內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療（HT） (LHRH only，MAB，IHT)局部進(jìn)展前列腺癌治療（T3bT4）第25頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四轉(zhuǎn)移前列腺癌治療早期內(nèi)分泌治療 藥物去勢（LHRHa）或手術(shù)

11、去勢 藥物或手術(shù)去勢+抗雄激素（MAB或CAB） 放療，放射性核素治療 鎮(zhèn)痛治療 雙膦酸鹽 (zoledronic acid, Zometa) 降低骨相關(guān)事件發(fā)生率(SRE) 骨轉(zhuǎn)移治療第26頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 概念 前列腺癌患者，在根治性前列腺切除術(shù)前，進(jìn)行一定時間的內(nèi)分泌治療。Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南第27頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 目的 減少腫瘤體積、降低臨床分期、進(jìn)而延長生存率、同時將根治術(shù)的適應(yīng)癥擴(kuò)大至T

12、3期。 Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南第28頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 藥物的選擇LHRHA和抗雄激素LHRH-A抗雄激素藥物雌二醇氮芥 MAB方法療效更為可靠。時間 3-9個月。 Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南第29頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 結(jié)果（一）：可能降低臨床分期*歐洲402例前瞻性隨機(jī)，MBA ，3個月。30的病例臨床分期降低，15的病例病理學(xué)降期，其中

13、T2期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 而T3期無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Neoadjuvant hormonal ablative therapy*意大利303例前瞻性隨機(jī)，MBA ，3個月。B期和C期均有20的病例組織學(xué)證實(shí)臨床分期降低。Urology, 2001, 57(1):117-21. Eur Urol, 2000, 38(6):706-13. 前列腺癌診斷治療指南第30頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 結(jié)果（二）可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率10/11項(xiàng) 隨機(jī)前瞻性3個月新輔助治療 切緣腫瘤陽性率從 37.1-64.8降低至8-27.7（統(tǒng)計(jì)學(xué)意義） T1 1/1項(xiàng)

14、 有降低的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 T2 7/7項(xiàng) 降低的幅度為48.5至81.6（統(tǒng)計(jì)學(xué)意義） T3 3/5項(xiàng) 切緣陽性率從 61-64 降至26-42 （統(tǒng)計(jì)學(xué)意義） 2/5項(xiàng) 有降低的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義對于新輔助治療可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率的結(jié)論，幾乎沒有異議。Neoadjuvant hormonal ablative therapy前列腺癌診斷治療指南第31頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 手術(shù) 手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間、手術(shù)并發(fā)癥、手術(shù)難易程度等無明顯區(qū)別Neoadjuvant hormonal ablative therapyJ

15、 Urol, 2000, 164(11):1465-72. 第32頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 小結(jié) 新輔助治療可以降低臨床分期，降低前列腺切緣腫瘤的陽性率，提高局部控制率，長于3個月的治療可以延長無PSA復(fù)發(fā)的存活期，而對總存活期的作用需更長時間的隨訪。Neoadjuvant hormonal ablative therapy第33頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 結(jié)果（三）減少局部復(fù)發(fā)率 一組歐洲402例前瞻性隨機(jī)研究顯示，T2期腫瘤應(yīng)用新輔助治療者局部復(fù)發(fā)率為3，而直接手術(shù)為11（p=0.03

16、）。Neoadjuvant hormonal ablative therapy Urology, 2001, 57(1):117-21. 前列腺癌診斷治療指南第34頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 結(jié)果（四）長于3個月的治療可以延長無PSA復(fù)發(fā) 存活期*1 項(xiàng)應(yīng)用雄激素最大限度阻斷5個月的研究表明，自第3年開始，新輔助治療的無PSA復(fù)發(fā)生存期延長Neoadjuvant hormonal ablative therapyUrology 2001; 58:71-7. 前列腺癌診斷治療指南第35頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四

17、根治術(shù)前新輔助治療 結(jié)果（五）不能降低淋巴結(jié)浸潤 6項(xiàng)隨機(jī)前瞻3個月新輔助治療方案比較了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，其中1項(xiàng)T2期治療后淋巴結(jié)浸潤減少，而其他無明顯區(qū)別。Neoadjuvant hormonal ablative therapyJ Urol, 2000, 164(11):1465-72. 前列腺癌診斷治療指南第36頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四 根治術(shù)前新輔助治療 結(jié)果（六）不能降低精囊浸潤 4項(xiàng)隨機(jī)前瞻性3個月新輔助治療方案比較了精囊的腫瘤浸潤率，新輔助治療不能降低精囊的浸潤。Neoadjuvant hormonal ablative therapyJ Ur

18、ol, 2000, 164(11):1465-72. 前列腺癌診斷治療指南第37頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四輔助內(nèi)分泌治療(AHT)： 適應(yīng)癥： 根治術(shù)后病理切緣陽性 術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性(pN+) 術(shù)后病理證實(shí)T3期 T2，伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml) T3期放療后輔助內(nèi)分泌治療治療時機(jī)： 文獻(xiàn)報道早期治療優(yōu)于延遲治療治療時限： 根據(jù)病理分期、副作用和患者經(jīng)濟(jì)狀況而定第38頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四內(nèi)放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥前列腺體積60ml局限高危及T3前列腺癌 新輔助內(nèi)分泌治療和輔助內(nèi)分泌治療第39頁

19、，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四前列腺癌近距離放射治療前接受三個月的全雄阻斷治療取得了意外的良好療效UNEXPECTED FAVOURABLE EFFECTS OF 3-MONTH MAXIMAL ANDROGEN BLOCKADE BEFORE BRACHYTHERAPY OF THE PROSTATE前列腺癌診斷治療進(jìn)展Prostate Cancer: Localized (II)PodiumSunday, April 26, 2009, 3:30 - 5:30 pmRobert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_00063

20、0第40頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四研究背景及目的前列腺近距離放療前進(jìn)行三個月全雄阻斷治療（MAB）使前列腺病灶縮小更適合行近距離放射治療（BT）評估MAB治療對血清PSA水平、排尿癥狀改善的效果評估手段IPSS評分EORTC-P25(PR25)問卷Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630第41頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四非MAB組不接受MAB治療N=216MAB組接受三個月MAB治療N=82 觀察指標(biāo)PSA水平IPSS評分PR25評分隨訪研究方法碘125粒子植入治療N=2

21、98PSA水平: 植入前,植入后1-3月,植入后每半年IPSS評分: 植入前,植入后6周,5個月PR25評分:植入前,植入后6周,三個月,一年Robert J.A.M. Davits et al,AUA Abstracts2009_000630第42頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四結(jié)果兩組的PSA基線水平是相同的(P=0.51)PSA檢測 :在BT治療后的第一次檢測MAB組的血清PSA水平低于非MAB組(P=2分的患者作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較分析性欲保留(評分=2/10)的預(yù)測因素患者和配偶的年齡配偶的月經(jīng)狀態(tài)血清總睪酮基線值A(chǔ)DT時間平均每月性生活次數(shù)和配偶的平均每月性生活次數(shù)

22、首次性交年齡方法Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924第49頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四結(jié)論接受ADT治療時，大部分患者均有嚴(yán)重性欲障礙有些患者可以保留性欲與保留性欲有關(guān)的預(yù)測因素主要有患者年齡較輕配偶年齡總睪酮基線水平治療前性生活頻率Keith OBrien et al,AUA Abstracts2009_000924第50頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四間歇性內(nèi)分泌治療IHT的提出IHT指CaP行內(nèi)分泌治療一段時間后PSA 0.2ng/ml，維持3-6月后可停止內(nèi)分泌治療一段時間，待PS

23、A回升至一定界值后重新開始內(nèi)分泌治療，如此循環(huán)往復(fù)。持續(xù)內(nèi)分泌治療不能延長CaP細(xì)胞進(jìn)展到AI的時間；可使患者生活質(zhì)量下降，如性欲低下，陽萎，疲勞，抑郁等,還增加了治療的相關(guān)費(fèi)用。第51頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四間歇性內(nèi)分泌治療的優(yōu)點(diǎn) 生活質(zhì)量提高 可能延長雄激素依賴時間 可能有生存優(yōu)勢 治療成本下降第52頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四CaP由AD轉(zhuǎn)化為AI的可能機(jī)制尚不清楚，幾種學(xué)說： 克隆選擇學(xué)說 適應(yīng)性學(xué)說 抗凋亡基因Bcl-2或P53基因突變 雄激素受體(AR)突變 多肽生長因子及其受體的作用第53頁，共73頁，2022年，5

24、月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療的生物學(xué)基礎(chǔ) 在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞可以通過補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長，從而延長進(jìn)展到非激素依賴的時間。中華泌尿外科雜志 2001,122:116. 第54頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療的動物試驗(yàn)(1) Sato等將LNCaP種植于裸鼠體內(nèi)，比較 IHT 與連續(xù)雄激素阻斷(CHT)治療。 腫瘤發(fā)展到AI的時間,IHT組為77天,而 CHT組為26天。 IHT在動物模型中確有可能延遲發(fā)展到 腫瘤非依賴的時間。Sato N,et al.Steroid Biochem Molec Bi

25、ol 1996, 58: 139.第55頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療的動物試驗(yàn)(2) Goldenberg等在裸鼠移植瘤長至3g時將其閹割，當(dāng)腫瘤縮小到40%原來體積時,將其移植到另一只沒有閹割過的裸鼠體內(nèi)，計(jì)成一個周期。 4個周期(151+25天)后，腫瘤發(fā)展到AI期，與CHT組相比(51+25天)延長至少3倍。Akakura K, et al. Steroid Biochem Moloc Biol 1996, 59：501.第56頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療動物試驗(yàn)的結(jié)論 以上IHT動物實(shí)驗(yàn)肯定了對雄激素依賴性

26、前列腺癌，可通過IHT 治療延長雄激素依賴性的時間，即延遲非激素依賴性前列腺癌的發(fā)生。第57頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療的臨床試驗(yàn)(1) Panl等研究了87例病人，第1,2,3,4治療周期中平均 脫離治療的時間分別為15,10,8和7個月。 隨治療周期增加，脫離治療時間逐漸縮短，且有轉(zhuǎn) 移患者平均脫離治療時間低于局限性病灶患者。 脫離治療期間患生活質(zhì)量明顯提高，如性欲恢復(fù)等。 該研究中CaP發(fā)展到AI的時間平均為40個月。Panl J,et al. World J Urol 2000, 18: 183.第58頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)

27、14分，星期四IHT治療的臨床試驗(yàn)(2)Goldenburg等 1995年,47例IHT治療， 平均29月。 使腫瘤細(xì)胞對雄激素依賴時間延長3倍 對病變進(jìn)展或生存時間無大的負(fù)面影響Goldenburg SL, et al. Uroloqy 1995，45: 839.第59頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療的臨床試驗(yàn)(3)Goldenburg等 1997年,62例。 平均隨訪40個月 初始MAB至少6個月 當(dāng)PSA達(dá)到10-20ng/ml重新開始治療 第1、2、3治療周期患者脫離治療時間分別為 10、8、5個月。 有轉(zhuǎn)移病人脫離治療時間較短，為總治療時間的 35%；而局限病灶者脫離治療時間為50%。Goldenburg SL, et al. J Urol 1997, 157:333.第60頁，共73頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)14分，星期四IHT治療的臨床試驗(yàn)(4) Grossfeld等研究了47例局限性CaP患者(后文61例): 在治療的第1,2周期,每位患者平均有 50%的時間脫離治療,并且與接受CHT 的患者相比,生活質(zhì)量明顯提高 IHT可能更適合于局限性CaP患者。Grossfeld GD, et al. Urology 1998, 51:137.G